GPCR

GPCR son los transmisores de señales dentro de las células, permitiendo las células de varios órganos y los sistemas del cuerpo se comunican el uno con el otro y reciben la información sobre el ambiente. Hay aproximadamente 800 GPCR diferentes, que se localizan en las membranas de células humanas y reconocen una amplia gama de simuladores extracelulares que comprenden iones, hormonas, neurotransmitters, péptidos, etc. Los ejemplos de moléculas conocidas para las cuales los receptores responden son epinephrine, serotonin, dopamine, histamina, cafeína, opioids, cannabinoids, chemokines y muchos otros. Los receptores transmiten señales a través de la activación de proteínas GTP-obligatorias (G-proteínas), que por su parte provocan la cadena compleja intracelular de reacciones que llevan a ciertas respuestas celulares y fisiológicas. Lo podemos encontrar en las medicinas: Cerebrolysin, Cortexin y enComplejo del Péptido para sistema inmunológico.

Los procesos de GPCR-controlado, dénos la oportunidad de ver y sentir los olores, reaccionar al peligro, tener el dolor o la euforia de la sensación, mantener la tensión arterial y regular el precio de corazón, es decir, todo que es necesario para el funcionamiento del cuerpo. Los procesos a veces señalados se rompen, llevando a la enfermedad numerosa y a menudo severa. Muchas enfermedades se pueden curar, pero afectando a medicinas de receptores. De hecho, aproximadamente la mitad de todas las medicinas modernas apuntadas a receptores se asoció con G-proteínas. Así, la investigación apuntada a la determinación de la estructura de receptores GPCR y mecanismos señalados debería permitir un mejor entendimiento de las causas de muchas enfermedades, así como dar el ímpetu al desarrollo de medicinas más eficaces con efectos secundarios mínimos.

La historia de la investigación GPCR tiene más de 100 años. El receptor, que responde a la luz - rhodopsin - por ejemplo, se descubrió y aislado en 1870 por el científico alemán Wilhelm Kühne. Antes del 70-ies temprano de XX siglo, se sabía que las células del músculo pueden activar o inhibir los efectos por ciertas moléculas. La parte del mecanismo de reacciones intracelulares, también, se conocía, y estaba claro que las moléculas, estimulando las células no penetran en las células. Así, se postuló la existencia de una sustancia del receptor que reacciona a moléculas extracelulares y envía una señal en la célula.

La búsqueda de esta sustancia evasiva y el receptor contrató a Robert Lefkovitz que usa la adrenalina (una hormona células estimulantes) con un construido un isótopo radiactivo del yodo. Estos estudios deciden que alguna proteína de la adrenalina liga a una superficie de la célula o receptor. El hecho que la señal es transmitida dentro de la célula por la activación de G-proteínas, era para estas fechas ya Rodbell descubierto y Gillmanom (para que los dos científicos ganaron el Premio Nobel por la Medicina en 1994). Así, las proteínas que responden a estímulos extracelulares eran el receptor identificado conjugado con G-proteínas, y varios de estos receptores se han identificado. Sin embargo, el aislamiento y la identificación de las secuencias de aminoácidos de GPCR eran un problema grande, porque todos los receptores, a excepción de rhodopsin, las células produjeron en números muy bajos. Por primera vez para aislar y determinar la secuencia del receptor de la beta-adrenergic (un receptor que responde a la adrenalina) fallado en 1986, entonces otra vez en el laboratorio Lefkovitz con Brian Kobilka que realizó el estudio postdoctoral. La reproducción ha traído una sorpresa grande: el análisis de la secuencia de aminoácidos mostró que adrenoceptor tiene siete alfa transmembrane helices y es muy similar al receptor visual rhodopsin, estudios de la estructura que más se avanzaron gracias al trabajo de varios laboratorios, incluso científicos soviéticos bajo la dirección de Yuri Ovchinnikov.

Estos estudios han mostrado que los receptores con funciones muy diferentes pueden ser parientes cercanos, y que quizás hay otros receptores con una estructura similar. En efecto, el genoma humano sequencing ha revelado más de 800 genes que codifican GPCR. Se hizo claro que la señalización vía GPCR es un mecanismo universal de la comunicación entre las células y las células con el ambiente.

A fin de entender totalmente el mecanismo de operación de GPCR, tenía el conocimiento de su estructura espacial con la resolución atómica. Tales estructuras sólo se pueden obtener por medio de la difracción del rayo X requiere la cultivación de un cristal muy pedido. GPCR sin embargo, eran famosos de su resistencia a la cristalización, a pesar del trabajo persistente de muchos laboratorios en el mundo. La primera estructura GPCR era Palchevsky en 2000 cristalizó mismo rhodopsin, que es el más estable y el menos móvil de todo el GPCR. Tomó más 7 años antes de que la primera estructura del receptor humano que responde a la adrenalina se determinara.

Tenía suerte de participar en estos estudios. En 2006 comencé a trabajar en el laboratorio de Ray Stevens en el Instituto de Scripps en La Jolla, que ha colaborado con Brian Kobilka en la determinación de la estructura de los receptores de la beta-adrenergic. Kobilka trabajó en la estabilización adrenoceptor por la ingeniería molecular, el laboratorio de Stevens trató de cristalizarlo. Unos meses más tarde era capaz de cristalizarme el receptor se modifica usando un método de la cristalización especial en el lípido fase cúbica con el uso del colesterol, que mejoré durante varios años pasados. La estructura de la beta-adrenoceptor se ha publicado en el diario Science en 2007 y se llamó uno de los 10 avances científicos del año. Durante los 5 años pasados, 15 estructuras GPCR diferentes se identificaron - principalmente laboratorios Kobilka y Stevens. Finalmente, en 2011 Kobilka era posible fijar el complejo señalado entero de cristal entre la beta-adrenoceptor activada y G-proteína y determinar su estructura, haciendo posible ver la señal cercana de transduction del receptor a la G-proteína.

Así, gracias a los esfuerzos heroicos de Lefkovitz, Kobilkz y otros científicos durante los 40 años pasados, hemos aprendido sobre la existencia de una familia única y diversa de receptores conjugados con G-proteínas, que controlan todos los procesos vitales en el cuerpo humano. Los estudios estructurales de los cinco años pasados han traído el conocimiento de estructuras tridimensionales de estos receptores, esto posible entender cómo ligands extracelular reconocido por los receptores, y cómo es la transmisión de señales a las G-proteínas. Éstos que promueven el trabajo pusieron la fundación para una investigación más detallada, que en el futuro ayudará a aprender los matices necesarios que distinguen estos receptores el uno del otro y permiten que ellos respondan selectivamente sólo a cierto ligands, un mejor entendimiento de los detalles de la señal farmacéuticos los tipos diferentes de ligands para determinar los efectos posibles del receptor dimerization, efectos allosteric ligands, así como detalles de un ectopic mecanismo señalado a través de la detención. Todo esto puede llevar a una nueva generación de medicina, donde las medicinas serían más eficaces, dejarían de causar efectos secundarios y se seleccionarán según la información genética del GPCR del paciente particular.