Mildronate y trimetazidine: semejanzas y diferencia en su acción

¿Qué hacer si alguna parte del cuerpo carece del oxígeno, pero una mejora significativa de la circulación de la sangre es físicamente imposible (los vasos sanguíneos se obstruyen y sclerotized, la función de corazón se rompe - ataque cardíaco, cardiopatía isquémica, etc.)?

Era esta cuestión que era y permanece relevante para cada uno que ha tenido que afrontar alguna vez hypoxia e ischemia en cualquier forma de su manifestación. Tradicionalmente, para el tratamiento de la cardiopatía isquémica antianginal agentes se usan, que reducir el trabajo del corazón, o aumentan el flujo sanguíneo coronario. Éstos incluyen nitratos, beta-adrenoblockers, antagonistas de calcio ("dipins"), angiotensin enzima que se convierte ("prilah") blockers o receptor angiotensin ("sartans"), vasopeptidase ("patrolate") inhibidores. Estas medicinas son relativamente eficaces para el mantenimiento hemodynamic parámetros del corazón (fuerza y precio de corazón, flujo sanguíneo coronario, tensión en el corazón, etc.) Pero no pueden cambiar la eficacia de usar el oxígeno por el músculo cardíaco. Por eso las susodichas medicinas a menudo no pueden proporcionar un tratamiento suficientemente eficaz de enfermedades cardiovasculares y considerablemente inhibir su siguiente desarrollo. Además, el uso de estos agentes en gran medida limita contraindicaciones y la acumulación de efectos secundarios no deseados durante el tratamiento.

Hoy, parece lógico que además de este tratamiento, el uso de oxígeno se debería optimizar para generar la energía en el myocardium. ¿Pero cómo hacer esto? Los científicos alrededor del mundo mucho tiempo buscaron sustancias, llamadas. el cytoprotectors, que podría prevenir el efecto dañino del hambre de oxígeno en la viabilidad de células. Pareció que el uso de antioxidantes prometió, que, se creyó, podría capturar y neutralizar a los radicales dañinos que se levantan en el cuerpo en condiciones de la deficiencia de oxígeno, pero sobre todo cuando después prolongado ischemia la circulación de la sangre se restaura (en la etapa de nueva perfusión).

Independientemente de lo que se ha probado, sin embargo, ninguno de los antioxidantes ha sido bastante eficaz para el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular. Y sólo en 1961 la compañía francesa Servier (Servier) patentó trimetazidine como el primer antioxidante del mundo con la eficacia clínicamente significativa.

Irónicamente, la razón por qué esta medicina era eficaz para el tratamiento de la cardiopatía isquémica, el mundo entero y hasta el fabricante él mismo aprendió sólo 27 años más tarde, cuando la segunda generación de trimetazidine, Mildronate, se desarrolló ya, probó y probó en la clínica en Riga.

Aunque las medicinas al principio diferentes se postularan por ambas medicinas, la atención de científicos fue cada vez más llamada por las semejanzas asombrosas en la acción de ambas medicinas en el ischemic myocardium. Esto sugirió que, quizás, el mecanismo de la acción cytoprotective de trimetazidine al principio correctamente no se entendió, y sus efectos positivos no se relacionan con las propiedades del antioxidante.

El hecho que el uso de trimetazidine, por ejemplo, ya que un antioxidante para el tratamiento del infarto de miocardio (brevemente, en la fase aguda del infarto de miocardio) no tiene sentido, fue confirmado más tarde por el estudio del EMIP-FRANCO (192325 pacientes con el proyecto europeo para el tratamiento del infarto de miocardio: los radicales libres) infarto de miocardio agudo, del cual 9,871 pacientes recibieron un preductal como una infusión de 48 horas. Este estudio, conducido en 1996, mostró que cuando aplicado en tal régimen - como un antioxidante - el trimetazidine es comparable en la eficacia al placebo.

