Acción en células

La insulina tiene la variedad entera de efectos biológicos. Ya que sus objetivos principales sirven el hígado, músculos y tejido graso que desempeña el papel principal en el cambio de una glucosa, sin embargo influencias de la insulina también muchos otros tejidos. Es la hormona principal responsable de transporte, un metabolismo y almacenaje por células de nutrientes: estimula procesos anabólicos (utilización y almacenaje de una glucosa, aminoácidos y ácidos grasos) y frena catabolic (la desintegración de un glicógeno, grasas y proteínas). Bajo la influencia del transporte de la insulina de nutrientes e iones en una célula se estimula, el movimiento intracelular de proteínas acelera, las enzimas son activadas o inactivated, la cantidad de proteínas por el cambio del precio de una transcripción de sus genes y la emisión del MRNK (fig. 61.3,61.4) cambios.

Algunos efectos de la insulina se muestran dentro de varios segundos o minutos; entre ellos — estímulo de transporte de una glucosa e iones, phosphorylation y dephosphorylization de enzimas, y hasta inhibición de una transcripción de un gene de fosfoyenolpiruvatkarbocsikinasa (Granner, 1987; O’Brien y Granner, 1996). El logro de otros efectos de la insulina, en particular para cambio de una transcripción de la mayoría de genes y cambio de la síntesis de la proteína, requiere varias horas. El efecto de insulina en una proliferación y una diferenciación de células sólo se muestra en varios días. No está claro, si estas diferencias temporarias son causadas por mecanismos diferentes de la transmisión de la señal intracelular o cinética diferente de los procesos regulados por la insulina.

Regulación de transporte de glucosa

El efecto fisiológico más importante de la insulina es el estímulo del transporte de una glucosa en músculos y tejido graso. La glucosa entra en células por la difusión facilitada que es mediada por proteínas especiales — transportistas de glucosa. Cinco tales proteínas (GLUT1, GLUT2, GLUT3, GLUT4 y GLUT5) se conocen; se considera que realizan el transporte independiente de una glucosa en células por la difusión facilitada (Shepherd y Kahn, 1999). Proteínas — los transportistas de una glucosa representan glycoproteids con un peso molecular sobre la compañía de SO Ltd.; cada uno de ellos tiene en 12 transmembrane y - esferas espirales. El estímulo por la insulina del transporte de glucosa, al menos en parte, es causado por el movimiento volátil de las vesículas intracelulares que contienen proteínas de GLUT4hGLUTI a una membrana celular (Suzuki y de Kopo, 1980; Simpson y Cushman, 1986; fig. 61.3). Este efecto es reversible: en proceso de destrucción de insulina de transportistas de la ardilla de glucosa vuelta a los almacenajes intracelulares. Crea que la perturbación de este proceso sirve uno del camino las relaciones genéticas de una diabetes de reemplazo de la insulina mellitus (Shepherd y Kahn, 1999). Por favor preste la atención a Libidon.

Regulación de metabolismo de glucosa

La difusión facilitada de glucosa en células en el declive de la concentración viene al final con phosphorylation de glucosa. La formación de gluco zo 6 Natrii phosphas de la glucosa es catalizada por un hexocinase que cuatro enzimas de la ISO, como proteínas — transportistas de glucosa, se distribuyen en tejidos diferentes diversamente. La actividad de dos enzimas de la ISO de hexocinase es regulada por la insulina. Gecsocinasatipa IV quien a menudo es llamado por glucocinase tiene la masa molecular de 50 compañías de SA y se encuentra junto con la proteína GLUT2 en hepatocytes y β-cells. El glucocinase es cifrado por un gene, pero en un hígado y las islas de un páncreas en una transcripción de este gene a favor de motores diferentes y primer exons diferente se usan (Printz et al., 1993a). La transcripción de genes de Glucocinase en un hígado es regulada por la insulina (Magnuson et al., 1989). Hexocinase como II tiene el peso molecular 100 000; está presente en músculos esqueléticos, un myocardium y tejido graso juntos con la proteína GLUT4. La insulina regula una transcripción tanto de una proteína gene de GLUT4 como de gene hexocinase como II (Printz et al., 1993b).

