Preguntas frecuentes: Membrana - Antibióticos

6 hechos sobre la resistencia bacteriana a medicinas y cómo solucionar este problema.

Uno de los problemas biomédicos apremiantes actualmente el problema de la resistencia de bacterias patógenas a las medicinas con las cuales tratan de tratar con, es decir son resistentes a antibióticos. El problema se ha mucho tiempo conocido, ya que los antibióticos eran primeros, y hasta ahora no se ha solucionado. La gente trata de encontrar y desarrollar medicinas nuevas, más eficaces que lucharán contra infecciones bacterianas, pero las bacterias no son lejanas detrás: han aprendido a adaptar y hacer completamente bien hasta con relación a los compuestos de la medicina recién creados.

• 1. Soluciones de este problema

¿Cómo puede ayudar aquí a los métodos de la simulación del ordenador? ¿Por qué, de hecho, hablamos de una simulación del ordenador? El hecho que había un entendimiento que las infecciones bacterianas de lucha no pueden simplemente interfiriendo con el funcionamiento de los procesos bacterianos al nivel del genoma ajustando, por ejemplo, el trabajo de sistemas de la enzima, que a menudo se usan en años recientes. Sabemos que hay un grupo grande entero de llamados péptidos antimicrobianos, que afectan las bacterias de formación de la membrana allí deserta, estudia minuciosamente, y así la membrana por el choque osmótico muere, debido a que la diferencia que se descolora en la concentración de varios iones en células bacterianas y exteriores. Esto es todos los enfoques tradicionales y laboratorios académicos, y las compañías farmacéuticas trabajan para mejorar tales medicinas. (Por ejemplo Meldonium).

Pero debido a la resistencia permanece un problema, tiene que buscar nuevos caminos. Y uno de ellos debe ver cómo las propias bacterias se enfrentan con esta tarea, porque su vida bacteriana, se obligan a luchar por la supervivencia, y no se aíslan y viven, y rodeado por otras tensiones, a menudo agresivas y hostiles a ellos. Y combatir estas bacterias de vecinos indeseables en el curso de la evolución, hemos desarrollado varias técnicas interesantes y hemos sintetizado varias moléculas interesantes, que, de hecho, tienen que mirar con cuidado. Estas moléculas son muy eficaces y son antibióticos muy fuertes. Mucho tiempo se sabía que muchas bacterias producen estos compuestos, pero los mecanismos de la acción de estos compuestos todavía son confusos en muchos aspectos. Es decir aquí es necesario entender al nivel molecular, por qué estas conexiones están muy bien, y muchos de los compuestos de la medicina sintéticos emergentes para luchar contra las bacterias no son muy eficaces o bacterias encuentran una oportunidad de adaptarse a ellos.

• 2. Sobre lantibiotics

Uno de los proyectos sólo nuestro laboratorio y es relacionado por el ordenador para tratar de modelar el comportamiento de proceso de moléculas producidas por bacterias que son capaces de causar la muerte celular bacteriana. Como un objeto de investigación, elegimos llamado lantibiotics. Esto es unos compuestos del péptido bastante extraños, porque consisten no sólo de los residuos del aminoácido canónicos, que, como sabemos, hay veinte tipos, sino también contienen residuos del aminoácido completamente modificados por medios químicos se modifican, es decir estructura química no estándar. A menudo esta estructura de toque, que es una molécula tan lantibiotic es una secuencia de varios macrociclos, a diferencia de péptidos antibacterianos lineales convencionales. El más famoso del lantibiotic es nisin. Este péptido lantibiotic que se ha mucho tiempo usado, por ejemplo, en la industria alimentaria como un aditivo antibacteriano. Es completamente inocuo para la gente, pero algunas especies de bacterias matan muy con eficacia. El compuesto se usa mucho tiempo, pero el mecanismo de acción de nisin al nivel molecular todavía no está claro. Se sabe que el objetivo de acción lantibiotic molécula de Nisin es el llamado lípido-II en la composición de la membrana bacteriana. Es decir no es simplemente acumulan en la membrana bacteriana y formas allí algunos poros y defectos, y expresamente reconoce muy con eficacia en la superficie de membranas bacterianas deseó el compuesto, que se llama el objetivo. Las moléculas del lípido-II son exactamente un objetivo tan específico. La molécula de Lantibiotic asoció con el lípido-II y bloques su operación.

• 3. En el funcionamiento de lípido-II y causas de muerte de las bacterias

El hecho que el lípido-II - una molécula que contiene la parte polar que consiste en dos residuos de hidrato de carbono: pequeño fragmento del péptido y una cola hydrophobic larga, que «anclas» para la molécula en la membrana. Es decir su molécula se relaciona con los grupos principales polares de lípidos, y su cola hydrophobic es más gruesa en la membrana. Esta molécula se implica en la síntesis de la llamada pared de la célula (glycocalyx), transfiriéndolo a los componentes internos de la superficie de la membrana citoplásmica bacteriana a la superficie externa. Y si interrumpen el lípido-II, la bacteria muere, porque no puede sintetizar sus paredes de la célula y se hace indefenso.