Al mismo tiempo, el efecto en la oxidación de ácidos grasos en células se ha claramente identificado ya y se ha probado para mildronate. Los experimentos conducidos en el IOS, la firma japonesa Taiho, las universidades estadounidenses y la preocupación americana Marion-Merell-Dow, así como la compañía Servier confirmaron la hipótesis original de los autores Mildronate: la limitación del flujo de ácidos grasos a través de las membranas mitochondrial protege la célula de la muerte en condiciones del hambre de oxígeno.

Los estudios intensivos han mostrado que trimetazidine también inhibe la oxidación de la beta de ácidos grasos en mitochondria. Sin embargo, los mildronate y trimetazidine afectan partes diferentes de la cadena del metabolismo de ácido graso, que crea ventajas significativas para mildronate. Como se explicó, el trimetazidine bloquea la última reacción de la oxidación de cuatro etapas de ácidos grasos (3 ketoacyl CoA thiolase). Esto, por su parte, significa que trimetazidine inhibe la oxidación en el mitochondria de todos los ácidos grasos - amba cadena larga (número de átomos de carbón mayores que 8) y cadena corta (número de átomos de carbón menos de 8), sin embargo, de ninguna manera interfieren con la acumulación de ácidos grasos activados en mitochondria.

Mildronate actúa diferentemente. La medicina limita el transporte a través de las membranas de mitochondria a ácidos grasos de la cadena larga sólo, mientras los ácidos grasos de la cadena corta pueden penetrar libremente en el mitochondria y oxidarse allí.

¿Cuál es el significado de estas diferencias en la protección de células de cambios del metabolismo celular causado por el hambre de oxígeno y, por consiguiente, en el trato de condiciones patológicas asociadas con ischemia?

Por una parte, trimetazidine, que bloquea la oxidación de todos los ácidos grasos, se debería usar en dosis más pequeñas que mildronate, la eliminación completa de ácidos grasos del metabolismo de la energía, al menos teóricamente, crea una amenaza potencial para el funcionamiento del myocardium. Al mismo tiempo, el trimetazidine no es capaz de retrasar el flujo de ácidos grasos en el mitochondria y, por lo tanto, no puede prevenir la acumulación en el mitochondria de sus formas activadas, acyl-CoA y acylcarnitine y el efecto dañino de estos metabolites en transporte de ATP y membranas de la célula. Por otra parte, una disminución en el precio de oxidación de ácidos grasos en caso de un preductal indudablemente tiene un efecto positivo en el metabolismo del ischemic myocardium, ya que un sistema de producción de energía alternativo es la oxidación de glucosa activada, que usa el oxígeno para la síntesis de ATP mucho más eficazmente (en el 12%). Esta circunstancia, así como el hecho que la glucosa no se convierte a lactate, determina, principalmente, el efecto cytoprotective del reductase en células ischemic.

¿Y cómo pasa esto en caso de Mildronate? Mildronate reversiblemente limita el precio de biosíntesis de carnitine de su precursor, bilioutiboretaine. Y ya que es con carnitine que el transporte de ácidos grasos de la cadena largos a través de las membranas mitochondrial se realiza, está claro que el mildronate, llevando a una disminución en la concentración carnitine, reduce el consumo de ácidos grasos y su acumulación en el mitochondria, pero de ninguna manera inhibe el metabolismo de ácidos grasos de la cadena corta. Esto significa que mildronate es prácticamente incapaz de ejercer un efecto tóxico en la respiración de mitochondria, ya que no puede bloquear completamente la oxidación de todos los ácidos grasos.

Se sugirió que, inhibiendo el transporte de ácidos grasos y, por consiguiente, su oxidación, sea posible adaptar (condición previa) las células del músculo cardíaco, cerebro y otros a la deficiencia de oxígeno. Esta hipótesis fue confirmada por experimentos realizados en muchos países del mundo en órganos aislados, así como experimentos apuntados a reducir la talla del infarto de miocardio y el paro cardíaco que resulta. Como se mostró, Mildronate perfectamente protege la zona ischemic del myocardium de la muerte, tanto en condiciones del hambre de oxígeno como después de la restauración de la circulación de la sangre en el órgano después de un curso de 10 días. Mildronate tiene un efecto cytoprotective en caso de adrenalina y daño noradrenaline-inducido al myocardium.

