Formación compleja de sustancias medicinales con receptores

Se sabe que la reacción farmacológica secundaria se desarrolla debido a la interacción de la sustancia medicinal con un receptor. Como el receptor representa cierta estructura molecular, por lo tanto, y la interacción debe ser determinada por la esencia molecular de la sustancia medicinal y un receptor. Si las propiedades físicas y químicas de sustancias medicinales en mayoría de los casos bien se estudian, entonces todavía no se puede decir sobre receptores.

Con trabajos de P. Ehrlich, K. Bernard, N. P. Kravkov y otros autores las hipótesis originales de la recepción farmacológica se formulan por primera vez. En particular, P. Ehrlich especificó ciertos grupos de macromoléculas con las cuales los productos químicos se pueden relacionar. En el subsecuente algunos científicos estudiaron el mecanismo de la acción de acetylcholine, adrenalina y noradrenaline, histamina, M - y N-holinomimetikov, M - y N-holinolitikov en los cuerpos aislados, tejido muscular, platos sinópticos y otros objetos (Clark, Ariyens, Stefenson, Peyton, Ing, Mac Kay, etc.).

La comunidad de estas teorías es que la tentativa de analizar el mecanismo de efecto de medicinas farmacológicas, proviniendo del concepto que la respuesta farmacológica desarrolla después de su adsorción en un receptor se hizo. Considere esto farmacológico de agentes activos el proceso físico de la adsorción con todo lo que implica es la piedra angular de efecto. El análisis de isotermas de adsorción de Lengmyur y aplicación de las ecuaciones principales por medio de las cuales la isoterma se describe permitida recibir características de cantidad de la adsorción.

El apéndice de la ley de las masas de operaciones al sistema de equilibrio difícil se puede proporcionar así:

Hay que notar, sin embargo, que las regularidades llamadas hasta cierto punto se hacen complicadas debido al metabolismo de sustancias medicinales, redistribución adicional y otros motivos. Vamos a tratar de examinar brevemente las hipótesis principales del mecanismo de efecto de sustancias medicinales.

1. La teoría ocupacional simple ha sido ofrecida por Clark. En su opinión, el efecto causado por cualquier sustancia medicinal es proporcional a la talla de una superficie de los receptores ocupados con esta sustancia. El efecto máximo se alcanza cuando todos los receptores se ocupan con la sustancia medicinal.

2. La teoría ocupacional difícil fue desarrollada por Ariyens. Tratando de llenar discrepancias de la teoría de Clark, Ariyens ha propuesto la provisión que la sustancia medicinal tiene que poseer dos características independientes, a saber, afinidad a un receptor y actividad interna o propia. Para algunas medicinas farmacológicas son bastante sólo afinidad a un receptor mientras es necesario para otros que tuvieran la actividad interna. La actividad interna, en la terminología de Ariyens, es una medida de capacidad de tal complejo de causar la reacción biológica positiva.

3. El siguiente desarrollo de las provisiones llamadas ocurrió con los trabajos de Stefanson. Afirmó que en un poco de actividad de casos de medicinas farmacológicas es desproporcionado para el número de receptores ocupados. Las sustancias medicinales que causan la reacción biológica, máximo para este cuerpo, en muy el pequeño número de receptores se consideran como muy eficaces.

4. El concepto de Peyton qué tesis principal es la velocidad de formación de una sustancia medicinal compleja — un receptor se presenta original. El grado de la saturación de un receptor sustancias medicinales al mismo tiempo no tiene valor esencial. Sobre la base de las investigaciones Peyton considera que si la sustancia medicinal mucho tiempo no tarda en un receptor, entonces es un stimulator de funciones y si la medicina farmacológica despacio se disocia de un complejo con un receptor, entonces es un antagonista.

5. Con los trabajos subsecuentes de Ing sugerido que la sustancia medicinal compleja — un receptor puede estar en el estado de transición activado que determina la acción farmacológica. Tales complejos activados que se forman en varias reacciones son caracterizados por el alto nivel de energía y, por lo tanto, son efímeros. O rápidamente se disocian, o energías, (estables) con un pequeño inventario, que inhiben receptores se convierten en complejos.

