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Instrucción para uso: Cabergoline

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El nombre latino de la sustancia Cabergoline

Cabergolinum (género. Cabergolini)

Nombre químico

1 - [(6 Allylergoline 8beta yl) carbonyl]-1-[3-(dimethylamino) propyl] - 3-ethylurea

Fórmula gruesa

C26H37N5O2

Grupo farmacológico

Dopaminomimetics

La clasificación (ICD-10) nosological

E22.1 Hyperprolactinaemia: medicación de Hyperprolactinemia; Hyperprolactinaemia con infertilidad; Hyperprolactinemia en hombres; hiperproducción de prolactin; Idiopathic hyperprolactinemia; Síndrome de Chiari-Frommel; Síndrome de Forbes-Albright; Tumor galactorrhea; Síndrome de Argonsa del Castillo; Síndrome de Forbes-Albright

Código de CAS

81409-90-7

Características de la sustancia Cabergoline

Polvo blanco. Soluble en alcohol etílico, cloroformo, N, N-dimethylformamide, ligeramente soluble en 0.1N. Ácido clorhídrico, ligeramente soluble en n-hexane, insoluble en el agua.

Farmacología

La acción farmacológica es hypoprolactinemic.

Es un agonist de receptores dopamine de acción lenta. Tiene una afinidad alta para receptores D2-dopamine, bajo para D1-dopamine, alpha1 y alpha2-adrenergic, receptores 5-HT1 y 5-HT2-serotonin.

Según en estudios de vitro, tiene un efecto inhibitorio directo en la secreción de prolactin por lactotrophs en la glándula pituitaria de la rata (la secreción prolactin de la glándula pituitaria anterior está bajo el efecto inhibitorio del hypothalamus, probablemente a través de la liberación de dopamine por neuronas tuberoinfundibular), en vivo reduce niveles prolactin en el plasma en ratas resynaped.

Investigaciones clínicas

En dos estudios aleatorios, dobles ciegos, uno de los cuales era controlado con placebo, el segundo relativo (usando bromocriptine), hypoprolactinemic efecto de cabergoline en mujeres con hyperprolactinemia se estudió. En un estudio controlado con placebo (placebo n = 20, cabergoline n = 168), había una disminución relacionada con la dosis en el plasma prolactin niveles con la normalización después de 4 semanas de la terapia en el 29%, el 76%, el 74% y el 95% de mujeres que recibieron cabergoline dos veces cada semana en la Dosis 0.125, 0.5, 0.75 y 1.0 mg. respectivamente. Según el estudio doble ciego de 8 semanas (cabergoline n = 223, bromocriptine n = 236), el plasma prolactin niveles se normalizó en el 77% de mujeres que recibieron cabergoline en una dosis de 0.5 mg. dos veces cada semana. La menstruación recuperada en el 77% de mujeres, galactorrhea desapareció en el 73% de mujeres que recibieron cabergoline.

Pharmacokinetics

La comida no afecta el pharmacokinetics. Según estudios en 12 voluntarios sanos, Cmax se consigue después de 2-3 horas y es 30-70 pg / ml con una dosis sola de 0.5-1.5 mg. La concentración plasma en la variedad de la dosis de 0.5-7 mg. aumentó proporcionalmente a la dosis en 12 voluntarios sanos y 9 pacientes con Parkinsonism. Se notó (un estudio de 12 voluntarios sanos) que la concentración de equilibrio de cabergoline en el consumo repetido durante la semana excede esto después de una dosis sola de 2-3 veces. bioavailability absoluto de cabergoline es desconocido; Una parte significativa de la dosis tomada se expone al efecto de un «primer pase» a través del hígado. La encuadernación a proteínas plasma es independiente de la concentración plasma y es el 40-42%. Cabergoline y / o su metabolites bien se distribuyen en tejidos: en estudios de animal con la medida de la radiactividad total, más que el exceso de 100 pliegues de la concentración de cabergoline y / o su metabolites en la glándula pituitaria se encuentra en comparación con su contenido en el plasma sanguíneo. Es extensivamente metabolizado por la hidrólisis a través de obligaciones acylurea o residuos de la urea (hypoprolactinemic disminuciones del efecto, ya que metabolites principales de cabergoline no tienen tal efecto). La biotransformación en el hígado que implica cytochrome P450 es mínima; En estudios de ratas, el cabergoline no indujo la inducción o la inhibición de cytochrome P450. T1 / 2 es 63-69 horas; la eliminación lenta proporciona el efecto hypoprolactinemic prolongado. El extrarenal y la autorización renal de cabergoline son aproximadamente 3.2 l / minuto y 0.08 l / minuto, respectivamente. En estudios de 5 voluntarios sanos, se reveló que cabergoline es emitido por los riñones e intestinos (el 22% y el 60%, respectivamente) durante 20 días; menos del 4% se encuentra en la orina en la forma sin alterar. La excreción renal en pacientes con hyperprolactinemia es similar a esto en voluntarios sanos.