El Glyukozo-6-fosfat sirve de substrate general para dos caminos metabólicos. En primer lugar, participa en glycolysis la cascada de reacciones enzymatic a consecuencia de las cuales ATP se forma. Muchas de reacciones de glycolysis amplifican bajo la influencia de insulina: o debido a la regulación de una transcripción de los genes que cifran enzimas o debido al phosphorylation o dephosphorylization el serin y treonin del quedan por conducir al cambio de la actividad de enzimas. En segundo lugar, glyukozo-6-Natrii el phosphas se puede convertir en glyukozo-1-Natrii phosphas de que el glicógeno se sintetiza. La insulina estimula el almacenaje de un glicógeno, activando un glicogensintetasa (la reacción catalizada por esta enzima limita el precio de glycogenesis) e inhibiendo un fosforilasa (la reacción catalizada por esta enzima limita el precio de glycogenolysis). Así como en caso de un glycolysis, los efectos de la insulina son mediados por phosphorylation y dephosphorylisation de enzimas; es el mecanismo más importante del efecto de esta hormona. Por ejemplo, un atsetil-KOA-carbocsilasa y ATF-tsitratliasa se activan en phosphorylation, y glikogensintetasa y pyruvatedehydrogenase — en dephosphorylisation. Dephosphorylisation de las dos últimas enzimas es el resultado de la activación por la insulina de phosphatases. Las decenas de proteínas de esta manera se modifican y cambian la actividad (Denton, 1986).

Regulación de transcripción de genes

No hay ningunas dudas en esto ahora que el más importante de efectos de la insulina es la regulación de la transcripción de éstos o aquellos genes. La inhibición de la transcripción del gene de fosfoyenolpiruvatcarbocsicinasa puede ser un ejemplo (Granner et al., 1983). Este efecto de la insulina muda la luz en un mecanismo que frena a ellos un gluconeogenesis (Sasaki et al., 1984) también explica por qué en la característica de resistencia de la insulina de una diabetes de la insulina mellitus, el hígado sintetiza el exceso de una glucosa (Granner y O’Brien, 1992). Más de 100 genes qué transcripción es regulada por la insulina (O’Brien y Granner, 1996) se conocen, y esta lista sigue creciendo. Sin embargo el mecanismo por medio del cual la insulina influye en una transcripción por el momento no se descifra.

Receptor de insulina

La insulina da los efectos, estando obligado a un receptor membranoso. Estos receptores están disponibles para mamíferos casi en todas las células — como que se consideran como objetivos clásicos de la insulina (hepatocytes, myocytes y lipocytes), y en células de la sangre, un cerebro y gónadas. El número de receptores de la insulina fluctúa de 40 (en erythrocytes) a 300 compañías de SA en una célula (en hepatocytes y lipocytes).

El receptor de insulina representa transmembrane grande glycoproteid consistiendo en dos y-subjedinits con un peso molecular de 135 compañías de SA (en 719 o 731 resto del aminoácido según MRNK splaysing) y dos β-subjedinitsa con un peso molecular de 95 compañías de SA (hasta que 620 aminoácido permanezca). Sobre Subjedinitsa tienden un puente las comunicaciones disulfide en heterotetrameasures β-a-a-β (fig. 61.3) (Virkamaki et al., 1999). Ambos subjedinitsa se forman del precursor un-encadenado general como una parte de quien las secuencias de aminoácidos y - y β-subjedinitsa son separadas por el sitio que consiste en cuatro aminoácido principal permanecen. Subjedinitsa de un receptor se equipan cada uno con la función. Las subunidades alfa se localizan extracelularmente y contienen la esfera de la insulina (ver encima) mientras que β-subjedinitsa forman la esfera transmembrane que tiene tirozinc actividad. Después de conectar de la insulina con receptores hay su agregación y bystry internalization la hormona - complejos del receptor. Como divalent anticuerpos a un receptor de la insulina, cruz ligado a los siguientes receptores, imitan el efecto de la insulina, y los anticuerpos monovalent no tienen esta propiedad, creen que la agregación de receptores es necesaria para el principio de la cascada de reacciones intracelulares. Después internalization hormona un complejo del receptor el receptor de insulina se arruina o vuelve en una membrana celular.

Phosphorylation tirozin de permanece y los mecanismos de la transmisión de la señal intracelular. El receptor de insulina tiene la propia actividad tirozincin (Virkamaki et al., 1999). Esta propiedad también los receptores de los muchos factores de la altura del cuerpo, por ejemplo un factor epidérmico de la altura del cuerpo, un factor de la plaqueta de altura del cuerpo y M KSF tiene (Yarden y Ullrich, 1988). El conocimiento del mecanismo de transmisión de la señal es ganado por receptores con la propia actividad tirozincin generalmente estudiando las proteínas cifradas por oncogenes y causando la transformación tumoral de células, en la familia de Src particular tyrosinekinases.

