Mildronate - Ubicación de P-FOX-inhibitors de ácidos grasos libres en la terapia de la combinación de complicaciones cardiovasculares a Pacientes con diabetes del tipo 2

El número creciente de pacientes con la diabetes del tipo 2 (DM) es indiscutible en décadas recientes, a pesar de los esfuerzos hechos para el desarrollo de la prevención y el desarrollo de nuevas medicinas para tratar esta enfermedad debilitante. Un bastante gran número de estudios mostrando la formación de un alto riesgo de complicaciones y acontecimientos cardiovasculares en diabetes. Cambios de sistema cardiovascular causado por diabetes, observada en el 90-100% de pacientes. Tal desarrollo frecuente y agresivo de la patología cardíaca en pacientes con la diabetes es mediado no sólo y no tanto por la hiperglucemia, que ocurre en estos pacientes, ya que cae en cascada desórdenes metabólicos mediados que se empeoran como la condición de las arterias coronarias y el myocardium, promueven el desarrollo del específico micro y Dakota del Sur macro-angiopathy, resistencia de la insulina al nivel del myocardium y neuropathy autonómico cardíaco diabético. El paro cardíaco que resulta en la diabetes es ambiguo. Hay formas siguientes de la enfermedad cardíaca: cardiomyopathy diabético (DC), el factor patógeno principal que se considera las anormalidades metabólicas en el músculo cardíaco (en pacientes con la diabetes del tipo 2, hasta las etapas iniciales de perturbaciones del perfil de glycemic pueden afectar el metabolismo myocardial y predisponer al acontecimiento de cardiomyopathy diabético), y la enfermedad cardíaca de ischemic (IHD), la causa principal de que es atherosclerosis de los buques coronarios. Lamentablemente, el grupo predominante de pacientes con la diabetes allí es una combinación de estas dos formas de la enfermedad cardíaca. En nuestra opinión, esto es debido a un mecanismo solo de la formación de un centro de recreación y cardiopatía coronaria en pacientes diabéticos. ¿Qué factores ya que la forma agresiva cambia al nivel de los buques, el corazón, el sistema nervioso? Por supuesto, esto es debido a que en la diabetes allí son tanto generales (edad, Meno como andropause, fumar, hipertensión, obesidad, dyslipidemia, inactividad física, alcoholismo), y factores específicos - hiperglucemia, hyperinsulinemia resistencia de la insulina, contribución al desarrollo de complicaciones cardiovasculares. Una investigación clínica grande UKPDS (el Reino Unido Estudio de la Diabetes Anticipado) ha permitido identificar los factores de riesgo más importantes para la cardiopatía isquémica y sus complicaciones en pacientes con la diabetes del tipo 2. Éstos incluyen (en el orden de importancia) el aumento del colesterol de la lipoproteína de densidad bajo (LDL), hipertensión, fumar, niveles bajos del colesterol de la lipoproteína de densidad alto (HDL-C), aumentan el nivel de la hemoglobina glycosylated. Por supuesto, una contribución adicional al desarrollo de cambios de ischemic de pacientes diabéticos hacen la disfunción endothelial, oxidative tensión, perjudicó la sangre rheology y hemostasis. ¿Cómo influyen estos factores en el desarrollo de complicaciones cardiovasculares en la diabetes?

El efecto del aumento de niveles de glucosa de la sangre en el riesgo de cardiopatía isquémica encontrado en muchos estudios anticipados a largo plazo. Se ha observado que los individuos con altos niveles de glucosa de ayuno y postejercicio tenían la mortalidad considerablemente más alta de la enfermedad cardiovascular. Los datos epidemiológicos convincentes indican la existencia de la correlación significativa entre el nivel de la hemoglobina glycosylated Alc (esta cifra refleja el nivel de glucosa de la sangre medio durante los 3 meses pasados.) Y el riesgo de morbosidad cardiovascular y mortalidad. Aumentando el nivel de la hemoglobina glycosylated en el 1% el riesgo de la enfermedad cardiovascular aumenta en el 10% [18]. Lamentablemente, hasta el control estricto de glycemia - los factores de riesgo muy específicos (muchos estudios del multicentro han mostrado que la tasa de mortalidad de pacientes con la diabetes directamente guarda correlación con el nivel de postprandial glycemia - postprandial hiperglucemia más de 8-9 mg. / dL aumentan el riesgo de la muerte cardiovascular más que duplicada) no garantiza la ausencia de complicaciones tardías de la diabetes - micro - y macrovascular. Además, en 2007 el estudio del ACUERDO se paró prematuramente (Acción para Controlar el Riesgo Cardiovascular en la Diabetes), en que se notó que un peligro mayor de la mortalidad cardiovascular en el control de glycemic intensivo para conseguir el nivel de la hemoglobina glycosylated es menos del 6.5%.

