Daño de Myocardial relacionado con el VIH y Modos de Proteger

¿El antioxidante procistein capaz de prevenir la progresión de cardiomyopathy inducido por el VIH?

Hoy, según estimaciones conservadoras, el número de abusadores de alcohol en Rusia es 15 millones de personas. La agudeza del problema se añade la carencia de tratamientos eficaces por dependencia al alcohol y muy altos niveles de la tensión social, empujando a muchos hombres completamente favorablemente trató para el alcohol. Quizás es por esta razón que nuestro país ha clasificado consecuentemente primero en las clasificaciones mundiales de la mortalidad masculina. Note que en el mundo hay pocos precedentes al tiempo en las muertes no militares de heridas excedió el índice de mortalidad del cáncer. La mortalidad es daños cerebrales por lo general traumáticos, y más que 3/4 de las personas que los reciben, está en un estado de la intoxicación.

Para reducir el daño de alcohol para el corazón – muchos de ellos compran Meldonium por la venta.

Varias personas en el mundo que vive con la infección causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), más de 40 millones en Rusia-. 350 mil personas. Lamentablemente, el predominio de alcoholismo entre individuos infectados por el VIH es muy alto, dando ocasión a varia salud adicional y problemas sociales. De la nota especial es el hecho que los efectos de alcohol en el corazón en pacientes con la infección del VIH siguen siendo inexplorados.

Sin embargo, más significativo son la enfermedad cardíaca. Entre varones 35 - 74 años, la mortalidad de la enfermedad cardiovascular se acerca a 1200 por 100 mil, que es 6 veces más alto que, por ejemplo, en Australia, Francia y Japón. Durante el año, nuestro país ha perdido a aproximadamente un millón de personas debido a la enfermedad cardíaca. Pérdidas demográficas debido a enfermedad cardíaca, comparable a la pérdida de vida en tiempos de guerra.

Irónicamente, enfermedad cardíaca gradualmente se hacen un problema significativo en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH. El hecho que la realización de la terapia antiretroviral agresiva en la práctica clínica lleva a la prolongación significativa de su vida, que es aproximadamente la mitad de estos pacientes tiene el tiempo para desarrollar el paro cardíaco relacionado con el VIH.

Se sabe generalmente que un consumo excesivo de alcohol puede llevar a la extensión de las cavidades de corazón (dilató cardiomyopathy) y «la substitución» tejido conjuntivo del músculo cardíaco. Sin embargo, a pesar de la existencia de un juego de conceptos, los mecanismos precisos implicados en las etapas tempranas del daño de myocardial causado por VIH y alcohol todavía son inexplorados. Quizás por esta razón esto en el XXI siglo, el tratamiento específico de la enfermedad cardíaca alcohólica permanece subdesarrollado. Mientras el paro cardíaco (la inhabilidad del corazón de bombear bastante sangre suficiente para el metabolismo en tejidos) en personas de abusadores de alcohol a menudo es «la energía» y el lumen de los buques de corazón almacenados, ahora reciben el mismo tratamiento que los pacientes con bruscamente estrechado debido a atherosclerosis de las arterias coronarias.

Para la salud cardiovascular en la luz de los datos epidemiológicos de las ventajas del consumo de alcohol en pequeñas cantidades, estos problemas se ven aún más complejos.

Más recientemente se ha descubierto que el exceso de alcohol, la tensión, social o infección del VIH se hacen una fuente de oxígeno vivificante radicales libres perjudiciales, que causan daño al corazón o vasos sanguíneos. También hay las moléculas protectoras especiales - antioxidantes - que «apagan» a radicales libres y así protegen el corazón y vasos sanguíneos del oxidative (oxígeno) tensión.

Nuestro estudio se quiso para desenmarañar una pelota apretada, que consiste en tres cuestiones relacionadas:

• ¿Qué son más bien cuidados los mecanismos moleculares específicos el desarrollo de alcohol y enfermedad cardíaca asociada por el VIH?
• ¿Qué resultan las consecuencias el alcohol con la infección del VIH crónica?
• ¿Cómo puedo limitar el daño de myocardial causado por el alcohol?