¿Cómo es posible esto? Muchos experimentadores encogieron sus hombros en la confusión. ¡Después de todo, el flujo sanguíneo coronario bajo la influencia de mildronate se eleva sólo ligeramente! ¡Y el músculo cardíaco usa ácidos principalmente grasos para producir la energía, pero es su transporte de mildronate que lo limita! ¡Y aún - se sabe que carnitine definitivamente tiene un efecto positivo en el myocardium, pero de hecho el mildronate inhibe la biosíntesis de esta vitamina!

Sin embargo, resultó que estas contradicciones sólo son aparentes. La explicación de la acción de mildronate se encontró en un estudio de un fenómeno extensamente conocido, cuando la gente expuesta al cliente habitual, no tensión demasiado fuerte, con menor probabilidad tendrá la enfermedad cardíaca que aquellos que sobrevivieron la tensión un día, pero en una dosis grande. Este fenómeno se llamó el efecto de la condición previa, y su razón es simple: la tensión en pequeñas dosis entrena aquellos sistemas de la enzima de la célula que usan el azúcar para generar la energía. ¡Esto es debido a que la oxidación de glucosa, comparado con la incineración de ácidos grasos, permite que usted salve aproximadamente el 12% de oxígeno! Y por tanto el músculo cardíaco responde a la irritación adrenergic (¡tensión!) No por el aumento del precio de oxidación de ácidos grasos, como pensado hasta ahora, pero recibe toda la energía adicional de la oxidación de los azúcares, que requiere menos oxígeno. Aquellos que tienen estos sistemas de la enzima más entrenados, sufren, respectivamente, y cargas más altas. Esto es típico para atletas y otra gente (adaptada) entrenada.

Resultó que precisamente aquí el secreto de la eficacia de mildronate está: la medicina causa el efecto de preacondicionamiento en células, inducción de la expresión (la biosíntesis) de enzimas necesarias para la oxidación de los azúcares y aumento de su actividad. En otras palabras, Mildronate sirve de un co-estimulante farmacológico que ayuda a células a maximizar el consumo de oxígeno para obtener la energía y prepararse para ischemia.

¡Pero en este flujo de sorpresas no se agota! Resultó que no es bastante producir la energía (esto ocurre en el mitochondria). Todavía se tiene que entregar al lugar de consumo - a las bombas del ión del organelles en el cytosol de modo que puedan funcionar y mantener las funciones vitales de la célula. Pero son los ácidos grasos activados que se acumulan en los mitochondria que bloquean este transporte de ATP y simultáneamente sirven de sustancias superficiales y activas que mecánicamente perjudican las membranas de la célula y causan su destrucción. Mildronate, reduciendo la penetración de ácidos grasos en el mitochondria, restaura el transporte de ATP y ayuda a células a sobrevivir.

¿Y las propiedades de antioxidante, el efecto positivo de las cuales, al menos en la etapa postischemic de la nueva perfusión, se ha experimentalmente probado en muchos estudios?

La verdad es que hay observaciones completamente contradictorias que de forma convincente demuestran que la conveniencia de usar antioxidantes para prevenir el daño inducido por la nueva perfusión es al menos polémica. ¿Sin embargo, el preductal tiene las propiedades de un antioxidante y Mildronate?

Se ha revelado que propio mildronate, que no posee las propiedades de un antioxidante, aumenta la concentración de gamma-butyrobetaine (GBB) en el cuerpo, desde bajo la influencia de mildronate es más lento que de costumbre se oxida a carnitine. Por su parte, GBB es capaz de inducir la formación de NO, que sirve de uno de los agentes naturales más eficaces que ligan a radicales libres en el cuerpo. Es el aumento de la concentración de GBB bajo la influencia de mildronate que explica los efectos muy inesperados de mildronate: una reducción de resistencia periférica de vasos sanguíneos, una disminución en congestión nasal causada por norepinephrine o angiotensin, inhibición de agregación de la plaqueta y un aumento de la elasticidad de membranas erythrocyte. Inesperado porque es conocido que el preductal no tiene efecto en hemodynamics. Mildronate, aumentando la concentración de gamma-butyrobetaine, es capaz de proteger células de radicales libres), pero el mecanismo de su acción es completamente diferente de esto para trimetazidine, porque se realiza a través de la inducción de NINGUNA biosíntesis.