Hyperinsulinemia induce la proliferación y la migración de células del músculo lisas, la síntesis del lípido en células del músculo lisas, fibroblast proliferación, la activación de la coagulación, aumentó la concentración del lípido de densidad baja. La insulina es una persona sana indirectamente a través de la síntesis de NO, el antiatherogenic causa vasodilation e inhibe la proliferación de células del músculo lisas. Cuando este proceso es la diabetes bloqueada que promueve atherogenesis. Allí también se muestra el papel de hyperinsulinemia a la formación de cardiomyopathy diabético.

La resistencia de la insulina se combinó con el perfil del lípido atherogenic, fibrinolysis desorden, obesidad abdominal. En una unidad convencional de la insulina resistencia tienen al espesamiento de la arteria de la carótida 30 micrones. Placas de Atherosclerotic en CD peculiar. También las placas del corazón del lípido contienen números altos de T-lymphocytes, células de espuma y son la vaina fibrosa muy inestable como collagen y elastin, que alcanza en su construcción, tienen las calidades que están en la gente sin la diabetes. Tales placas rápidamente deforman, se desintegran, «explotan», que lleva a la trombosis, la muerte súbita de pacientes. Además, hasta en ausencia de cambios de atherosclerotic de la resistencia de la insulina media el desarrollo de la «resistencia de la insulina específica» cardiomyopathy en pacientes con la diabetes.

Los cambios del metabolismo del lípido, los pacientes de la diabetes tienen la persistencia hasta después de la corrección del nivel de glucosa de la sangre, tan característica que se hizo conocido como «dyslipidemia diabético». Según la tercera Salud pública nacional y Nutrición en los EE.UU, el 69% de pacientes con la diabetes tiene el metabolismo del lípido. Para la diabetes el tipo 2 es caracterizado por ambos cuantitativos (los niveles aumentados del triglycerides (TG), se disminuye HDL-C) y cambios cualitativos lipidogram (pequeñas partículas LDL densas características con atherogenic alto, que es mucho más fácil que con lipoproteínas más grandes se someten a procesos de la oxidación. Las lipoproteínas oxidadas desempeñan un papel patógeno importante en el daño directo a las células endoteliales, la conversión de poner en circulación monocytes en células de espuma, estimulan la formación del factor vasoconstrictor - endothelin-1, inhiben la formación local de óxido nítrico endothelium-sacado, un factor de relajación vascular natural potente.

Un papel especial en el desarrollo de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con la diabetes juega su hypertriglyceridemia inherente, un papel negativo que se ha demostrado en el respeto de la formación de la enfermedad cardíaca ischemic, en caso de la disfunción diastolic del corazón, el fracaso de las fibras del nervio en pacientes con el desarrollo de la diabetes de neuropathy autonómico cardíaco.

La seriedad de dyslipidemia diabético, en particular hypertriglyceridemia en pacientes con la diabetes del tipo 2 considerablemente tuvo que ver con el nivel disponible para ellos hyperinsulinemia y resistencia de la insulina [24]. Por otra parte, los hyperinsulinemia y resistencia de la insulina, sin tener en cuenta los desórdenes del metabolismo del lípido son factores de riesgo independientes para la cardiopatía isquémica.

Un alto nivel de triglycerides tiene que ver con un aumento de ácidos grasos libres (FFA) en el plasma y myocardium en pacientes con la diabetes y una violación de su metabolismo.