Alcohol y el corazón

Se sabe que el alcohol tiene un efecto biphasic en el sistema cardiovascular. En estudios epidemiológicos, parece que el consumo de alcohol moderado (1 - 2 bebida por día) causa una reducción significativa de riesgo cardiovascular y mortalidad total. Note que una bebida correspondiente a 12 g (15 ml) o 0.5 onzas en términos de alcohol puro (aproximadamente 150 ml de vino o 360 cerveza ml o 40 vodka ml) se adoptó como una unidad universal del consumo de alcohol. Las pequeñas dosis del consumo de alcohol son acompañadas por una disminución en la producción de varias biomoléculas (cytokines) que inflamación de la causa y cambios de la pared vasculares atherosclerotic y aumento de la concentración de la sangre de «proteger» las lipoproteínas de densidad altas.

Sin embargo, la relación entre consumo de alcohol y mortalidad es J-shaped. Esto significa que hasta con un exceso leve de la dosis diaria en la bebida 1-2 hasta una vez al mes la mortalidad, incluso el cardiovascular, comienza a elevarse cada vez más. Por eso no podemos en ausencia de la cultura de bebida en Rusia es extensamente recomiendan el uso de alcohol como una medida preventiva.

En dosis tóxicas de alcohol tiene un efecto depresivo en el myocardium. La enfermedad cardíaca del alcohólico de debut de la etapa más temprana permanece mal entendida hoy siguen.

Se sabe que el alcohol rompe la conexión entre la excitación eléctrica del cardiomyocytes y la reducción de su «pequeño motor interno» - myofibrillar aparato. El papel principal en este proceso es desempeñado por el daño al mecanismo de la señal puesto en práctica por iones de calcio. También disminuido la actividad de la célula de la bomba del ión, los procesos de degradación de la proteína comienzan a prevalecer sobre su síntesis.

Como mostrado por estudios recientes, la llave es poseída por la tensión de oxidative arriba mencionada.

En una fase de desarrollo adicional de la enfermedad cardíaca alcohólica, que se llama cardiomyopathy, comienzan a dominar los procesos de substitución de tejido conjuntivo del myocardium, dilatación de las cavidades de corazón y violaciones prospectos de la válvula de cierre. Clínicamente se caracteriza hacia el principio del paro cardíaco y vario arrhythmias, incluso el inicio repentino (el fenómeno «del corazón de vacaciones») que parecen ser en parte determina el conocido y un nivel más alto de la mortalidad cardíaca los lunes comparado con otros días de la semana. Las mujeres son más propensas a efectos cardiotoxic de etanol, cardiomyopathy alcohólico y se desarrollan, típicamente en dosis inferiores de alcohol consumido sobre un período corto del tiempo

De manera interesante, el paro cardíaco en este caso es completamente reversible con el cese del consumo de alcohol.

VIH y corazón

A pesar de que la enfermedad cardíaca no es un problema frecuente entre pacientes con la infección del VIH en la edad joven en la autopsia, más del 50% de myocardial del objeto expuesto de pacientes daña un poco de grado. Por una parte, muy arti-retroviral terapia reduce el riesgo de patologías asociadas por el VIH del sistema cardiovascular. Por otra parte, en caso de la enfermedad cardíaca el fondo ya bueno antiretroviral efecto se observa anulando retroviral la terapia y el tratamiento temprano del paro cardíaco.

La enfermedad cardíaca de debut de mecanismos exacta causada por el VIH, permanezca mal entendida. Hasta ahora, conocido sólo a elementos principales de este proceso:

1. El virus penetra la cáscara del buque interior macropinocytosis debido y «troyano».

2. Una vez en el myocardium, el VIH infecta macrophages localizado alrededor de vasos sanguíneos y células, que causa la liberación de estas moléculas señaladas cytokines, que realzan la migración de una cantidad adicional de células inflamatorias, macrophages y T-lymphocytes.

3. macrophages infectado y lymphocytes son la fuente de nuevas partículas del virus, así como factor de la necrosis del tumor, que provoca un programa autodestruir - apoptosis - cardiomyocyte células en el corazón y el debut de paro cardíaco.

Animales del VIH-transgenic como un nuevo modelo geológico

Uno del paso más difícil debe buscar un modelo sobre el cual poner un experimento similar, ya que el estudio del pathogenesis del daño del órgano inducido por el VIH en la gente es limitado por circunstancias éticas desde muchos puntos de vista. Mucho tiempo el modelo más apropiado para el estudio de tales lesiones era la infección lentiviral en primates, que es muy similar al VIH en la gente. Sin embargo, ciertas diferencias en la fisiología durante la infección y el alto costo de la técnica alta lo hicieron no cómodo en un amplio uso práctico.