En estudios en 12 pacientes con la insuficiencia renal moderada y severa, ningunos pharmacokinetics de cabergoline se descubrieron. En 12 pacientes con la disfunción hepatic suave y moderada (Resultado del Niño-Pugh ≤ 10), ningunos cambios de Cmax y AUC se observaron, de pacientes con el daño hepatic severo (Resultado del Niño-Pugh mayor que 10), Cmax y AUC aumentaron. Los ensayos clínicos de cabergoline, incluso un número suficiente de pacientes de edad de 65 años y más viejo, para evaluar las diferencias en su efecto en la gente más vieja y más joven no se conducen. Según informes, no hay diferencia en respuesta a cabergoline entre la gente mayor y pacientes más jóvenes. La selección de una dosis para pacientes mayores se debería hacer con la precaución, usando dosis iniciales inferiores, desde en los ancianos, el daño de las funciones del hígado, riñones, y el corazón es más común, y otras medicinas para enfermedades del fenómeno concomitante también se toman al mismo tiempo.

En estudios de voluntarios sanos que recibieron 0.05-1.5 mg. de cabergoline una vez, la inhibición de la secreción prolactin se manifestó tomando dosis que exceden 0.2 mg. En dosis de ≥0.5 mg., la inhibición máxima se notó en la mayor parte de sujetos, y las dosis más altas de cabergoline causaron el efecto hypoprolactinemic en un número mayor de sujetos, con un inicio más temprano y duración más larga de la acción. El 92-100% de voluntarios que recibieron 1 y 1.5 mg. de cabergoline y el 50% de sujetos quien recibió 0.5 mg. de cabergoline tenía el efecto máximo después de 3 horas. En 51 pacientes con hyperprolactinemia que recibieron cabergoline una vez en dosis de 0.3 - 1 mg., la disminución máxima en el nivel de plasma prolactin se observó tomando 0.6 mg. de cabergoline. El tiempo del efecto máximo era 48 h, la duración de la acción de cabergoline alcanzó 14 días. En estudios de 72 voluntarios sanos que toman cabergoline una vez o repetidamente en dosis hasta 2 mg., la selectividad de la acción de cabergoline se notó: el efecto en la secreción de otras hormonas producidas por la glándula pituitaria anterior (STH, FSH, LH, ACTH, TSH), o cortisol no se reveló.

Carcinogenicidad, mutagenicity, efectos en fertilidad

El estudio de la carcinogenicidad se realizó en ratones y las ratas alimentaron cabergoline alimentando a través de un tubo gástrico insertado a través de la nariz en dosis hasta 0.98 mg. / kilogramo / día y 0.32 mg. / kilogramo / día, respectivamente. En ratones, había un aumento leve del frecuencia de leiomyoma del cuerpo y cerviz y leiomyosarcoma uterino. En ratas, los casos de tumores malévolos del cuerpo y cerviz, así como adenoma de la célula intersticial, aumentaron algo. Los casos de tumores en mujeres del roedor pueden tener que ver con la supresión prolongada de la secreción prolactin necesaria para el funcionamiento del cuerpo amarillo (en ausencia de prolactin, el estrógeno / aumentos de la proporción de la progesterona, que aumenta el riesgo de desarrollar tumores uterinos). En roedores machos, una disminución en el nivel de prolactin en el plasma lleva a un aumento del contenido de plasma de la LH, que se considera una reacción compensadora a mantener la síntesis de esteroides testicular.

En una serie de en estudios de vitro (incluso la prueba de Ames, los V79 prueban en células del hámster chinas, el daño del ADN y prueba de reparación sobre Saccharomyces cerevisiae D4, la prueba de la aberración cromosómica sobre lymphocytes humano, etc.), así como en una microprueba nuclear en células de la médula ósea de ratones mutagenic no encontrados. En un estudio en ratas hembras dadas cabergoline en una dosis de 0.003 mg. / kilogramo / día (1/28 MPHR, las dosis para ratas (mg. / m2 / semana) se calcularon según el MPDA (mg. / m2 / semana) para un cuerpo humano que pesa 50 kilogramos) Durante 2 semanas antes y durante el período de acoplamiento entero, la fertilización no ocurrió.

