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Instrucciones / Instrucción para uso: Rotigotine

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El nombre latino de la sustancia Rotigotine

Rotigotinum (género. Rotigotini)

Nombre químico

(S)-6-[Propyl-(2 thiophen 2 ylethyl) amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol

Fórmula gruesa

C19H25NOS

Grupos farmacológicos:

Dopaminomimetics

Anti-Parkinsonics

La clasificación (ICD-10) nosological

La enfermedad de G20 Parkinson: Una parálisis temblorosa; Idiopathic Parkinsonism; la enfermedad de Parkinson; Parkinsonism Sintomático

Código de CAS

92206-54-7

Farmacología

La acción farmacológica es Antiparkinsonian, dopaminergic.

Pharmacodynamics

El nonergolinic agonist de receptores D1-3-dopamine solía tratar la enfermedad de Parkinson. El efecto terapéutico de rotigotine es debido a la activación del D3, D2 y los receptores D1 del caudal-putamenal (básico con el rabo de los núcleos y cáscara) del complejo cerebral. Rotigotine debilita la seriedad de manifestaciones clínicas de la enfermedad de Parkinson idiopathic (IBP).

Datos de ensayo clínico

La eficacia de rotigotine para el tratamiento de pacientes con un UPS es confirmada por los resultados de 4 aleatorizados, dobles ciegos, ensayos controlados con placebo.

En dos estudios, el rotigotine se administró a pacientes sin la terapia del fenómeno concomitante con el receptor dopamine agonists quien no recibió preparaciones levodopa o recibido más que 6 meses. El criterio principal para evaluar la eficacia de terapia era la suma de tanteos para II (actividad diaria) y III (actividad de motor) para partes de la Escala de la Evaluación de la Enfermedad de Parkinson Unificado (UHSOBP). En ambos estudios, la dosis inicial de rotigotine era 2 mg. / 24 h. Esta dosis fue cada semana aumentada en 2 mg. / 24 h hasta óptimo, que permaneció sin alterar durante 6 meses.

En el primer estudio doble ciego, 177 pacientes recibieron rotigotine y de 96 placebos. Al final de tratamiento, la dosis óptima era horas de 6 mg. / 24, en el 91% de pacientes coincidió con el máximo permitido.

Una mejora del 20% se observó en el 48% en el grupo rotigotine y el 19% en el grupo del placebo, la ventaja de rotigotine era el 29% (p <0.0001). La mejora de UHSAB en el grupo rotigotine era 3.98 puntos (la suma de los tanteos antes de que el tratamiento fuera 29.9), mientras en el grupo del placebo había un empeoramiento de 1.31 puntos (el resultado antes de que el tratamiento fuera 30). La diferencia entre rotigotine y placebo era 5.28 puntos y era según las estadísticas significativa (p <0.0001).

En un segundo estudio doble ciego, 213 pacientes recibieron rotigotine, 227 - ropinirole y 117 - placebo. Dieron a pacientes tratados con rotigotine la dosis óptima durante 4 semanas, a partir de horas de 2 mg. / 24 a un máximo de horas de 8 mg. / 24. En pacientes que reciben ropinirole, la dosis máxima se consiguió dentro de 13 semanas y era horas de 8 mg. / 24. Los pacientes estaban en la dosis óptima durante 6 meses. Al final de tratamiento en el grupo rotigotine, la dosis óptima coincidió con la dosis permitida máxima de 8 mg. / 24 h en el 92% de pacientes.

Una mejora del 20% se observó en el 52% de pacientes en el grupo rotigotine, el 68% en el grupo ropinirole y el 30% en el grupo del placebo. La diferencia entre los grupos rotigotina y placebo era el 21.7%, entre ropinirole y placebo - el 38.4%, y entre ropinirole y rotigotine - el 16.6%. El significado de la mejora UHSH era 6.83 en el grupo rotigotine, 10.78 en el grupo ropinirole y 2.33 en el grupo del placebo (todas las diferencias eran según las estadísticas significativas).