El papel negativo de ácidos grasos en la formación de enfermedad cardíaca en pacientes diabéticos es multifaceted. La carencia de insulina y resistencia de la insulina, la característica del tipo 2 de la diabetes, afecta la función del corazón reduciendo el transporte de la oxidación de hidrato de carbono y glucosa, aumentando el uso de ácidos grasos libres. La opresión biogenetic insulina de acción promueve el contenido de ácidos grasos libres en el plasma sanguíneo y su entrada en cardiomyocytes. El nivel de FFA excedente cardiomyocytes mitochondrial procesos lleva al predominio de b-oxidación de la acumulación FFA de pyruvate y lactate en el cytoplasm, causando la inhibición de oxidative phosphorylation y la cantidad de bajada de glucosa de ATP producido en el proceso de glycolysis [38, 39]. También importante es la acumulación en la b-oxidación de intermedios myocardium de FFA: acyl-CoA acylcarnitine, radicales libres, arachidonate y prostaglandina E2. Llamando la opresión de la bomba de calcio del retículo sarcoplasmic y aumentando la formación de monofosfato adenosine cíclico, contribuyen a una sobrecarga de cardiomyocytes Ca2 +. Como una consecuencia, una reducción de la actividad contráctil del músculo cardíaco, el desarrollo de la disfunción diastolic, diabética cardiomyopathy inherente en [40], hay riesgo de arrhythmia [41]. Acylcarnitine y acyl-CoA no sólo bloquean el Ca2 +-ATPase del retículo sarcoplasmic y por lo tanto bomba de calcio y Na + - K +-ATPase sarcolemma (sodio y bombas del potasio), y ATP adenine nucleotide translocase bomba.

La progresión de FFA excedente de la resistencia de la insulina media muchos tejidos - muscular, incluso myocardial, hepatic, adiposo, y células endoteliales, contribuye a la progresión de myocardial ischemic cambios, incluso cambios asociados con la oxidación de la beta perjudicada de ácidos grasos en el myocardium.

La acumulación intracardíaca de triglycerides, ácidos grasos libres y su metabolites es caracterizada por la formación en el sentido amplio de la palabra «lipotoxicity cardíaco», que manifiesta el hipertrofeo de cardiomyocytes, myocardial fibrosis con el contenido aumentado de la matriz extracelular en los intersticios de pared ventricular, esclerosis intersticial, advenimiento tejido adiposo en el interstitium y los desórdenes del microvasculature, la formación de zonas de la esclerosis intersticial con cardiomyocytes dispar (CMC) con un diámetro reducido y cambios degenerativos. CMC separado encontró signos de «hibernación», dedifferentiation y degeneración apoptotic, apoptosis también conductores del nervio expuestos. Así, una violación de los procesos metabólicos que ocurren en la diabetes mellitus el tipo 2, en muchos aspectos parézcase a aquellos en el ischemic myocardium: los mecanismos caros por el oxígeno activados de la producción de energía se suprimen glycolysis, la acumulación marcada de triglycerides en el cytosol de células, se acumulan los productos cambian FFA, que lleva a la reducción drástica de la viabilidad myocardial. El entendimiento del papel de la energía del metabolismo de corazón en el pathogenesis de myocardial ischemia llevar al desarrollo de una nueva dirección metabólica en el tratamiento de pacientes con cardiopatía coronaria. Se ha mostrado que el uso de condiciones crónico de glucosa por el myocardium se puede mejorar en la modulación del metabolismo FFA con medicinas que inhiben su oxidación.

Un papel especial en el pathogenesis de complicaciones cardiovasculares de la diabetes juega la tensión de oxidative, con el desequilibrio creciente entre radicales libres y la actividad de enzimas de antioxidante, reducidas en la diabetes.

La hiperglucemia crónica promueve la lesión myocardium en sí, por una parte, en el otro - negativo realza el impacto de otros factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular, sobre todo oxidative tensión [59, 60]. El fuerte aumento en el número de radicales de oxígeno en el mitochondria es una violación de factores de transcripción, expresión génica, metabolite infarto de utilización. Los radicales simultáneamente excedentes que inhiben el óxido nítrico, estimulan inhibiciones de reacción inflamatorias polyadenosine lipoproteína polymerase. Éste conduce a la disfunción endothelial. En los estudios de Sukmanova y Yakhontova se muestra esto el nivel de daño de propiedades diastolic del myocardium directamente depende de la formación de peróxidos y disfunción endothelial. Glycosylation constantemente está presente en la diabetes contribuye a la generación de superóxido y radicales hydroxyl que provocan la oxidación de la lipoproteína de baja densidad, que enormemente aumenta su potencial atherogenic. Una de las causas del curso más severo y el pronóstico pobre de acontecimientos cardíacos en pacientes con la diabetes es la presencia de neuropathy autonómico cardíaco autonómico (DCA), el predominio de cual, según varios estudios epidemiológicos, hasta el 90%. Tal acontecimiento frecuente de esta condición patológica mediada por el hecho que basado en mismo pathognomonic para la diabetes los desórdenes metabólicos y los factores vasculares están la base del sistema nervioso puesto en una lista encima: control de glycemic inadecuado, triglycerides alto, siendo demasiado pesado, fumando e hipertensión, la formación de tensión de oxidative, el desarrollo de dyslipidemia, desórdenes de coagulación, endothelial disfunción. neuropathy autonómico es en gran parte debido a una disminución en el vasodilatador coronario reservan y aumentan el riesgo de desarrollar amenazas de la vida arrhythmias y muerte cardíaca repentina. Se muestra que el riesgo de muerte en pacientes con la diabetes durante 5 años es cinco veces más alto en la presencia de APC.