Aplicación de la sustancia Cabergoline

Según la Referencia del Escritorio de Médicos (2005), el cabergoline se indica para hyperprolactinaemia, idiopathic o indujo la adenoma pituitaria.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad (incluso derivados ergo-alcaloideos), hipertensión arterial incontrolada, síntomas de fracaso cardíaco y respiratorio debido a cambios de fibrotic o la presencia de tales síntomas en una anamnesia.

Restricciones del uso

La hipertensión arterial asociada con el embarazo (eclampsia, preeclampsia), la administración simultánea de antagonistas de receptores dopamine D2, agentes con el efecto antihypertensive, perjudicó la función del hígado, edad de niños (seguridad y eficacia no establecida).

Aplicación en embarazo y lactancia

En el embarazo, use con la precaución si la ventaja esperada para la madre excede el riesgo potencial para el feto (los estudios controlados adecuados de cabergoline en mujeres embarazadas no se han realizado). Los pacientes se deberían advertir sobre la necesidad de informar al doctor sobre el embarazo planeado, esperado o sostenido para decidir si seguir o parar la terapia.

La categoría de acción para el feto por FDA es B.

El estudio del efecto de cabergoline en la función reproductiva se realizó en ratones, ratas y conejos que lo recibieron a través de un tubo gástrico insertado a través de la nariz. En ratones que reciben cabergoline en una dosis de hasta 8 mg. / kilogramo / día (el exceso de 55 pliegues de MPHR) durante el período de organogenesis, los efectos tóxicos en el organismo maternal se notaron; El efecto teratogenic no se reveló. En ratas que reciben 0.012 mg. / kilogramo / el día de cabergoline (sobre 1/7 del MPHR) durante el período de organogenesis, había un aumento de la postimplantación la pérdida fetal por el embrión. En conejos con la introducción de cabergoline durante el período de organogenesis en una dosis de 0.5 mg. / kilogramo / día (19 MPHR), un efecto tóxico en el organismo maternal se observó (pérdida de peso y reducción). En una dosis de 4 mg. / kilogramo / día (150 MPHR), el frecuencia de varios defectos del desarrollo del feto aumentó. Sin embargo, en otros estudios, dosis de hasta 8 mg. cabergoline / kilogramo / el día (300 MPhR) en conejos de defectos del desarrollo, embrión y efectos fetotoxic no se notó. El estudio radiológico de ratas hembras embarazadas mostró una alta concentración de cabergoline y su metabolites en la pared uterina y la ausencia de su acumulación en los tejidos fetales. Cuando cabergoline se administró a ratas en dosis mayores que 0.003 mg. / kilogramo / día (1/28 MPHR), redujeron la marcha del crecimiento de recién nacidos 6 días antes de que la entrega y durante el período de lactancia y muertes se notara debido a la secreción de leche disminuida.

No se sabe si cabergoline con la leche materna se emite en la gente. Cabergoline y su metabolites se encuentran en la leche materna de ratas lactating. Ya que muchas medicinas se emiten en la leche en mujeres y posiblemente un efecto negativo serio de cabergoline en un niño, una decisión se debería tomar para parar el amamantamiento o rechazar la toma cabergoline (considerando el nivel de la necesidad de la medicina para la madre).

Efectos secundarios de la sustancia Cabergoline

La seguridad de cabergoline se estudió en más de 900 pacientes con hyperprolactinemia; La seriedad de la mayor parte de los efectos secundarios era suave o moderada. En un estudio de 4 semanas, doble ciego, controlado con placebo, los pacientes recibieron cabergoline en dosis fijas de 0.125, 0.5, 0.75, y 1.0 mg. dos veces cada semana; Las dosis se redujeron a la mitad durante la primera semana. Los efectos secundarios siguientes se notaron (al lado del nombre, el porcentaje del acontecimiento de este efecto secundario en el grupo cabergoline se indica, entre paréntesis en el grupo del placebo):

Del sistema nervioso y órganos sensoriales: el dolor de cabeza el 26% (el 25%), mareo el 15% (el 5%), vértigo el 1% (el 0%), paresthesia el 1% (el 0%), somnolencia el 5% (el 5%), depresión el 3% (el 5%), nerviosismo el 2% (el 0%), asthenia el 9% (el 10%), fatiga el 7% (el 0%), perjudicó la visión el 1% (el 0%).