Muchos aspectos de la infección del VIH habrían parecido mucho más tarde revelados, pero hace poco se obtuvieron animales transgenic que llevan los genes del virus de la inmunodeficiencia humana. En el gene de ratones y ratas todos los genes del VIH 1 artificialmente se incorporó, pero críticamente se requirió para la infección de verdadera mordaza y genes pol. Esto elimina la posibilidad de contaminación trabajando con tales animales del VIH-transgenic.

El nuevo modelo único de ratas Sprague-Dawley transgenic VIH era uno de los más exitosos para el estudio de la patología asociada por el VIH. En estos animales un alto nivel de producción de proteínas virales, incluso gp 120, en el myocardium y otros tejidos. La investigación en la patología de ratas del VIH-transgenic del músculo cardíacas y esqueléticas mostró las semejanzas de su daño con los diagnosticados en la gente infectada por el VIH.

La conveniencia de este modelo biológico llevó a nuestra opción de este animal como un participante del experimento. Como controlan animales, usamos ratas Sprague-Dawley, tipo salvaje, sin llevar genes del VIH. Durante el experimento de 12 semanas, la mitad de nuestros animales es tratada con el alcohol (el 36% del consumo de la energía total) o agua en la composición de la dieta líquida por Lieber-DeCarli. Así fue formado por cuatro grupos de ratas (6 animales cada uno): «Alcohol», «VIH», «VIH + alcohol» y control.

Atropine-1 y el camino de degradación de la proteína

Y en caso del alcohol, y en caso de la enfermedad cardíaca inducida por el VIH entre los puntos más importantes es la atrofia del músculo cardíaca. pared de corazón más delgada, en donde la cavidad frente al aumento de dimensiones. De una importancia primordial aquí está el desequilibrio entre la síntesis y la degradación de proteínas cardíacas. ¿Qué lleva al hecho que el colapso de las proteínas del corazón comienza a prevalecer sobre su síntesis?

Nueva cadena del polipéptido - las futuras proteínas - se sintetizan en ribosomes, las fábricas. Ya en esta etapa requiere el apoyo de proteínas de asistentes especiales (acompañantes de señorita HSP70), que, ligando a sitios específicos del polipéptido, lo apoya en la forma «enderezada» y así impida «adhesivo». Los acompañantes de señorita participan en el plegado postde translación n - dar la molécula de la proteína conformación funcional. Después de choque de calor o alcohol excedente / acetaldehyde molécula de la proteína pierde su «cara», llamada estructura secundaria. Esto es donde el paciente se relaciona máquina shaperonovaya, que es capaz de restaurar la estructura secundaria perdida. Otro grupo de acompañantes de señorita implicados en la vuelta de la proteína conformación correcta, se localiza con las estaciones de la célula de poder - mitochondria - HSP60 complejo molecular - HSP10 (5) consistiendo en un «barril» (14 moléculas HSP 60) y «tapa» (7 HSP 10 moléculas). La cadena del polipéptido es completamente flujos en el lumen, después del cual la «gorra» de HSP 10 se omite. Dentro de la proteína del «barril», «cayendo» y reajustando puentes que se adhieren obligaciones de S-S, toma la conformación favorable enérgica ya que su estructura secundaria se forma de nuevo. En el cytoplasm de la célula trabaja como él, pero carente de gorras elegantes, komleks TCP-1 ocho subunidades.

A veces el trabajo de restauración de la estructura secundaria de una proteína es absolutamente imposible. En este caso, recibe una «señal negra» ubiquitium que esto, como un Árbol de Navidad, «puso en» la proteína especial atrogin-1. Esta proteína tiende a estropearse en la «fábrica de la muerte», que se llama el proteasome.

Así resulta que irreversiblemente dañó proteínas cuya estructura ya no es posible recuperarse, debido a las moléculas especiales que unen la cruz se marcan con ubiquitin, y luego se envían al proteasome para la destrucción. Una de estas moléculas de etiquetaje es atrogin-1, que se abrió en 2001 en los músculos esqueléticos. Se mostró que atrogin-1 se implica en el desarrollo de la distrofia muscular, ya que la síntesis aumentada atrogina-1 lleva a una destrucción más rápida de proteínas de la célula.

Más tarde, resultó que el corazón atrogin-1 desempeña un papel similar, y en consecuencia es un factor importante en la regulación del equilibrio entre hipertrofeo cardíaco y atrofia.