En otros dos estudios, el rotigotine se prescribió a pacientes que reciben la terapia del fenómeno concomitante con preparaciones levodopa. La dosis inicial de 4 mg. / 24 rotigotine h fue aumentada cada semana en 2 mg. / 24 h hasta óptimo. La duración del del período (en horas) se usó como el criterio de eficacia primario.

El primer de estos dos estudios dobles ciegos comparó la eficacia de rotigotine en una dosis de 8 mg. / 24 h (113 pacientes) y 12 mg. / 24 h (109 pacientes) y placebo (119 pacientes). Los pacientes estaban en la dosis óptima durante 6 meses. Al final de tratamiento, una mejora del 30% se observó en 57 y el 55% de pacientes, respectivamente, en el contexto de 8 y 12 mg. de rotigotine por día y el 34% de pacientes en el grupo del placebo. La disminución media en la duración de la «vuelta -» del período durante el tratamiento con rotigotine era 2.7 y 2.1 horas, respectivamente, y en el grupo del placebo 0.9 horas (las diferencias eran según las estadísticas significativas).

En el segundo estudio doble ciego, 201 pacientes recibieron rotigotine, 200 - pramipexole y 100 - placebo.

En el grupo rotigotine, la dosis inicial era 4 mg. / 24 h y aumentó a un máximo de 16 mg. / 24 h.

En el grupo pramipexole, la dosis inicial era 0.375 mg. por día durante la primera semana, 0.75 mg. / kilogramo durante la segunda semana y posteriormente aumentó en 0.75 mg. por día cada semana a un máximo de 4.5 mg. por día. En cada grupo de pacientes, el tratamiento duró durante 4 meses. Al final de tratamiento, una mejora de al menos el 30% se observó en el 60% de pacientes que reciben rotigotine, el 67% de pacientes trató con pramipexole, y el 35% en el grupo de control.

La disminución media en la duración de la «vuelta -» del período en el contexto del tratamiento rotigotine era 2.5 h, horas pramipexole 2.8, placebo 0.9 horas (todas las diferencias entre las sustancias de prueba y placebo eran según las estadísticas significativas).

Pharmacokinetics

Succión. Después de una aplicación dermal en la forma de un remiendo de transdermal (PUNTO), el rotigotine continuamente se suelta y se absorbe a través de la piel. Css rotigotina conseguido después de 1-2 días de uso y mantenido durante 24 horas dentro de los mismos valores para una aplicación diaria sola. En la variedad de la dosis de 1 a 24 mg. / día, un aumento de la dosis proporcional de la concentración de rotigotine en el plasma sanguíneo se observa.

Aproximadamente el 45% del rotigotine se suelta del PUNTO en 24 horas. bioavailability absoluto de rotigotine en la aplicación cutánea como el PUNTO es aproximadamente el 37%.

La alternación de sitios de aplicación del PUNTO puede ser acompañada por fluctuaciones diarias en la concentración de rotigotine en el plasma sanguíneo. Diferencias en la variedad de bioavailability del 2 a 46%, pero esto no tiene el significado clínico.

Distribución. La encuadernación de rotigotine a proteínas plasma en vitro es aproximadamente el 92%. Vd aparente es aproximadamente 84 l / kilogramo.

Metabolismo. Rotigotine extensivamente se metaboliza en el cuerpo, principalmente debido a N-dealkylation, así como conjugación directa e indirecta. En vitro los estudios muestran que varios isoenzymes de cytochrome P450 son capaces de catalizar el N-dealkylation de rotigotine. metabolites principales son biológicamente inactivos.

Excreción. Aproximadamente el 71% de la sustancia activa rotigotina se emite a través de los riñones, una parte más pequeña (aproximadamente el 23%) - con heces.

La autorización de rotigotine para la aplicación cutánea es aproximadamente 10 l / minuto, y T1 / 2 es 5-7 h. La excreción tiene un carácter de dos fases con T1 inicial / 2 de 2-3 h.

Ya que el rotigotine se absorbe a través de la piel, el efecto de dieta y el estado de la extensión gastrointestinal en características clínicas son improbables.

Grupos pacientes especiales

En pacientes con insuficiencia hepatic moderada e insuficiencia renal de la seriedad variada, un aumento significativo de la concentración de rotigotine en el plasma sanguíneo no se observó.