Neutralice el «efecto negativo potencial» de estos factores acumulativos para la enfermedad cardíaca en pacientes con la diabetes es muy difícil. Pacientes CHD sostenidos terapia básica diseñada para optimizar la proporción entre los requisitos del músculo cardíaco de oxígeno, por una parte, y su entrega al myocardium - otro. El mecanismo principal de acción de la mayoría de medicinas modernas usadas para este fin (angiotensin inhibidores de la enzima que se convierten, nitratos, beta-blockers, canal de calcio blockers, Si-canales de inhibidores), un hemodynamic descarga del myocardium reduciendo el precio de corazón, así como pre y afterload. En consecuencia, estos agentes antianginal tienen sólo un efecto indirecto en el suministro de oxígeno myocardial. Así, el tratamiento de la enfermedad cardíaca en pacientes con la diabetes no se puede limitar con el uso de métodos básicos neurohormonal bloqueo, hemodynamic apoyo, pero debe incluir necesariamente medicinas la corrección metabólica del metabolismo intracardíaco (myocardial cytoprotectors), que en este caso se puede considerar no sólo como un medio de actividades auxiliares, como como unas medicinas pathogenetically basadas, teniendo los susodichos rasgos en cuenta de la formación metabólica del corazón diabético. La beta-blockers, los inhibidores ESTUPENDOS, canal de calcio blockers, Si-canales de inhibidores, nitratos, reduciendo pre y afterload, precio de corazón, tienen sólo un efecto indirecto en el suministro de oxígeno de myocardium completamente con éxito afectan parámetros hemodynamic, sin embargo, no puede influir en la eficacia de oxígeno myocardial. Además, no tienen un efecto correctivo positivo en el curso de procesos metabólicos en el myocardium, tan necesario para pacientes con la diabetes, y a veces su uso se limita debido a los efectos negativos posibles en hidrato de carbono y metabolismo del lípido en pacientes diabéticos.

En años recientes, nuestro entendimiento del papel de los cambios de la energía que ocurren en el cardiomyocytes debido a ischemia y nueva perfusión, hyperinsulinemia y resistencia de la insulina, aumentada considerablemente del punto de vista de entender los efectos posibles en el no funcionamiento, pero viable (pasividad) myocardium. Esto ha contribuido a la creación de una nueva dirección en el tratamiento de la cardiopatía coronaria usando una nueva clase de medicinas - myocardial cytoprotection, con eficacia afectando al metabolismo de la energía de cardiomyocytes y que mejoran la eficacia de utilización de oxígeno de myocardial ischemia.

Como la terapia cytoprotective cardíaca en pacientes diabéticos, por supuesto, agentes principalmente mostrados que bloquean la oxidación parcial de ácidos grasos libres - p-FOX-inhibitors (gordinflón parcial e inhibidores de la oxidación), que incluyen ranolazine, Mildronate y trimetazidine.

Ranolazine es el inhibidor reversible de NADH dehydrogenase en llevar de mitochondria a la eficacia metabólica mejorada. En experimentos en myocytes aislado ventricular perros y ratones, es mostró antiarrhythmic y efecto antianginal, la posibilidad de efectos en post-ischemic myocardial disfunción en ratones la talla de necrosis, para mejorar las propiedades mecánicas del corazón de la rata aislado en el período post-ischemic, incluso los asociados con la activación de la tensión de oxidative. El impacto positivo de Ranolazine en el curso de experimental dejó el paro cardíaco (HF) crónico ventricular en perros: un aumento de fuerza y talla de salida cardíaca, eficacia mecánica del músculo cardíaco.

