FAQ: G-proteína conectó receptores (GPCR)

7 hechos sobre la familia más grande de receptores

Receptores de G-protein-coupled (de los receptores G-protein-coupled ingleses, GPCR.) son la familia más grande de receptores en los genomas de la mayor parte de organismos responsables de tres del cinco sentido «clásico» de la gente y la mayor parte de animales y muchos sistemas de alarma en el cuerpo. Son aproximadamente el 50% de medicinas existentes, pero su potencial terapéutico comienza sólo a acostumbrarse.

• 1. Hasta que los no especialistas del otoño de 2012 no hayan oído una palabra - la G-proteína conectó receptores. Está ahora en labios de todo el mundo. En resumen el Premio Nobel en la Química en 2012 recibió a Robert Lefkowitz y Brian Kobilka «para estudios de receptores G-protein-coupled». Lefkowitz a finales de los años 1960 abrió al primer representante de la familia - beta-adrenoceptor y más tarde su discípulo Kobilka identificó el gene de este receptor, y encontró semejanzas con el otro, proteína aparentemente completamente sin relaciones - el fotoreceptor rhodopsin, localizado en la retina del ojo y permite que nosotros veamos. Era completamente una decisión valiente - para combinar éstos y muchos receptores más en la misma familia. Incluso mucho más tarde, se confirmó que tienen una estructura espacial común.
  
  En 2007, Kobilka consiguió el triunfo - la estructura espacial exacta del receptor β2-adrenergic se obtuvo. Esto resultó ser muy difícil de hacer - los GPCR-receptores requirieron un completamente nuevo método para obtener cristales convenientes para el análisis del rayo X. En 2011, dijo que «el último toque» a sus muchos años del trabajo - mostró cómo el receptor activado localizado en la membrana de la célula, se relaciona con G-proteínas localizadas «debajo» de la membrana (en el cytoplasm).
• 2. ¿Por qué es importante saber que los GPCR-receptores - una proteína de la membrana, y qué es tan especial en la membrana de la célula?
  
  La membrana - es la cáscara principal de la vida, porque ningún organismo vivo no puede hacer sin ello. Incluso muchos virus, de los cuales todavía son posibles discutir, viviendo o no, tienen una membrana. El hecho que comparte el «mundo interior» de la célula y el resto del espacio, permitiendo las reacciones más importantes ocurre en un espacio muy limitado es relativamente pequeño según lo que pasa alrededor. La comunicación intercelular, permitiendo las células formar una comunidad (en bacterias) u organismos (de eukaryotes multicelular), también está basada en la membrana. Esto no es sólo una película semipermeable de lípidos y el híbrido complejo del lípido bilayer y la «flotación» en sus proteínas de la membrana - canales del ión, receptores y otros. Un tercero de la proteína en el cuerpo - diafragma.
• Sin embargo, proteínas de la membrana para estudiar la misma complejidad en contraste con proteínas globulares, «sensación» educada de la solución. En particular, a fin de al GPCR-receptor tengo la forma correcta y trabajando correctamente, se debe localizar en la membrana. Mucho tiempo era el escollo en el estudio de la estructura de los receptores G-protein-coupled: en la jaula de su muy pequeño, y por lo tanto es necesario recibirlos y explorar en aplicaciones bioengineering donde las dificultades serias se levantan en la obtención (de expresión), y entrega al ambiente parecido a una membrana y entrega de la proteína «cristal» requerido para análisis del rayo X e interpretación de los datos de la difracción.
  
  Una brecha importante en la biología estructural del GPCR-receptor logró hacer a nuestro compatriota Vadim Cherezov, que en la colaboración con Kobilka en 2007 era capaz de ponerse un cristal genéticamente tramó la variante del receptor .beta.2-adrenergic, usando una tecnología del lípido de la fase cúbica. Desde este método sido adoptado por muchos laboratorios alrededor del mundo.
• 3. El ambiente de la membrana determina cómo las proteínas de la membrana se arreglan: hay fragmentos de las cadenas de la proteína son hydrophobic (es decir, «con miedo» del agua y «ame» comunicarse con moléculas no polares - como lípidos de la membrana). Además, se embalan en el α-helix, aproximadamente perpendicular al avión de la membrana. Los GPCR-receptores contienen siete tales segmentos, y por lo tanto de la estructura se parece a una «serpiente» que hace siete curvas para cruzar la membrana.
  Este hecho empujó Kobilka en su tiempo en el pensamiento que adrenoceptor y un fotoreceptor de la retina - Rhodopsin - tienen la estructura general: analizando las secuencias genéticas de estas proteínas, descubrió estas mismas siete cadenas de residuos del aminoácido hydrophobic en ambos receptores. De manera interesante, cuando, a primera vista, es muy similar a la estructura de estos receptores responden a una amplia gama de señales químicas y físicas.
• 4. Los receptores G-protein-coupled son tres familias principales:
  
  1. Familia de Rhodopsin (A): aquí incluye el fotoreceptor rhodopsin y los receptores de monoamines (epinephrine, muscarinic, dopamine, histamina, serotonin), péptidos (angiotensin, bradykinin, chemokines, opioids, neuropeptides), hormonas, cannabinoids, así como olores (aproximadamente 300 de estos receptores). Tal como son Neiromidin (Ipidacrine), Adrenalina (Epinephrine) inyección, Dexamethasone.
  