Cuando la insulina obligatoria con y-subjedinitsami un receptor rápidamente hay autofosforilirovanie el tirozin de los restos β-subjedinitsa. Esta reacción autocatalítica lleva a la intensificación apreciable de la actividad tirozincin de un receptor acerca de otras proteínas. En células normales también hay un phosphorylation el serin y treonin de los restos de un receptor de insulina, generalmente bajo la influencia de proteína kinases Con y Y. Esta última reacción lleva a la supresión de la actividad tirozincin de un receptor (Cheatham y Kahn, 1995).

La actividad de Tirozincin de un receptor es necesaria para la implicación del efecto de la insulina. Las mutaciones que cambian el centro ATP-obligatorio o llevan al reemplazo los tirozin de permanecer que se exponen a un automóvil fosforil en otros, lleve a la depresión de propia actividad tirozinkinazny de un receptor de insulina y debilitamiento de efectos de la hormona (Ellis et al., 1986). El receptor de la insulina no capaz a un automóvil fosforil, completamente se priva de la actividad.

El receptor activado de la insulina comienza la cascada de reacciones intracelulares, phosphorylation de cuatro proteínas llamadas por el receptor de la insulina substrates — IRS-1, IRS-2, IRS-3 e IRS-4 son primeros de cual (Blanco et al., 1985). Después phosphorylation proteína IRS-2 gana la capacidad de relacionarse con otras proteínas que contienen BSh-dome-ny (Src llamado tan debido a una homología con un tyrosinekinase). Uno de ellos — un fosfatidilinozitol-3-kinase, heterodimeasures, consistiendo en subjedinitsa catalítico con un peso molecular de 110 000 (pi 10) y subjedinitsa regulador con un peso molecular de 85 000 (r85). Subjedinitsa r85 contiene dos BSh-esferas que son ligadas a la proteína IRS-1. Fosfatidilinozi tol 3 kinaza cataliza phosphorylation de fosfoinoziti-d en la situación 3 inozitol, y los productos de reacción participan en la transmisión de la señal intracelular (fosfoinozitidny sistema). El Fosfatidilinozitol-Z-kinaza es activado por muchas hormonas y factores que estimulan una proliferación de células; entre ellos — plaqueta y factores epidérmicos de altura del cuerpo y el LODO 4 (Virkamaki et al., 1999). El efecto de esta enzima en una proliferación, por lo visto, es mediado por la activación de una proteína kinase En y, quizás, otro kinases.

Uno de mitogens más potentes las proteínas de Ras cifrado por el oncogenes del mismo nombre; activan la cascada un mitogen la proteína activada cinases. Pensado la participación de proteínas de Ras en efectos de la insulina cuando se hizo conocido que la insulina entre otras enzimas también activa esta cascada (Avruch et al., 1994). Recientemente también el mecanismo de esta participación, sin embargo, no hasta el final se hizo claro. La activación de receptores con la propia actividad tirozinkinazny, incluso un receptor de la insulina, lleva a la interacción de uno más proteína que contiene la esfera SH2 — la proteína del adaptador de Grb2 — con la proteína fosforilirovanny IRS-1. La proteína de Adagggerny de Grb2 es ligada a un factor de cambio el guaninovykh de la SOS nucleotides, y este complejo amplía la afinidad de proteínas de Ras a GTF. La proteína activada de Ras se relaciona con la proteína de Raf-1 (un serine-treoninovoy un kinase) que, por su parte, activa la cascada un mitogen - la proteína activada kinases. Además, el receptor activado de la insulina fosforilirut la proteína adagen de Ella conteniendo la BSh-esfera entonces esto es ligado a la proteína Grb2. Por lo visto, nucleotides de la SOS con una membrana celular, la activación de proteínas de Ras y Raf-1 y la cascada lleva a la intensificación de la interacción de un factor de cambio mitogen la proteína activada cinases. El mecanismo por medio del cual la insulina causa una proliferación de células no se finaliza, pero está claro ya que múltiple se implican en ello, es posible hasta superfluo, los caminos de la transmisión de la señal intracelular (Avruch et al., 1994).

El efecto metabólico de la insulina, por lo visto, es mediado por la proteína IRS-2. Movimiento intracelular de proteínas — transportistas de glucosa en músculos y tejido graso, llevando a intensificación de transporte de una glucosa en células — el efecto principal de insulina. El movimiento de transportistas de proteínas se bloquea vorg-manniny, un inhibidor de un fosfatidilinozitol-3-kinase. El efecto de la insulina en una transcripción de genes de enzimas clave del metabolismo de hidrato de carbono se bloquea también vortmannin por lo tanto no se excluye que es mediado por la proteína IRS-2 y substrates de un fosfatidilinozitol-3-cinase.