Si la función renal se perjudica, la concentración de rotigotine metabolites en los aumentos del plasma sanguíneo, pero el significado clínico de este fenómeno es desconocido.

Rotigotine no se estudió en pacientes con la insuficiencia hepatic severa.

Aplicación de la sustancia Rotigotine

La enfermedad de Idiopathic Parkinson - la monoterapia de etapas tempranas sin la aplicación conjunta con preparaciones levodopa o en la combinación con preparaciones levodopa (ya que la enfermedad progresa), incl. En las etapas tardías, donde el efecto terapéutico de levodopa se hace inestable y fluctuaciones de motor ocurren (el fenómeno de reducción de una dosis sola de levodopa, el fenómeno de «en - lejos»)

Contraindicaciones

Sensibilidad aumentada frente a rotigotine; la MRI o cardioversion durante el tratamiento (ver «Instrucciones especiales»); Edad menos de 18 años (ningunos datos de seguridad y eficacia).

Restricciones del uso

Los pacientes que toman sedantes, benzodiazepines, antidepresivos, quienes beben el alcohol (debido al realce mutuo posible del efecto); Pacientes con insuficiencia hepatic severa (en relación a la posibilidad de reducir la autorización de rotigotine).

Aplicación en embarazo y lactancia

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

Los estudios controlados de rotigotine en mujeres embarazadas no se han conducido. Los resultados de preinvestigaciones clínicas no mostraron ningunos signos de la actividad teratogenic, sin embargo, ciertas dosis ejercieron efectos embryotoxic. El riesgo potencial de la acción embryotoxic para una persona permanece desconocido. Rotigotine no se debería usar durante el embarazo.

Rotigotine reduce la secreción de prolactin y reduce la cantidad de leche materna. Según preinvestigaciones clínicas, los rotigotine y / o su metabolites se emiten en la leche materna. Debido a la carencia de datos de la excreción de rotigotine en la leche materna, el amamantamiento se debería discontinuar.

Mujeres de edad de maternidad. En mujeres con la función reproductiva conservada en el contexto del tratamiento con rotigotine, la anticoncepción adecuada debería ser usada para prevenir el embarazo.

Fertilidad. El efecto de rotigotine en el rendimiento reproductivo se estudió en ratas, conejos y ratones. El efecto teratogenic de rotigotine no se descubrió en tres especies de animales, pero embryotoxicity se notó en ratas y ratones en el tóxico de dosis a mujeres embarazadas.

Rotigotine no afectó la fertilidad de ratones machos en ratones, pero claramente disminuyó la fertilidad de individuos de sexo femenino en ratas y ratones a consecuencia del efecto al nivel prolactin, que desempeña un papel importante en roedores.

Efectos secundarios de Rotigotine

En ensayos clínicos de pacientes con enfermedad de Parkinson, náusea, vómitos, reacciones de piel en sitios de vinculación del PUNTO, somnolencia, mareo, el dolor de cabeza era el más común (más del 10% de pacientes).

A principios de la terapia, la náusea y los vómitos del suave para moderar la seriedad pueden ocurrir, estos fenómenos rápidamente pasan, aun si el tratamiento sigue.

El resumen de reacciones adversas notadas en todos los estudios en pacientes con un UPS se presenta abajo de acuerdo con la clasificación del cuerpo del sistema generalmente aceptada de MedDRA y el QUIEN clasificación por la frecuencia: muy a menudo (≥1/10); A menudo (≥1 / 100, <1/10); Con poca frecuencia (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Muy raramente (<1/10000); la Frecuencia no se conoce (no se puede estimar de datos disponibles). En cada rango de frecuencia, las reacciones adversas se ponen en una lista por orden de la disminución de la importancia clínica.

Del sistema inmunológico: con poca frecuencia - hipersensibilidad, que se puede manifestar como angioedema, el edema de la lengua y labios.