En la práctica clínica, demostrada la eficacia de esta medicina principalmente en el tratamiento de la angina de pecho estable, que se manifestó en la tolerancia de ejercicio creciente y disminuye la frecuencia de ataques de stenocardial. En el estudio de MARISA (la Evaluación de la Monoterapia de Ranolazine en la Angina de pecho Estable) como un agente solo y en el estudio CARISA (La Evaluación de la combinación de Ranolazine en la Angina de pecho Estable) y ERICA (La eficacia de Ranolazine en la Angina de pecho Crónica) en la combinación con Atenolol, Amlodipine, Diltiazem o sólo con amlodipine demostró la posibilidad de Ranolazine de reducir la necesidad de nitratos, reducir la frecuencia de ataques de stenocardial. Hasta ahora, la investigación sigue tasando el impacto de Ranolazine en el síndrome coronario agudo sin la elevación de S. S. Noted en el experimento antiarrhythmic efecto se ha confirmado en varias investigaciones clínicas que han demostrado la posibilidad de Ranolazine de reducir el frecuencia de supraventricular y Tachycardias ventricular, pero el efecto de Ranolazine se media, según algunos autores, un mecanismo diferente de la acción que el efecto en la oxidación de la beta a saber inhibición de flujos de sodio tardíos.

En la diabetes la eficacia de Ranolazine prácticamente no es estudiada y observada en sólo un estudio en pacientes con una combinación de diabetes y angina de pecho estable. Se muestra que en una dosis de Ranolazine 750 y 1000 mg. Stenocardial ataca se reduce el frecuencia de asimientos y consumo de nitroglicerina y se contribuye a una disminución significativa en la hemoglobina glycated 0.48 ± 0.18 el ± el 0.70% y el 0.18%, respectivamente.

Los más estudiados por medio de este grupo son trimetazidine (el inhibidor directo de la oxidación de la beta de ácidos grasos libres) y Mildronat (el inhibidor de la carnitine-operación palmitic entrada de suministro compleja en el mitochondria de ácidos grasos). Trimetazidine inhibe la oxidación de la beta mitochondrial de ácidos grasos de la cadena corta y la cadena larga, bloqueando la reacción última el proceso de 4 pasos de la oxidación de ácidos grasos (3-ketoacyl-CoA thiolase), que es acompañado por un aumento relativo del papel de glycolysis en el myocardium con un aumento correspondiente del proceso de producción de energía de eficacia y una disminución simultánea en la formación de radicales libres en la oxidación de la beta de ácido graso de bloqueo de fondo. La substitución consumida en el metabolismo de la energía de la inicial substrate lleva al uso más efectivo de oxígeno y, por consiguiente, un suministro de energía más adecuado para hacer funcionar el myocardium. Sin embargo, hay que notar que no el trimetazidine previene la acumulación de ácidos grasos activados en el mitochondria, así hay una acumulación inevitable de ácidos grasos oxidados en mitochondria. El ácido graso activado que acyl-CoA y acylcarnitine acumulan en mitochondria, bloque del transporte de ATP y simultáneamente interpretan como surfactants, membranas de la célula traumáticas que causan su destrucción y, posiblemente, puede ser un factor restrictivo en la opción de trimetazidine en pacientes diabéticos.

La eficacia de esta medicina en el tratamiento de angina de pecho estable. El uso de trimetazidine contra otro antianginal y medicinas anti-ischemic lleva a una reducción de dosis antes usadas de estas medicinas y aumente la eficacia de anti-anginal y tratamiento anti-ischemic.