6. La observación sobre la activación del transporte de Sa2 + es del gran interés en caso de la interacción de agonists con receptores (Hurwitz et al., 1972). Los autores consideran que una de reacciones en caso de la interacción de agonists con receptores es la activación del sistema de transporte de calcio según el número de receptores ocupados.

El uso de un aparato matemático para el análisis de resultados de experimentos permitió concluir que la interacción de acetylcholine o noradrenaline con adreno-o holinoretseptor lleva a la activación del transporte de Sa2 + según el número de receptores ocupados. Crea que el complejo un receptor — un mediador o crea un tiempo para Sa2 + o es un transportista de Sa2 + a través de una membrana biológica.

Como el calcio participa en la contracción muscular, y también es responsable de la integridad estructural de membranas biológicas, estos datos son muy importantes para el análisis de función bien preocupada y adrenoceptors. Le también puede gustar Chitomur.

Estos conceptos, seguramente, durante cierto período del desarrollo de la ciencia farmacológica eran útiles y dieron mucha información valiosa, acerca de relaciones del órgano en caso del impacto con sustancias medicinales. Las regularidades de la comunicación de la estructura química con el efecto biológico entre ho-linomimetik, holinolitik y otras medicinas se revelaron.

La asignación de un receptor en forma pura, determinación de su estructura química y grupos funcionales es una tarea principal en una investigación de relaciones complementarias con medicinas farmacológicas. «El desmontaje» y «asamblea» subsecuente de un receptor con recuperación de sus funciones — uno de puntos importantes en una cadena de pruebas de recepción farmacológica. En estas condiciones es posible averiguar un papel de esto o que el componente (si un receptor no monomolecular) en la interacción con el compañero farmacológico y crear el modelo de la reacción farmacológica primaria que se puede sujetar al control cuantitativo estricto con la atracción de un aparato matemático.

Una de condiciones necesarias de la interacción de la sustancia medicinal con un receptor es la distancia óptima entre moléculas cuando las fuerzas intermoleculares pueden trabajar. Estas fuerzas afectan a la bastante corta distancia y su acción desaparece en caso del exceso de la distancia 12 A, es decir es posible considerar que las fuerzas intermoleculares afectan a la distancia igual al diámetro de 1 — 2 moléculas. Ya que una investigación de transporte de sustancias en un radio de su colisión determina la velocidad de las reacciones limitadas. La disminución en esta talla indica sterichesky y dificultades de poder en una formación compleja. La teoría matemática de las reacciones limitadas difusivas ha sido desarrollada por Smolukhovsky que estudió la cinética de la coagulación de electrólitos de coloides. El autor calculó la velocidad de difusión de moléculas en una cavidad de la esfera por medio de la fórmula siguiente:

Por si la sustancia medicinal compleja — un receptor ocupe el volumen grande, entonces es posible considerar que g0 = RUTHERFORD como la conformidad espacial de la medicina farmacológica al sitio complementario en una molécula del receptor ocurre. Para moléculas bastante grandes, tal como, polipéptidos, esto no siempre por tanto ya que sólo una parte de una molécula participa en una formación compleja. Para este caso de kt = 2,5*109 l son mol - 1s-1 a una temperatura de 37 °C.

La dependencia universal de una constante de velocidad en la viscosidad es de cierto interés.

Esta dependencia se tiene que considerar en el análisis las reacciones de asociación. Como la viscosidad de las soluciones diluidas disminuye para el 20% en la disminución en la temperatura por cada 10 °C, velocidad que la talla constante, respectivamente, aumentará en 25 — el 30% en la subida adecuada de la temperatura. En el cambio de la cinética químico de la velocidad de la temperatura es la ecuación de Arrhenius por lo general expresado:

Esta energía refleja el efecto del espacio cerrado ya que cada molécula de la sustancia disuelta densamente se rodea de moléculas solventes. La energía cinética que representa ese mínimo de la energía de la activación que es necesaria para la liberación y una formación compleja es necesaria para la liberación de una molécula de la sustancia disuelta.