Desórdenes de la psique: A menudo, daños visuales y auditivos (incluso alucinaciones visuales y auditivas, ilusiones visuales), perturbaciones del sueño, insomnio, pesadillas, sueños patológicos, desórdenes del impulso, incluso atracción patológica por juego de azar, manipulaciones inútiles repetidas por el consentimiento con objetos, Una atracción irresistible por compra (oniomania); Con poca frecuencia - asimientos de somnolencia aumentada, sueño de día repentino, psicosis paranoide, violaciones de deseo sexual (hipersexualidad y aumento del libido), confusión, desorientación, agitación; Raramente - desórdenes psicóticos, desórdenes obsesivos y obsesivos, comportamiento agresivo / agresión, consumo excesivo de la comida, comer en exceso obsesivo, delirio, delirio; la Frecuencia es desconocida - el síndrome de la regulación dopamine perjudicada.

Del sistema nervioso: muy a menudo - somnolencia, dolor de cabeza, mareo; A menudo - una violación de conocimiento (síncope, vasovagal síncope, desmayo), dyskinesia, mareo de post-Ural, letargo; Raramente - calambres, irritabilidad.

Del lado del órgano de visión: con poca frecuencia - una violación de percepción visual, un photopsy (sensación falsa de luz en los ojos), una violación de agudeza visual.

Del lado del órgano de la audiencia y perturbaciones labyrinthine: a menudo - vértigo.

Del corazón: a menudo - un sentimiento de palpitaciones; Con poca frecuencia - atrial fibrillation; Raramente - supraventricular tachycardia.

Del lado de los buques: a menudo - post-Ural hypotension, aumentó la tensión arterial; Con poca frecuencia - una disminución en tensión arterial.

Del sistema respiratorio, pecho y mediastinum: a menudo - hipos.

Del aparato digestivo: muy a menudo - náusea, vomitando; A menudo - estreñimiento, sequedad de boca, indigestión; Con poca frecuencia - dolor de estómago.

De la piel y tejidos subcutáneos: a menudo - erythema, hyperhidrosis, piel picante; Con poca frecuencia - picor de piel generalizado, irritación de piel, dermatitis de contacto; Raramente - erupción generalizada.

De los genitales y el pecho: con poca frecuencia - disfunción eréctil.

Desórdenes generales y desórdenes en el sitio de inyección: muy a menudo reacciones en el sitio de aplicación (erythema, picor, irritación, sensación ardiente, dermatitis, papular o erupción vesicular, decoloración de piel, dolor, inflamación, eczema, hinchazón, abrasión, urticaria, hipersensibilidad); A menudo - edema periférico, asthenic condición (fatiga aumentada, asthenia, malestar).

Datos de exámenes de laboratorio e instrumentales: a menudo - pérdida de peso, actividad aumentada de CK; Con poca frecuencia, un aumento de la actividad de enzimas del hígado, incl. ALT, ACTO, GGT, aumento de peso, tachycardia.

Trauma, intoxicación y complicaciones de manipulación: a menudo - caídas.

Descripción de reacciones adversas individuales

En ensayos clínicos, con la alternación del sitio de aplicación, las reacciones locales se notaron en el 35.7% de los 830 pacientes con UPS que habían usado el PUNTO con rotigotine. En la abrumadora mayoría, estas reacciones eran de la seriedad suave o moderada y limitaron con la zona del accesorio del PUNTO. En el 4,3% de pacientes, las reacciones locales causaron la respuesta negativa de tratamiento.

Durante la aplicación de rotigotine, había somnolencia aumentada (incluso durante el día), incluso episodios de dormirse repentino. En algunos casos, los episodios de dormirse repentino ocurrieron conduciendo el coche y llevaron a accidentes de tráfico.

Desórdenes de motivaciones. En el tratamiento del receptor dopamine agonists, incluso rotigotine, había una atracción patológica por juego de azar, hipersexualidad, aumentó paseo sexual, gasto obsesivo y compras, comer en exceso obsesivo.

Poblaciones especiales. El aumento del nivel de CKD se encontró en ensayos clínicos de Japón (el 3.4% de pacientes que reciben rotigotine y el 1.9% de pacientes que reciben el placebo). La mayor parte de los casos relatados eran de la seriedad moderada y ocurrieron con el tiempo.