Del sistema cardiovascular y sangre (hematopoiesis, hemostasis): orthostatic hypotension el 4% (el 0%).

De parte de la extensión gastrointestinal: dispepsia el 2% (el 0%), náusea el 27% (el 20%), vomitando el 2% (el 0%), estreñimiento el 10% (el 0%), dolor abdominal el 5% (el 5%).

Otro: accesos repentinos de calor el 1% (el 5%), dolor en las glándulas mamarias el 1% (el 0%), dysmenorrhea el 1% (el 0%).

La seguridad de cabergoline se estudió en juicios controlados e incontrolados en aproximadamente 1200 pacientes con la enfermedad de Parkinson que recibieron cabergoline en dosis que considerablemente exceden el MPD para pacientes con hyperprolactinemia (hasta 11.5 mg. / día). Estos pacientes además revelaron tales efectos secundarios como dyskinesia, alucinaciones, confusión, edema periférico. Raramente, paro cardíaco, pleural efusiones, fibrosis pulmonar, las úlceras gástricas o duodenales se relataron, y un caso de constrictive pericarditis se relató.

En estudios de postmercadotecnia, las reacciones adversas siguientes se asociaron con el uso de cabergoline (ver «Precauciones»): el valvulopathy, fibrosis, hipersexualidad, aumentó el libido, la alopecia, la agresividad.

Interacción

No use concomitantly con antagonistas del receptor dopamine D2 (los derivados del phenothiazine, butyrophenone, thioxanthene, metoclopramide). La recepción simultánea con medicinas que tienen un alto grado de encuadernación a proteínas plasma, con una probabilidad baja, puede afectar la conexión de cabergoline con proteínas plasma. Se debería usar con la precaución al mismo tiempo con medicinas que tienen un efecto antihypertensive.

Sobredosis

Síntomas: congestión nasal, desmayo, alucinaciones.

Tratamiento: sintomático, mantenimiento de tensión arterial.

Vías de administración

Dentro.

Precauciones para la sustancia Cabergoline

Valvulopathy. Los casos de valvulopathy cardíaco se relataron en pacientes que recibieron dosis largas de cabergoline (> 2 mg. / día) en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Los casos raros se relataron debido al tratamiento a corto plazo (<6 meses) o en pacientes que reciben dosis bajas en el tratamiento de hyperprolactinaemia.

Los doctores deberían prescribir la dosis eficaz más baja de cabergoline para el tratamiento de hyperprolactinaemia y periódicamente tasar la necesidad de seguir esta terapia. Además, en pacientes que reciben el tratamiento a largo plazo, la escucha periódica de la condición cardíaca es necesaria, incl. Ecocardiografía. Cualquier paciente que, durante el tratamiento con cabergoline, desarrolle signos o síntomas de la enfermedad cardíaca, incl. La falta de aliento, hinchazón, paro cardíaco congestivo, o un nuevo soplo de corazón, se debería examinar de valvulopathy posible.

Cabergoline se debería usar con la precaución en pacientes con la existencia enfermedades de la válvula hemodynamically significativas o toma de otras medicinas asociadas con valvulopathy.

Fibrosis. Como con otros derivados ergot, con la administración prolongada de cabergoline, los casos de efusión pleural o fibrosis pulmonar se relataron (algunos informes eran de pacientes que se habían tratado antes con ergotamine agonists de dopamine). Cabergoline no se debería usar en pacientes con signos y / o los síntomas clínicos de los desórdenes respiratorios o cardíacos asociados con la fibrosis del tejido, en la historia o en este momento. Se relata que después del diagnóstico de efusión pleural o fibrosis pulmonar y a consecuencia de este cese del tratamiento con cabergoline, la mejora de síntoma se notó.

Se encontró que el precio de ESR anormalmente se aumentó debido a la efusión pleural / fibrosis. En casos del aumento inexplicado de ESR, el examen del rayo X del pecho se recomienda. Además, la medida del suero creatinine también puede ayudar en el diagnóstico de desórdenes fibrotic.

El uso de cabergoline en una dosis inicial de más de 1.0 mg. puede causar orthostatic hypotension. Cabergoline no se quiere para inhibir o suprimir la lactancia fisiológica (el uso de bromocriptine para este fin tuvo que ver con un riesgo de hipertensión, golpe, asimientos). Debería ser cauteloso para designar cabergoline a personas mayores, considerando la probabilidad de una violación del hígado, riñones, corazón, así como patología del fenómeno concomitante y las medicinas usadas en relación a esto.


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Instrucción para uso: Dopamine
 

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