Así, Mildronate promueve la biosíntesis de una cantidad fisiológicamente regulada de NO, que permite que el cuerpo determine el nivel necesario de la protección contra radicales. Como consiguiente, el mildronate tiene un efecto selectivo en la zona ischemic de varios tejidos, incluso el myocardium, prácticamente sin afectar las áreas que son no afectadas por ischemia (contrarreacción al efecto de robo).

Quizás este mecanismo puede explicar las observaciones experimentales obtenidas por el método microscópico de electrones, a saber, lo que en el myocardium en caso de la formación aumentada carga bajo la influencia de mildronate, el número de tubos capilares que funcionan (vascularization) aumenta 2-3 veces, el número y talla de mitochondria (hyperplasia e hipertrofeo) y considerablemente (en el 180%) el número de crisis en ellos aumentos. El número de ribosomes y polysomes también aumenta, que indica la capacidad de Mildronate de activar la síntesis de proteínas (enzimas), así como aumentar la capacidad respiratoria del myocardium. ¿Los estudios subsecuentes han mostrado que mildronate induce la biosíntesis y la actividad de CA? + - ATPase, hexokinase y pyruvate dehydrogenase del retículo sarcoplasmic.

La capacidad de controlar el precio de oxidación de ácidos grasos en el ischemic myocardium, por supuesto, tiene un efecto positivo en la acción antianginal tanto de mildronate como de trimetazidine. Se ha probado experimentalmente que ambas estas medicinas bien se combinan con otros agentes antianginal, mientras la dosis de otras medicinas en este caso se puede reducir. Como la práctica clínica muestra, la terapia cytoprotective metabólica en caso de, por ejemplo, trimetazidine antianginal efecto es equivalente a la acción de propranolol o nifedipine, además, la medicina se puede combinar con diltiazem. Tanto el mildronate como trimetazidine en caso de la angina de pecho estable reducen la frecuencia de ataques de la angina de pecho, aumentan la tolerancia de pacientes al esfuerzo físico y reducen el consumo diario medio de nitroglicerina.

Ambas medicinas, pero sobre todo Mildronate, son bajas en la toxicidad y no causan efectos secundarios significativos. Sin embargo, debido al efecto obstructor de trimetazidine en la oxidación de todos los ácidos grasos, se debería usar en dosis más pequeñas, más a menudo y más densamente (3 pastillas de 20 mg. por día durante al menos 6 meses) que mildronate, cuyo efecto terapéutico, debido a la dosis aceptable más alta 2-4 cápsulas de 250 mg. por día), manifestaciones sí más rápidamente, y el curso del tratamiento por lo general no excede seis semanas. Por supuesto, los cursos curativos de ambas medicinas se pueden repetir si es necesario. Gracias a los efectos fisiológicos, reguladores y de formación de Mildronate en el cuerpo, la medicina es aprobada para el uso por la gente sana y atletas para realzar el rendimiento físico y mental. Ya que no es un secreto que las sobrecargas el más a menudo contribuyen al acontecimiento de episodios ischemic en myocardium sano y tejidos del músculo, de los cuales es necesario proteger el cuerpo.

¿Significa esto que Mildronate es una panacea? ¡En ningún caso! Como cualquier medicina que afecte el metabolismo, el mildronate necesita el tiempo para influir en la viabilidad de células en condiciones de la deficiencia de oxígeno a través de los mecanismos descritos encima. entrénelos. Por lo tanto, a consecuencia de la acción de mildronate, no hay efecto rápido pronunciado, la medicina actúa suavemente, sin cambios repentinos de la presión u otros parámetros de la actividad cardíaca. Sin embargo, el significado de su efecto duradero en el cuerpo no se puede sobrestimar. Mildronate optimiza el consumo de oxígeno y aumenta la producción de ATP no sólo en el myocardium, sino también en el tejido del músculo y otras células. Esto significa que la saturación de glóbulos rojos con oxígeno bajo la influencia de aumentos de mildronate y oxígeno entra en el tejido ischemic más que de costumbre.