Interacción

Ya que el rotigotine pertenece al grupo de receptor dopamine agonists, es posible reducir su eficacia cuando usado simultáneamente con antagonistas dopamine, por ejemplo, neuroleptics (incluso derivados phenothiazine, butyrophenone, thioxanthene) o metoclopramide. En este aspecto, es necesario evitar su aplicación conjunta. En relación al realce mutuo posible del efecto de rotigotine, deberían dar la precaución a pacientes que toman sedantes, benzodiazepines, antipsychotics, antidepresivos y alcohol.

El uso simultáneo de levodopa y carbidopa con rotigotine no afecta el pharmacokinetics de rotigotine, y rotigotine no afecta el pharmacokinetics de levodopa y carbidopa.

Cuando combinado, el domperidone no afecta el pharmacokinetics de rotigotine.

Omeprazole, un inhibidor de isoenzyme CYP2C19, en una dosis diaria de 40 mg. no afectaron el pharmacokinetics, en particular el metabolismo de rotigotine, en voluntarios sanos con la admisión simultánea.

Rotigotine puede potentiate el efecto dopaminergic de levodopa, inducir y / o agravar una existencia dyskinesia, como descrito para otro receptor dopamine agonists.

El uso combinado de rotigotine (3 mg. / 24 h) y anticonceptivos orales (ethinylestradiol 0.03 mg., levonorgestrel 0.15 mg.) no cambió el pharmacokinetics y pharmacodynamics de éste. La interacción con otras formas medicinales de anticonceptivos hormonales no se ha estudiado.

Sobredosis

Síntomas: Los síntomas más probables de la sobredosis rotigotine son una consecuencia de la acción farmacológica del receptor dopamine agonists e incluyen náusea, vómitos, disminuyó tensión arterial, movimientos involuntarios, alucinaciones, confusión, convulsiones y otros signos del estímulo dopaminergic central.

Tratamiento: no hay antídoto específico para la sobredosis rotigotine. Si hay una sospecha hacia la sobredosis, es necesario solucionar el problema de quitar el PUNTO de la piel. La concentración de rotigotine en la sangre comienza a disminuir después del retiro del PUNTO. Si es necesario parar el tratamiento, la eliminación de rotigotine se debería realizar gradualmente debido al riesgo de desarrollar un síndrome neuroleptic malévolo.

El paciente que supervisa se debería realizar en un ajuste del hospital, supervisando el precio de corazón, el precio de corazón y la tensión arterial.

Debido a que rotigotine liga más del 90% a proteínas, las ventajas de hemodiálisis son cuestionables. El tratamiento de una sobredosis es sintomático e implica supervisar y mantener funciones vitales.

Vías de administración

Transdermally.

Precauciones para la sustancia Rotigotine

Si el efecto terapéutico de rotigotine es insuficiente, el uso de otro receptor dopamine agonists es posible.

Para evitar quemaduras de piel, la MRI se debería quitar antes de una MRI o cardioversion.

Orthostatic hypotension. Se sabe que el receptor dopamine agonists interrumpe la regulación sistémica de d. C., causando post-Ural / orthostatic hypotension. Este efecto también se observó en pacientes tratados con rotigotine, pero en el estudio, el frecuencia de estos acontecimientos era comparable a ese del placebo.

Se recomienda supervisar la tensión arterial, sobre todo a principios del tratamiento, debido al riesgo general de desarrollar orthostatic hypotension asociado con la terapia dopaminergic.

Desmayo. Durante ensayos clínicos, el síncope se observó, pero su frecuencia era comparable a ese del placebo.

Episodios de sueño de día y somnolencia aumentada. Cuando rotigotine se usó, había somnolencia aumentada y los episodios de dormirse repentino. Los episodios de dormirse repentino también se notaron durante la actividad de día, en algunos casos sin cualquier precursor del síntoma. Los doctores que administran rotigotine en todas partes del curso de terapia deberían tasar con regularidad la condición de pacientes en cuanto a la somnolencia aumentada, los Pacientes pueden no ser conscientes de la presencia de este síntoma hasta que les pregunten directamente sobre ello. Si el paciente tiene manifestaciones de la somnolencia aumentada, es necesario decidir si bajar la terapia de la parada o la dosis.