Cálculo de energía de activación y su dependencia en viscosidad — un elemento importante y necesario de evaluación de las reacciones limitadas difusivas. La viscosidad de soluciones, como sabemos, bastante aumenta en la introducción de conexiones altas y poliméricas, como proteínas, nucleinic ácidos, una dextrina, kollidon. Sin embargo se representa improbable que influyeron en la velocidad de las reacciones limitadas difusivas.

La formación de un complejo de la medicina farmacológica con un receptor depende de ambos compañeros, causados por fuerzas intermoleculares. Todo juntos crean el campo de la fuerza grande en la superficie de receptores que atrae la molécula de la sustancia medicinal. La fuerza del campo del receptor determina la velocidad diferente «del bombardeo» de un receptor medicina farmacológica y por si el receptor tenga la afinidad a la medicina, la velocidad de su interacción con la medicina aumentará. En la presencia de fuerzas de apartar la velocidad de formación de un complejo disminuirá. Este efecto puede ser cooperativo y da resultado en la ecuación de Fick: Formala8.jpg

La solución de esta ecuación permite unir la velocidad k constante traído de la ecuación de Smolukhovsky con un factor de f que se calcula según la ecuación siguiente:

Ya que muchas medicinas se venderán para cambiar ya que las moléculas gracias a la rotación de autoridades alrededor de comunicaciones valent pueden tener vario conformations. De estos conformations puede sólo un tener el número máximo de comunicaciones con una superficie del receptor por lo tanto para la evaluación de una formación compleja de la medicina farmacológica con un receptor es muy importante saber efectos estructurales de moléculas de medicinas.

Según la teoría de antagonismo de medicinas si el receptor se ocupa, entonces no puede atar una molécula de otra sustancia. Esta regla no sin excepción. Sin embargo si ciertos sitios en una molécula de la sustancia medicinal o un receptor tienen la afinidad para componentes bajos y moleculares extendidos de solución biológica (con iones inorgánicos o moléculas del agua), entonces las moléculas de la medicina farmacológica y un receptor no serán capaces de relacionarse en estos sitios ocupados. Si la medicina representa cations, y el sitio del anión se proporciona en un receptor, entonces en caso de la ocupación de los iones del sitio del anión de metal alcalino, por ejemplo Na +, el acceso a un receptor sterically se complicará ya que la presencia de iones de Na + causará apartar electrostático de la medicina — un cation. Esta estipulación clásica de la teoría de elekrolit, en teorías particulares de formación de parejas iónicas. Pequeños iones monovalent con un radio aproximadamente 2 Y en caso de la concentración de 0,15 M tienen el nivel de la asociación, el 10% igual. Posiblemente, esta provisión también se puede ampliar a moléculas de medicinas con una cláusula que las moléculas bastante grandes del último bajarán el nivel de la asociación en vapores iónicos. No es posible interpretar, sin embargo, esta regla de un receptor.

La probabilidad de descubrimiento de la medicina farmacológica dentro del campo de la fuerza de un receptor se puede calcular según la ley de Boltzmann. Si suponer que la molécula de medicina se mueva inequívocamente a un receptor, o de ello, entonces se moverá hasta que su propia energía cinética se equilibre con una energía potencial de la nueva localización. La medicina farmacológica tiene una oportunidad de ir más allá del campo de la fuerza de un receptor sólo si su energía cinética será la energía más potencial del campo. La frecuencia del movimiento de las moléculas se puede calcular según una energía cinética de la ecuación de Boltzmann.

Habiendo proporcionado el valor u = — 10 kcals de mol-1, tenemos la molécula que saca la oportunidad del campo de la fuerza 10-7 iguales con relación a la probabilidad de su vuelta para forzar el campo.