Los datos del efecto de antioxidante de trimetazidine se mezclaron. Un efecto de antioxidante fuerte de trimetazidine se instala en el modelo de los cerdos de culturas de la célula endotelial de la aorta con la adición de glucosa oxidase. Añadiendo la medicina en una concentración terapéutica mostró una disminución significativa en la lisis de células endoteliales, la microscopia de electrones confirmó los datos. En IG Gordeev et al. el uso de myocardial previo trimetazidine revascularization ayudó a reducir la actividad de procesos radicales libres activando enzimas de antioxidante protectoras. Por otra parte, el EMIP-FRANCO de estudio (Proyecto del Infarto de miocardio europeo - Radicales Libres) mostró que trimetazidine usó como un antioxidante, por ejemplo, para el tratamiento del infarto de miocardio en una infusión de 48 horas (brevemente, en la fase aguda), por la eficacia comparable al placebo. J.M ejecutado. Vedrinne. aleatorizó el estudio dos veces ciego, se encontró que los pacientes trataron con trimetazidine (40 mg. bolus antes de la cirugía, entonces intravenosamente en 2.5 mg. / hora en la solución cardioplegic) y placebo, malondialdehyde concentración 20 minutos después de la resucitación cardíaca considerablemente no se diferenció [128]. En un estudio relativo, MÍ Khlebodarova y VP Mihina demostraron que el uso combinado de enalapril y trimetazidine se observó su efecto en el lípido peroxidation, endothelial disfunción en pacientes con la hipertensión. Una revisión reciente se dedicó a la evaluación del impacto de trimetazidine en el curso de paro cardíaco. Se subrayó esto tanto en caso de paro cardíaco ischemic como en caso de naturaleza non-ischemic trimetazidine la función mejorada de los indicadores de rendimiento de ventrículo izquierdo, sin causar efectos hemodynamic significativos. Los estudios evaluando la eficacia de trimetazidine en pacientes con la diabetes se dedican principalmente tasan su acción anti-ischemic. Las conclusiones TRIMPOL-I llevaron a conclusiones en la seguridad y la alta eficacia de trimetazidine en el trato de pacientes de la angina de pecho con la diabetes. Muestra una posibilidad adicional de un efecto positivo en el metabolismo de glucosa. El estudio G. Fragasso. para tasar el impacto de trimetazidine en pacientes con la diabetes e ischemic cardiomyopathy era un aumento de fracción de la eyección, glucosa de ayuno reducida y endothelin-1 como a corto plazo (de 30 días), y en el a largo plazo (6 meses) uso de la medicina. Resultados similares en el efecto de trimetazidine en parámetros funcionales ventricular izquierdos de pacientes con DM marcado en I.S. Thrainsdottir et al., G.M. Rasano et al., Así como en pacientes con diabetes en el post-MI [134-136]. En ensayos clínicos más recientes evaluando la eficacia de trimetazidine en pacientes con la diabetes ha demostrado su capacidad de reducir el número de asimientos de la medicina stenocardial, reducir la necesidad de nitratos, tolerancia de ejercicio de aumento. Todos estos efectos de la medicina se explican en términos de su influencia en los procesos de la oxidación de la beta de ácido graso.

Así, a pesar de las perspectivas de usar FFA p-FOX-inhibitors en pacientes con la diabetes, hasta ahora, ningunos datos de otras propiedades del órgano Trimetazidine, que también son necesarios para esta categoría de pacientes (protección renal, la capacidad de influir en el curso de retinopathy, neuropathy, etc.).

Meldonium es 3-propionate (2,2,2-trimethylhydrazinium) (Mildronate, «Grindeks») reduce la intensidad de la oxidación de la beta de ácidos grasos libres previniendo su entrada en el mitochondria: la limitación del transporte a través de membranas mitochondrial sólo ácidos grasos de la cadena larga, mientras la cadena corta puede entrar libremente en el mitochondria y oxidado allí, así no hay ninguna acumulación de ácidos grasos oxidados de manera incompleta dentro de mitochondria. Esto significa que prácticamente ningún Mildronate puede ejercer efectos tóxicos en la respiración mitochondrial, como no toda la oxidación de bloques de ácidos grasos. Esto ocurre porque el consumo de Mildronate inhibe la célula carnitine, que se provee de la transferencia de ácidos grasos de la cadena larga a través de la membrana. Ya que una de la gamma-butyrobetaine más potente hydroxylase inhibidores reversibles, que cataliza la conversión de gamma-butyrobetaine en Meldonium carnitine así reduce el transporte carnitine-dependiente de ácidos grasos en el mitochondria del tejido del músculo. La disminución de la cantidad de L-carnitine en tejidos no es acompañada por el desarrollo de toxicidad del hígado y cardíaco.

Como todo p-FOX-inhibitors antiischemic Meldonium es caracterizado por una alta eficacia, como demostrado en varios estudios en años recientes, con angina de pecho, infarto de miocardio, cirugía de bypass de la arteria coronaria. El efecto positivo de ello en tolerancia de ejercicio, reducción de manifestaciones clínicas de angina de pecho, reducción de consumo de nitratos. Del particular interés son los resultados de un recientemente completado internacional, multicentro, ensayo clínico aleatorizado, dos veces ciego, controlado por el placebo MILSS II (Evaluación de la eficacia y seguridad de Mildronate en el tratamiento de la cardiopatía isquémica crónica (angina de pecho estable)), en que se demostró que la terapia estándar en la combinación con la tolerancia de aumentos de Mildronate de pacientes a la actividad física, aumenta el tiempo al acontecimiento del ataque de la angina de pecho, aumenta el tiempo antes de la subida de la depresión de segmento de S., mejora la calidad de vida de pacientes.