Sin embargo, hasta hace poco no había pruebas experimentales obtenidas por un aumento del nivel atrogina-1 en la infección del VIH y la intoxicación de alcohol crónica. Hay que notar que hasta ahora no hay agentes farmacológicos y capaces de afectar el sistema de degradación de la proteína cardíaco.

VIH y alcohol: ¿qué en común? Primer Experimento

Nuestra hipótesis era que la destrucción masiva de fibras myocardial y, como consiguiente, la atrofia del músculo cardíaco en caso del consumo de alcohol excesivo y / o infección del VIH es debido a la activación de una cascada de la degradación de la proteína asociada con atroginom-1.

¿Pero, antes que nada, debía averiguar si desarrollado por nuestro transgenic y ratas alcoholized myocardial herida?

¡Para proteger del alcohol hacen impacto Meldonium se podría usar!

Después de que el análisis de reducciones semifinas expresamente teñidas en ratas del VIH-transgenic descubrió la substitución significativa de elementos de la célula del músculo cardíacos del tejido conjuntivo, signos de la atrofia de cardiomyocytes individual y caótico su ubicación, sobre todo pronunciada en el VIH + grupo de alcohol. En uno del último grupo de muestras fue descubierto infiltración myocardial por lymphocytes. Estos cambios son característicos para la enfermedad cardíaca asociada por el VIH en la gente. El corazón de animales de laboratorio, después de adaptarse para el peso corporal, pesó más control, que también puede indicar sobre una herida myocardial desarrollada. Así, nuestro modelo se podría considerar completamente adecuado.

Para determinar diferencias en la expresión génica el atrogina-1 marcó en los corazones de animales de laboratorio, usamos la reacción en cadena polymerase en tiempo real (RT-PCR). Esto de alta tecnología y es completamente difícil en la práctica del estudio cuantifica la actividad de trabajo - el nivel de expresión - los genes del interés en cualquier tejido, incluso el músculo cardíaco.

Después de realizar el análisis relativo de niveles de la expresión génica atrogina-1 usando RT-PCR reveló que la expresión es según las estadísticas considerablemente atrogina-1 era 5 veces más alto en el grupo de alcohol, ≈14 pliegue más alto - en el grupo y en el VIH ≈32 pliegue más alto en el VIH del grupo + alcohol, comparado con el grupo de control (p <0.05).

Además, en nuestros animales no se observó en los acompañantes de señorita del nivel de recuperación myocardium (HSP 72), que podría proteger células del paro cardíaco de proteínas) en condiciones de consumo de alcohol crónico o infección del VIH. Un número enorme de estímulos: el frío, el calor, la radiación, el footing, todas las clases de venenos, hambre y hasta emociones negativas - llevan a la activación de la guardia principal intracelular - acompañantes de señorita. Pero el sistema de protección intracelular más antiguo y potente según muchos autores (como en nuestro experimento) «inactivo» durante abuso del alcohol activo. Se puede suponer que es en el contexto del fracaso de restaurar la destrucción del sistema del acompañante de señorita de proteínas dañada de proteínas myocardial atroginom-1 debido se hace el más intenso.

¿Pero sólo si la concentración de crecimiento irreversiblemente dañado por alcohol y subproductos de metabolismo de la proteína como un aumento significativo de llamadas atrogina-1?

TGF β y el segundo experimento myocardium.

Como hemos indicado ya, un componente importante de cardiomyopathy es el reemplazo de las células de las células del músculo cardíaco del tejido conjuntivo con la estructura myocardial perjudicada, en otras palabras, myocardial fibrosis, que se observó en nuestros animales tratados con alcohol y transporte de los genes de VIH 1.

Hay muchos conceptos que explican el acontecimiento de la fibrosis myocardial con el alcohol excedente en la sangre. Sin embargo, la contribución en el proceso de tales factores potentes que causan la fibrosis como transformando el factor de crecimiento β (TGF β) en caso de la enfermedad cardíaca inducida por el alcohol todavía no se ha evaluado. De manera interesante, como Janus, TGF β por una parte hace que la fibrosis myocardial, y en el otro - proteja buques de corazón de atherosclerosis.

Recientemente se hizo claro que la producción atrogina-1 en el corazón es regulada por TGF β, donde hemos enfocado nuestra atención en el segundo experimento. El uso de PCR en tiempo real mostró que, de hecho, la expresión TGF β1 mRNA era según las estadísticas significativa en ≈ 5 veces más alto en el grupo de animales tratados con el alcohol (p <0.05).