Estas relaciones determinan el poder de una medicina compleja — un receptor y la velocidad de su disolución. La velocidad absoluta de la disolución es igual a la velocidad de la difusión libre aumentada por el coeficiente de probabilidad. La duración relativa de la existencia de moléculas de medicinas el campo vigente de un receptor especifica la formación de complejos eficaces. El cálculo del tiempo de la realización de todo el konformatsioinykh de reorganizaciones en una medicina compleja — un receptor ladra el resultado de 4 — 10-9 páginas. El tiempo de la formación de comunicaciones adicionales constituye 10-9 — 10-11 páginas. Si una energía libre en caso de condiciones de equilibrio de un complejo y la conformación correcta aceptamos para — 10 kcals - mol - 1 y lo disminuimos en caso de la conformación deformada para — 2 kcal/mol, entonces la esperanza de vida de un complejo hará 10-8s (a condición de que la velocidad de la asociación determine una posibilidad de la difusión máxima). Realmente la velocidad de asociación es menos, y la esperanza de vida de un complejo más largo. La excepción es constituida por casos cuando el receptor profundamente se disfraza en grietas de una superficie del receptor o cuando la medicina farmacológica es la molécula fuertemente asimétrica. En esta afinidad del caso entre compañeros de la reacción se rompe.

La tentativa de comparar resultados de cálculos teóricos con datos experimentales se hizo (Burgen, 1966). Se sucedió para calcular que medio del tiempo de la difusión de atropine de un receptor, igual a las tallas de radio de una su molécula, constituye 3*10-10 páginas. Al mismo tiempo la constante de velocidad de la disolución iguala 2,3-109s-1. La verdadera constante puede ser recibida por la multiplicación de esta talla por una constante de probabilidad de Boltzmann, es decir será igual a 1,02-10-9. El valor k2 será igual 2,3 con - 1. Este valor mucho más excede el resultado experimental. La baja velocidad de la asociación de conexiones en un complejo o conditionality de la disminución en la eficacia de la colisión en vista de hidratación y ocupación iónica de sitios del receptor, y también los rasgos geométricos de una difusión restrictiva de la molécula puede ser la causa de tal discrepancia. En el primer caso la energía libre de una formación compleja aumenta ya que equivaldrá a la concentración eficaz de la sustancia en la solución diluida, pero no a la concentración actual. La energía de la activación al mismo tiempo será equivalente para aumentar en una energía libre de la activación — 4,5 kcals - mol - 1. El factor de Boltzmann será igual 7,2*10-3, la talla a, = 1,65*10-3 con esto está muy cerca de valores experimentales. La comparación de resultados de observaciones lleva a una conclusión que la difusión limita tanto la asociación como la disolución de complejos.

Las dificultades geométricas (obstáculos), que juzgan por resultados de experimentos, se expresan mal. Seguramente, las dificultades interfieren con la difusión de medicinas hacia un receptor y de un receptor. El coeficiente da resultado así:

K/2,5*109

Habiendo aumentado los resultados recibidos por la talla k2 recibiremos valores reales k2 para este complejo.

Así, el precio de la asociación de medicinas farmacológicas con receptores es el par a 2,5*109 l - mol - 1*s-1. Al mismo tiempo la energía general de la activación hace 3 — 4 kcals - mol - 1. El precio de la asociación considerablemente no cambia en el aumento de atracción entre moléculas de medicinas farmacológicas y receptores y disminuye en la presencia de apartar fuerzas entre ellos. El precio tiende a la depresión en la presencia del agua ligada a un receptor o los iones debido a la ascensión de la energía de la activación exigida de reorganizaciones combinational y acceso de la medicina a un receptor. La remisión de medicinas viene de un complejo en caso de la adquisición de la energía cinética la energía potencial superior del campo de la fuerza en la talla por ellos. El precio de la disolución de un complejo es el par en la talla del precio de la descoloración de la difusión libre aumentada por el factor de Boltzmann. La esperanza de vida de una medicina farmacológica compleja — un receptor es suficiente para colisiones adversas diferentes de un complejo con otras obligaciones y reorganizaciones de conformación.

Los receptores de Substratny son del interés especial para medicinas farmacológicas. El desarrollo de estas preguntas también es «clave» para una comprensión de un metabolismo de medicinas.