Ir el metabolismo normal al camino anaerobio en ischemia, así como la acumulación de cantidades excesivas de ácidos grasos libres en la reducción del flujo sanguíneo coronario y promueve un número pathobiochemical pathophysiological cambios que llevan a cambios de la actividad bioelectric de cardiomyocytes y el desarrollo de arrhythmias cardíaco peligroso. La capacidad de corrección del susodicho pathologic cambios se demostró en un estudio IG Gordeev et al., que confirma el efecto anti-arrhythmogenic antes célebre y la capacidad de influir en Mildronate la excitabilidad del myocardium.

En el experimento y práctica clínica muestra que Meldonium es capaz de tener un efecto positivo en la disfunción endothelial, que puede ser completamente clínicamente importante para pacientes con la diabetes debido al estímulo de la producción de óxido nítrica por la influencia de Meldonium a la acumulación de la gamma-butyrobetaine que lleva a la normalización del estado funcional endothelium y por consiguiente a la normalización del tono vascular. Y considere un mecanismo para aumentar el bioavailability de óxido nítrico en el fondo de Meldonium - reducir la intensidad de su inactivation radical libre. Además de objetos expuestos de Meldonium y otros efectos vasculares: reduce la resistencia vascular periférica, elimina vasospasm causado por la adrenalina y angiotensin. Las susodichas propiedades de la preparación (junto con la mejora del metabolismo de la energía en el myocardium) permitieron usarlo con éxito en el tratamiento del CHF con la función de systolic mejorada, incluso pacientes diabéticos. En pacientes con paro cardíaco y diabetes, adelante la toma de Mildronate con una dosis diaria de 1000 mg. en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular primaria, era un aumento de la tolerancia de ejercicio, la mejora de la calidad de vida es principalmente debido a una disminución de síntomas del CHF y limitaciones en la vida cotidiana, aunque el uso de la medicina no se haya acompañado cambios de parámetros hemodynamic (tensión arterial, precio de corazón). El mismo estudio notó una tendencia a la baja influida de Mildronate a la hemoglobina glycated en la sangre, su impacto positivo al perfil del lípido, que se reflejó en una disminución significativa en triglycerides y lipoproteínas de densidad muy bajas.

La eficacia farmacológica de Meldonium no se limita con su efecto en los procesos de oxidación de la beta de FFA. Mildronate tiene un efecto de antioxidante, Meldonium inhibe la agregación de la plaqueta, se puede usar en el tratamiento de un gran número de enfermedades. Los datos interesantes obtuvieron durante el estudio MI & CI, la posibilidad de la utilización de Mildronate con la enfermedad arterial periférica. Había un aumento significativo del indicador absoluto de la distancia de claudication intermitente, el aumento de la distancia inicial de claudication intermitente, sin tener en cuenta la edad. Estos efectos persistieron 1 mes después de la interrupción de la medicina. Los datos obtenidos durante este estudio permiten que nosotros consideremos Mildronate como una medicina muy prometedora en pacientes con la diabetes del tipo 2, en la cual los miembros inferiores el atherosclerosis ocurre 3-4 veces más con frecuencia que en la población en general.

Se ha sugerido que inhibiendo el transporte de ácidos grasos y por consiguiente su oxidación, no influyendo en NINGÚN vasodilation y endothelium se pueda adaptar (precondicionando) a la deficiencia de oxígeno no células del músculo sólo cardíacas y cerebro. Los datos experimentales se permiten usarse como una medicina neuroprotective Mildronate. El efecto de Neuroprotective de Mildronate cubre la lesión cerebral ischemic aguda (infarto cerebral) y encefalopatía discirculatory y es principalmente debido a su efecto de antioxidante, que está basado en el estímulo de las reacciones de la enzima naturales y la capacidad de penetrar la barrera cerebral por la sangre. Meldonium reduce la intensidad de lípido peroxidation y aumenta la actividad de antioxidantes endógenos en pacientes con la enfermedad cerebrovascular crónica, incluso pacientes con la diabetes mellitus. El estudio mostró la mejora de la función cognoscitiva en pacientes con la diabetes y optimize las funciones electrofisiológicas.

Un impacto positivo significativo de Mildronate para (el motor sensorial) periférico diabético neuropathy se prueba que objeto expuesto mejorado por propiedades electrofisiológicas de la fibra del nervio, optimizando el equilibrio de oxígeno del tejido. El mismo estudio demostró un efecto beneficioso de Meldonium en hidrato de carbono y metabolismo del lípido, mejorando la calidad de vida de pacientes con neuropathy periférico diabético.