¿Es posible prevenir el daño al myocardium? Tercer Experimento

Los estudios recientes indican que oxidative inducidos por el alcohol acentúan, reduce el nivel de «protección» del antioxidante glutathione. Esta molécula es el daño radical libre muy eficaz se opone.

Propio Glutathione no es muy fácil de usar, pero tiene un precursor del aminoácido procisteine. Después de la absorción en la tripa fácilmente se convierte en tejidos en un antioxidante potente glutathione. Es significativo que protsistein tiene un perfil de seguridad muy bueno y tolerability. Su introducción en la dieta es capaz de reducir considerablemente el nivel de la tensión de oxidative. Supusimos que la adición procisteine en la dieta de animales de laboratorio puede ayudar a reducir el daño relacionado con el alcohol al corazón.

Como resultó, después de establecer el experimento, la adición procisteine en la dieta de ratas trató con el alcohol durante 6 semanas disminuidas a 6 veces el nivel de la expresión atrogina-1 (p <0.01), y TGF β - 2 veces, pero su expresión todavía es permaneció más alto que en el grupo de control.

¿Qué es siguiente?

Cambios próximos del nivel de mRNA atrogina y TGF β, probablemente representará un pequeño fragmento de un mosaico complejo del pathogenesis de cardiomyopathies. La importancia atrogin-1-dependent el camino de la degradación de la proteína en el músculo esquelético y cardíaco se ha identificado recientemente. Atrogin-1 es obviamente un factor clave en la determinación del equilibrio entre atrofia de myocardial e hipertrofeo. Los niveles aumentados atrogina-1 pueden llevar a un aumento de la velocidad de proteínas de etiquetaje de la proteína ubiquitin, .beta.-adrenoceptor endocytosis y pérdida de la proteína, que puede ser el principio de una atrofia progresiva del corazón. Quizás el fenómeno de dilatación de las cámaras de corazón (en ausencia de un espesamiento de sus paredes) con cardiomyopathy alcohólico se puede atribuir a niveles aumentados de ello atrogina-1. Al mismo tiempo, myocardial fibrosis puede ser debido a niveles aumentados de TGF β, teniendo un antiatherosclerotic o la actividad de profibrotic.

Clínicamente, en pacientes que consumen el alcohol, las arterias coronarias a menudo son mínimamente afectadas por atherosclerosis, mientras el frecuencia de arrhythmias cardíaco y enfermedad cardíaca alcohólica es mucho más alto.

Aquí venimos a la necesidad de separar las acciones de alcohol en la protección contra el corazón y vasos sanguíneos es perjudicial para el músculo cardíaco. Esta cascada de activación atrogin-1 / TGF β en el consumo de alcohol crónico puede proteger los buques coronarios y, al mismo tiempo, llevar al desarrollo de cardiomyopathy.

La tensión de Oxidative toma una parte directa en la realización de los efectos dañinos de alcohol. Como mostrado con nuestro trabajo, añadiendo a la dieta de ratas trató con el alcohol, puede procisteine el nivel según las estadísticas considerablemente inferior de la expresión atrogina-1, quizás limitando el daño radical libre.

Hemos tratado de explorar el complejo de los fragmentos de un mosaico complejo del VIH / daño de myocardial relacionado con el alcohol. A consecuencia del trabajo no podía encontrar un nuevo camino significativo del pathogenesis de VIH / myocardial asociados por el alcohol dañan y hacen más lentos su desarrollo a través de procisteine, reactivo potente, limitando el nivel de la tensión de oxidative.

Hemos mostrado que el daño de myocardial es el más pronunciado cuando combinado con VIH y alcohol. Este grupo es caracterizado por los niveles superiores de mRNA atrogina I y TGF β expresión y una fracción alta de la fibrosis, la coloración de tres o cromo.

La comida dietética del roedor de introducción reduce el nivel de expresión procsteina atrogina-1, que se podría oponer potencialmente al desarrollo y la progresión de cardiomyopathy alcohólico, en particular en la infección del VIH crónica. Ensayos clínicos adicionales de los agentes capaces de reducir el nivel de la tensión de oxidative, puede ser la llave a la solución del problema de encontrar un tratamiento específico eficaz de cardiomyopathies secundario.