Los experimentos de científicos japoneses han mostrado que mildronate considerablemente (en el 30% o más) prolonga la esperanza de vida en el paro cardíaco causado por el infarto de miocardio severo. Mildronate perfectamente se combina con inhibidores ESTUPENDOS (captopril, lisinopril, etc.), y también realza el efecto de muchos otros agentes cardíacos. Pero Mildronate sobre todo eficaz en el llamado. un modelo del corazón pulmonar se asoció con deficiencia de oxígeno general en el cuerpo y desórdenes en la pequeña circulación.

Estas propiedades recién descubiertas de mildronate son una adición excelente a los efectos extensamente conocidos asociados con la inhibición de la oxidación de ácidos grasos, que bien se estudian a consecuencia del uso a largo plazo de trimetazidine.

¿Por qué se puede considerar Mildronate una segunda generación de trimetazidine?
A pesar de que trimetazidine (preductal) en farmacias apareció más tarde que mildronate, se estableció 15 años antes. Trimetazidine y mildronate son indudablemente preparaciones de un grupo farmacológico cuyo cytoprotective similar anti-ischemic acción está basado en la conmutación de suministro de energía de myocardium de ácidos grasos a aerobic glycolysis y la restricción de la acidosis - esto también asegura las semejanzas de los efectos clínicos de medicinas en el tratamiento de la angina de pecho estable. Sin embargo, el mildronate es distinguido por la presencia de efectos positivos adicionales, que son proporcionados por inducción de NINGUNA biosíntesis, así como optimización en las células de actividad y el número de enzimas implicadas en transporte del ión y energía. Estas propiedades abren posibilidades más amplias para el uso de mildronate en la prevención de casos severos de la enfermedad cardíaca (condición previa), en el tratamiento del paro cardíaco y en la limitación del hipertrofeo del corazón (remodelar) en el post - período del infarto.

Si trimetazidine, como un cytoprotective anti-ischemic reactivo, es recomendado para el uso por todos los pacientes con la cardiopatía isquémica, mildronate con resultados buenos se usa para el tratamiento de otras enfermedades asociadas con patología circulatoria, por ejemplo, desórdenes de circulación cerebral y periférica y microcirculación. El efecto cytoprotective de mildronate abre amplias posibilidades para su uso en la terapia de la combinación de enfermedades pulmonares, sobre todo asma, para el alivio del síndrome de retirada de alcohol, y en el tratamiento de muchas otras condiciones patológicas, el mecanismo pathophysiological de las cuales tiene que ver con la restricción del suministro de tejidos y órganos con el oxígeno.

Hasta ahora, hay pocas observaciones clínicas que directamente comparan la eficacia de mildronate y trimetazidine. Sin embargo, en uno de los primeros ensayos clínicos en los cuales una evaluación relativa de la eficacia de 12 antihypoxants diferentes se realizó en la terapia intensiva de 620 pacientes con el infarto de miocardio agudo, se encontró que el mildronate era más eficaz que trimetazidine.

¡La siguiente ronda de la espiral de busca de nuevas medicinas anti-ischemic es terminada!

En el tratamiento de la cardiopatía isquémica, cytoprotective anti-ischemic agentes no están en contra de otras medicinas antianginal, se considera que son medicinas que proporcionan una mejora significativa en calidad de la vida de pacientes. Sólo queda desear éxitos a nuestros doctores: un entendimiento profundo del mecanismo de la acción de mildronate es la base para la aplicación exitosa de esta medicina prometedora para el tratamiento de pacientes que sufren de desórdenes del suministro de sangre de cualquier tejido. El uso de Mildronate en la combinación con la terapia estándar es indudablemente la llave al alcanzamiento del efecto máximo en el tratamiento de cardiopatía isquémica, desórdenes circulatorios periféricos y cerebrales y otras condiciones ischemic.