Síndrome neuroleptic malévolo. Con la retirada abrupta de medicinas del receptor dopamine agonist grupo, había un desarrollo de síntomas que se parecen a un síndrome neuroleptic malévolo. A causa de estas consideraciones, se recomienda reducir gradualmente la dosis y discontinuar la terapia.

Pensamiento patológico y comportamiento. Relatado una violación de pensamiento y comportamiento, incluso ideas paranoides, ilusiones, alucinaciones, confusión, comportamiento psicótico, desorientación, agitación o comportamiento agresivo y delirio.

Complicaciones de Fibrotic. En algunos pacientes que reciben dopamine receptor agonists del grupo de alcaloides ergot, hubo casos del desarrollo de infiltraciones pulmonares, daño al aparato valvular del corazón, pericarditis, pleural efusión, pleural espesamiento, retroperitoneal fibrosis.

Estas complicaciones se pueden resolver cuando la interrupción del uso de estos fondos, sin embargo, la recuperación llena no se observa en todos los casos. Se cree que el desarrollo de estos efectos tiene que ver con la estructura ergoline de derivados ergot, pero no se sabe si el receptor dopamine agonists que no se relacionan con derivados ergot puede causar los susodichos efectos.

Medios de Neuroleptic. Los pacientes que reciben dopamine receptor agonists no se deberían prescribir antipsychotics como antieméticos.

Observación con un oftalmólogo. Se recomienda que el oftalmólogo con regularidad supervise, sobre todo si los desórdenes de visión ocurren.

Uso de calor. El campo de aplicación del PUNTO con rotigotine no se debería exponer al calor externo (luz del sol excesiva, radiadores eléctricos y otras fuentes de calor, como una sauna, tinas calientes).

Reacciones con el sitio de aplicación. Pueden haber reacciones en el sitio de aplicación de rotigotine, por lo general son del suave para moderar la seriedad. Se recomienda cambiar el lugar de aplicación cada día y observar el intervalo de 14 días antes de volver a aplicar a la misma área de piel.

Si las reacciones que persisten durante varios días y seriedad persistente o aumentada de estas reacciones se desarrollan, o el área de su extensión excede los límites de aplicación, es necesario evaluar la ventaja y riesgo del uso adicional de rotigotine en la forma del PUNTO para tal paciente. Cuando la reacción de piel generalizada aparece en el fondo de tratamiento con rotigotine (por ejemplo, una erupción alérgica - erythematous, macular, papular, - o picor de piel), el rotigotine se debería desechar.

Dopaminergic reacciones adversas. Debería cobrar importancia que con el uso de rotigotine en la combinación con levodopa, el frecuencia de tales reacciones adversas dopaminergic, como alucinaciones, dyskinesia y edema periférico, aumenta.

Edema periférico. En ensayos clínicos de pacientes con la enfermedad de Parkinson, el precio del edema periférico aproximadamente del 4%, notado durante 6 meses del estudio, permaneció sin alterar a lo largo del período complementario subsecuente durante 36 meses.

Desórdenes de motivaciones. La escucha es necesaria para identificar desórdenes del impulso. Los pacientes y caregivers deberían ser conscientes que desórdenes behaviorísticos como la atracción patológica por el juego de azar, aumentó el paseo sexual, la hipersexualidad, gasto obsesivo o compras, consumo de la comida ininterrumpido excesivo y comer en exceso obsesivo, puede aparecer en la toma de pacientes Agonists de receptores dopamine, incl. Rotigotine. Cuando estos síntomas aparecen, tiene que decidir si reducir la dosis o gradualmente dejar de tomar.

Influencia en la capacidad de conducir y trabajar con maquinaria. Rotigotine puede afectar considerablemente la capacidad de conducir y trabajar con la maquinaria.

Los pacientes con la somnolencia aumentada y / o los episodios del sueño de día repentino se deberían informar que tienen que excluir conducción y actividades tales que reducir la concentración puede exponer a sí u otros al riesgo de lesiones graves o muerte dirección de Eg de mecanismos de producción).


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