Unas propiedades farmacológicas importantes de Meldonium a pacientes con la diabetes son marcadas por MÍ Statsenko et al. el efecto de ello en el curso de neuropathy autonómico cardíaco diabético. Hay posibilidad de la corrección en la variabilidad de arrhythmias cardíaco con una disminución en la influencia comprensiva en el sistema cardiovascular en el tratamiento de Mildronate. Dado el hecho que la presencia de clínicamente la manifestación DCA indica un alto riesgo del síndrome coronario agudo y arrhythmias fatal, reduciendo el desequilibrio de influencias comprensivas y paracomprensivas en el corazón es un factor positivo para la prevención secundaria de complicaciones fatales en pacientes con la diabetes. El mismo estudio confirmó que la capacidad de Mildronate aumenta myocardial global contractility y reduce la seriedad de ventricular izquierdo diastolic disfunción (pathognomonic el signo de cardiomyopathy diabético).

Como mencionado antes, un papel importante en el daño del órgano en la diabetes juega una violación del metabolismo de la energía intracelular y la activación de procesos radicales libres que llevan al desarrollo de la disfunción endothelial, micro - y macro-angiopathy. Considerando que cytoprotectors capaz de influir positivamente en el desarrollo de estos mecanismos patológicos clave del daño del órgano objetivo, el uso en el tratamiento de cytoprotectors microvascular parece urgente.

Conducido para fechar estudios para tasar la eficacia de Meldonium para el tratamiento de complicaciones microvasculares de la diabetes han mostrado que se debería incluir en un tratamiento completo de retinopathy diabético, un efecto positivo en el curso de nephropathy diabético. La bocacalle de Mildronate en el tratamiento complejo del paro cardíaco crónico en pacientes con la diabetes fue acompañada por una según las estadísticas reducción significativa en la seriedad de albuminuria, aumentó la autorización creatinine, una influencia positiva en el estado intraglomerular hemodynamics - una disminución en el número de pacientes con la reserva funcional renal mermada. Sostenido en el análisis de correlación reveló una relación para mejorar la función de riñón mejorando hemodynamics cardíaco.

Es imposible no notar la posibilidad de poner en práctica el efecto clínico positivo adicional en pacientes con la diabetes a través del impacto de Meldonium al metabolismo de glucosa. El experimento muestra que Mildronate estimula la producción de la insulina en respuesta al precio de utilización de glucosa y glucosa durante la prueba de tolerancia de glucosa y consumo 2-deoxyglucose estimulado por la insulina cardiomyocytes. En el tipo 2 de la diabetes experimental Mildronate reduce la concentración de L-carnitine en el plasma de animales de laboratorio, ayuno e hiperglucemia postprandial, inhibió la acumulación fructosamine y descuidó desórdenes de la sensibilidad de dolor. Al nivel de la función contráctil mejorada aórtica durante administración de phenylephrine. Los resultados experimentales relatados se han confirmado en ensayos clínicos, que demostraron un impacto significativo a niveles de la hemoglobina de Mildronate glycated en pacientes con la diabetes del tipo 2 con el paro cardíaco crónico.

n el experimento, y en las investigaciones clínicas notó un efecto positivo en el metabolismo del lípido meldonium. Se nota que la administración a largo plazo de Mildronate reduce la talla de placas atherosclerotic en la aorta y el contenido de L-carnitine en tejidos aórticos era el efecto considerablemente positivo en los parámetros del perfil del lípido en un experimento, y cuando usado en el tratamiento combinado de pacientes diabéticos. Con estos trabajos otra vez demostró la capacidad a la influencia de Meldonium en la severidad de lípido peroxidation y la actividad de enzimas de antioxidante - superóxido dismutase y catalase.

Por supuesto, esto reveló que la capacidad de Meldonium considerablemente reduce la seriedad de la resistencia de la insulina también encuentran el uso bueno en la práctica clínica del tratamiento de complicaciones cardiovasculares de pacientes con la diabetes. En un estudio evaluando la eficacia de Meldonium en el paro cardíaco crónico de la etiología ischemic de la terapia de la combinación en pacientes con el síndrome metabólico han mostrado que la medicina puede reducir niveles de la insulina de la sangre, que es acompañado por una disminución significativa en el índice HOMA.

Así, presentado una descripción de los datos de literatura sugiere que p-FOX-inhibitors ocupará un lugar digno en el tratamiento de complicaciones vasculares, cardiovasculares en pacientes con la diabetes del tipo 2 no sólo en relación a su cardio ser protector, sino también identificar propiedades del órgano adicionales.