  2. Familia de Secretin (B) receptores: estos receptores neuropeptides como calcitonin, glucagon, factores de crecimiento y otra secretación.
  
  3. Familia del receptor de Glutamate (C): el aminoácido glutamate receptor (teniendo una «carne saben») y otros receptores del gusto así como receptores de iones de calcio.
  
  El total en el genoma humano contiene casi mil genes de receptores GPCR, el que significa que un en veinte proteína en nuestro cuerpo - es sólo tal receptor.
• 5. Uno de los más bien estudiados del receptor G-protein-coupled es un fotoreceptor retinal rhodopsin nuestros ojos. En la cavidad entre siete transmembrane α-helices, contiene un pigmento retinal sensible a la luz que es capaz de absorber un fotón y cambie su conformación (la conversión ocurre cystrans). Este detalle químico aparentemente aburrido permite que nosotros disfrutemos del blanco (y no sólo) luz: los cambios retinales, «enderezados» la forma del receptor, que «se activa» y comienza a relacionarse con G-proteínas (en caso de rhodopsin, la proteína llamaron transformar). La activación de transformar finalmente genera una señal al cerebro a lo largo del nervio óptico.
• Rhodopsin - las células del pigmento - «palos», trabajando en la oscuridad y «apagan» una luz brillante. Aún, como sabemos, allí células «conos», que contiene otros tres opsin, rhodopsin relacionado con, pero diferente en color sensibilidad: ven colores azules, verdes y rojos, definiendo la visión trihromatichnoe primates. Por lo tanto, «en la oscuridad todos los gatos son grises» - «colorean» opsins sólo trabajan en la luz brillante y el rhodopsin - en el anochecer.
  
  De manera interesante, el primer se definió la estructura espacial es rhodopsin (esto era en 2000), y no adrenoceptor. Sin embargo, ninguno de los autores del trabajo no se clasifica en la lista de ganadores del Premio Nobel.
  A propósito, Sangiorgi Wald asignado retinal cofactor en 1933 de la retina de la medicina, es un producto de transformación de la vitamina A, que explica el fenómeno de «ceguera nocturna», que aparece cuando deficiencia de la vitamina. Retinal - una molécula sola, que es atada al receptor por la modificación química (sin un receptor, por supuesto, no reacciona para encenderse). En 1967 Wald recibió el Premio Nobel en Fisiología o Medicina «para su investigación en la fisiología y la bioquímica de la visión»
• 6. En ausencia de la señal los receptores se encuentran en una forma inactiva. Por falta de la señal del receptor - cuando no tiene que ver con el ligand-activator o agonist. O bien, el receptor puede ligar al ligand-inactivator o antagonista. Así pues para rhodopsin y agonist y antagonista - es la molécula misma: retinal. Sólo en la oscuridad retinal está en el en forma de por la CEI y un antagonista, y la luz se transforma en transformar y se hace agonist. Así el rhodopsin y otro opsins «se sienten» ligeros.
  
  El receptor, «sintiendo» la señal se activa. Al nivel molecular, denota una reestructuración, el lado del receptor (citoplásmico) «interior» se cambia de modo que comience a reconocer la G-proteína. La G-proteína formó de tres subunidades: α, β y γ. Después de afiliarse al receptor de la G-proteína el α-subunit se desconecta del complejo y se envía a la «flotación libre» en el proceso que provoca una cascada de reacciones bioquímicas, que es el sentido de todo el acto del receptor anterior. Un siguiente receptor activado activa la molécula de la G-proteína, amplificación múltiple de la señal original, que puede ser una molécula sola o (un!) fotón.
  
  La obtención de la estructura espacial del receptor β-adrenergic en la forma activada y en la combinación con la G-proteína era la «gota que desbordó el vaso», después de la cual el Comité Nobel ha decidido: «todos, es tiempo de dar».
• 7. Tal ruido debido a la familia del receptor de estudios bioquímica y biofísica no habría sido si aquellos estudios son no la brecha esperada en la farmacología, conectada con el desarrollo de nuevas medicinas que afectan a de GPCR-receptores. Con el funcionamiento defectuoso de estos receptores tiene que ver un espectro de enfermedades muy comunes, incluso alergia, esquizofrenia, hipertensión, asma y muchas otras psicosis. Incluso hoy, en el acto de receptores G-protein-coupled según varias estimaciones, aproximadamente mitad de medicinas de hoy y este número promete crecer fuertemente en la luz de las investigaciones estructurales activas iniciadas hace más de 30 años Kobilka y Lefkowitz.
  
  El hecho que el paradigma moderno en la bioquímica dice que sabiendo la estructura, es posible entrar en la función de «máquinas moleculares», como un receptor. Este concepto es el diseño racional basado de medicinas: saber lo que es «el Castillo» interior (receptor), y puede recoger la «llave» (medicina). Sin embargo, es necesario limpiar unas pequeñas gafas de color rosa: la vida es esquemas siempre más complicados (sobre todo mercadotecnia), y el desarrollo de nuevas generaciones de medicinas, aunque facilitara un estudio completo de receptores, todavía no se puede reducir a ello. Por tanto los biólogos mucho tiempo serán algo para hacer.