En nuestros estudios, tratamos de entender cómo la molécula lantibiotic reconoce su lípido-II objetivo, en la membrana bacteriana. El problema consiste en que la molécula del lípido-II rodeada por un gran número de otras moléculas del lípido, y que también se cobran y grupos polares en sus propiedades y parecerían estar cerca de tiene una molécula del lípido-II. Por consiguiente, era necesario averiguar un experimento en el ordenador, de ser diferente que una membrana, que está presente en la composición del objetivo, el lípido-II, del diafragma, en cual un ningún tal objetivo. Los experimentos todavía no hacen posible. Mayoría que es posible - por medio de la microscopia de la fuerza atómica obtener imágenes de una membrana mira en general, que no está al nivel molecular. Aquí, por lo visto, es una pregunta que la molécula lantibiotic reconoce algunos rasgos que tienen una escala molecular. Como mencionado anteriormente, hasta los enfoques experimentales más modernos no pueden clarificar la situación, tan para ayudar a investigadores a venir métodos del modelado del ordenador.

• 4. Cómo el lípido-II afecta la membrana

En nuestro laboratorio, hemos hecho grandes esfuerzos de estudiar la estructura y la dinámica de membranas que imitan membranas bacterianas. Estas membranas modelas eran la molécula objetivo introducida estudiada - moléculas-II del lípido. Y resultó tras la cosa asombrosa: la molécula del lípido-II es realmente mucho cambia las propiedades de la membrana circundante, cambia en la localidad. Esto es lo que nos diseñamos para su ordenador. Tomó, por supuesto, un superordenador, porque el sistema contiene cientos de miles de partículas y el modelado de dinámica del tiempo necesario (cientos de nanosegundos y microsegundos). Además de la membrana se debe hidratar, porque la molécula acuática también fuertemente influye en las propiedades de la membrana y en la membrana del comportamiento objetivo. Así, el sistema supramolecular muy complejo se usó en los cálculos. El resultado es: una membrana que se forma del lípido-II, se comporta en una manera extraña. Cerca de moléculas del lípido-II hay un rasgo interesante: crea alrededor de sí un área que por sus propiedades físicas y químicas diferentes de lo que está en la membrana tranquila, que no es ningún objetivo. Además, la dinámica del comportamiento de este lípido-II en la membrana bacteriana es muy extraña, es decir hay áreas, las colinas y los valles, si figuradamente dicen, cerca del lípido-II de la molécula. Y están en su hydrophobic y las propiedades dinámicas se diferencian enormemente de la membrana libre.

• 5. Rasgos de comportamiento del antibiótico y membrana

Cuando vimos que en la membrana crea una perturbación aquí, y con características completamente específicas en términos de amphiphilic, y en términos de estructura y comportamiento dinámico, hemos decidido que es este rasgo de la membrana cerca de la ubicación del lípido-II es una llave. La molécula de Lantibiotic, que ellos mismos también son amphiphilic (es decir, ellos las partes polares y no polares se separan en el espacio) reconoce el lípido-II - un objetivo con el cual se tienen que engendrar, es sobre la base de este modelo que ocurre en la membrana. Hemos tratado simplemente de entender, pero lo que, de hecho, extraño en el comportamiento de moléculas del lípido-II y la diferencia entre la membrana, que tiene un objetivo del que en el cual este objetivo no es. Además, tuvimos que entender cómo apuntar la molécula lantibiotic inducida.

• 6. Perspectiva de investigación

El siguiente desafío es esto: tome un juego grande de compuestos, tal lantibiotic (pero más simple en la síntesis química y más pequeño que lantibiotic natural que entonces podrían producir eficazmente), y ven cómo la llamada «trampa molecular» - prototipos de los futuros antibióticos - liga con su objetivo en la membrana.

Adelante va el proceso de optimización (la mejora) de estas trampas a fin de conseguir la eficacia máxima, es decir la constante obligatoria (afinidad) y la selectividad más alta. También es deseable que estas moléculas la trampa o la futura medicación, antibióticos, eran selectivas para la acción que matan sólo ciertas tensiones de bacterias patógenas, pero no tocan las otras tensiones, que pueden ser útiles.

Pero es todo para venir. Al menos ahora está claro que estamos en la pista correcta y la primera parte del problema, que define el acto de reconocimiento objetivo primario lantibiotic en lamembrana clara. Creo que el resultado es muy interesante y el futuro también parece prometedor. Por supuesto, no hablamos de esto en un año o dos será un nuevo mercado compuestoantimicrobiano. Pero, al menos, trataremos con los mecanismos moleculares de la acción de nuevas moléculas.