Mildronate: ¿Renacimiento de las medicinas o posiciones fortificadas en práctica clínica?

Recientemente completado, aleatorizado, internacional, multicentro, estudio dos veces ciego, controlado por el placebo de Mildronate, que se condujo en 37 centros de estudio en Letonia, Lituania, Rusia y Ucrania. Una investigación clínica se dedicó al estudio de la influencia de Mildronate en la tolerancia de ejercicio en pacientes con la angina de pecho. Un estudio realizado en el acuerdo estricto con los estándares de Good Clinical Practice (GCP). Hasta ahora, es esto - el estudio del multicentro internacional - no tenía bastante preparación Mildronate en disputas con opositores.

El científico letón famoso, el académico Ivars Kalvins, sobre completar el estudio notó: «Como el inventor de la medicina, siempre me he convencido de la eficacia terapéutica de Mildronate que confirmado por práctica clínica e investigación durante muchos años. Los resultados concluyeron que un ensayo clínico internacional una vez más aprueba la eficacia y la fiabilidad alta de Mildronate en el tratamiento de la angina de pecho en la combinación con la terapia estándar». Los resultados de este estudio se publican, y ya sabemos los datos de la eficacia de Mildronate (Meldonium) a pacientes con la angina de pecho. El objetivo de este artículo - para proporcionar datos del mecanismo de acción y eficacia clínica de Mildronate en varias enfermedades.

Problemas de tratamiento de la angina de pecho

El problema de aumentar la eficacia del tratamiento de enfermedades crónicas del sistema cardiovascular y cardiopatía sobre todo isquémica, es muy importante. Los métodos tradicionales del tratamiento de la angina de pecho estable incluyen la aspirina (el nivel de pruebas IA) beta-adrenoblockators (IB), antagonistas de calcio (IB), nitratos de acción lenta (IB) y medicinas que bajan el colesterol (statins, fibrates) (IA). Sin embargo, el uso de tal universalmente aceptado en esta patología de medicinas no soluciona el problema de la angina de pecho. En un estudio de la Revisión de ATP, que examinó los resultados del tratamiento farmacológico de la angina de pecho, se mostró que la cita de un paciente con la angina de pecho terapia de la combinación moderna no lleva a la eliminación completa de ataques de la angina de pecho. A pesar del uso de cada paciente en el promedio 4.9 ± 1.6 preparación Cardíaca, se registró en 5 angina de pecho media y recepción de 5 pastillas de nitroglicerina por semana.

El problema es esto cuando el efecto lleno de una asignación suplemental hemodynamic medicinas con un modo similar de la acción no mejora el resultado. Especialmente la investigación internacional de TÍBET ha mostrado que si un paciente toma una medicina o una combinación de dos medicinas hemodynamic acciones, los resultados del tratamiento no tienen diferencia significativa.

«El alfabeto» concepto moderno del tratamiento médico de la enfermedad cardíaca ischemic de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad europea de Cardiología incluye los artículos siguientes:

Un (Aspirin y terapia de Antianginal) - aspirina y terapia antianginal;

B (Beta-blockers y Tensión arterial) - badrenoblokatorov y normalización de tensión arterial;

C (Fumar de cigarrillos y Colesterol) - concentración de colesterol que deja de fumar y baja (sin tener en cuenta línea de fondo);

D (Dieta y Diabetes) - Dieta y tratamiento de diabetes (si presente);

E (Education y Exercice) - un programa educativo y ejercicio.

Después de que esto, en el «alfabeto» presente de las recomendaciones indicado por la carta «F» con un signo de interrogación. ¿Quién o qué puede tener derecho a la posición «F» y si este «alfabeto» en la necesidad persistente? Por lo visto, sí. Desde hoy los resultados del tratamiento de la angina de pecho no satisface a clínicos o pacientes.

Quizás la posición del «F» puede aplicar el metabolismo de compensaciones. En efecto, en años recientes en la práctica de la cardiología más a menudo expresaba la opinión sobre la necesidad de la corrección del metabolismo. La estrategia moderna del tratamiento de la enfermedad cardíaca pretende mejorar el flujo sanguíneo en los buques coronarios, una disminución en consumo de oxígeno myocardial y uso más racional de reservas (corrección del metabolismo).

Las recomendaciones para el tratamiento del paro cardíaco crónico (CHF), que incluyen el sistema de renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) de bloqueo y el sistema nervioso comprensivo, aumentaron mecanismos compensadores en paro cardíaco agudo, tratamiento de enfermedades oportunistas, el uso de dispositivos y apoyo mecánico, reconstrucción quirúrgica del corazón, pharmacogenomics, y por lo general complementaban la corrección del metabolismo.

SUMINISTRO DE ENERGÍA DE MYOCARDIUM

Antes de que entendamos el papel de la enfermedad cardíaca de Mildronate toh, es necesario considerar el problema del suministro de energía del myocardium. El corazón es el cuerpo «omnívoro», porque usa muchos substrates diferentes para la producción de energía: ácidos grasos, glucosa, lactate, ketones, aminoácidos.

En un organismo sano, cuando ninguna deficiencia de oxígeno, myocardial energía en la forma de ATP se formó de ácidos grasos y glucosa. En la señal el sistema nervioso de acuerdo con las necesidades de la movilización de ácidos grasos ocurre por carnitine activado su transporte a través de la membrana mitochondrial aquí se suministra en una cantidad suficiente de oxígeno. El mitochondrial acetyl coenzima A se forma por lo tanto betaokisleniya ácidos grasos, que entra en el ciclo de Kreb donde ATP se sintetiza. Otra fuente de educación de la energía es un camino de aerobic u oxidación anaerobia de glucosa.

Cuando las células que experimentan una escasez de oxígeno, que está en condiciones de hypoxia, myocardial metabolismo varían. La cadena corta y los ácidos grasos de la cadena larga en el mitochondria vienen, pero para la oxidación de oxígeno en la célula carece. Como consiguiente, oxidado en cardiomyocytes acumulan la forma activa oxidada de ácidos grasos en la forma de acylcarnitine y acykilcoenzime A. Éstos metabolites capaz de membranas de la célula perjudiciales y bloque la entrega de célula ATP organelles. Como consiguiente, la célula puede morir.

Productos oxidados de manera incompleta de ácidos grasos de la cadena larga - acylcarnitine y atsilkoenzim un - bloqueando Ca2 + ATPase del retículo sarcoplasmic (bomba de calcio), Na +, K + ATPase sarcolemma (sodio y bomba del potasio), adeninnukleotidtranslokazu (ATFnasos). La acumulación de ácido graso en condiciones oxidadas de la deficiencia de oxígeno bloquea la oxidación de glucosa en caso de myocardial ischemic nueva perfusión. La cadena larga acylcarnitine puede causar la contracción ischemic myocardium. La oxidación intensiva de ácidos grasos en el myocardium en el período post-ischemic reduce la posibilidad de la función de corazón.

En la tensión aguda, incluso el dolor, myocardial ischemia, hay cambios significativos en el contenido de biomoléculas en la sangre. Así, en el nivel de la sangre de 36-72 horas aumenta norepinephrine y epinephrine, ácidos grasos libres, durante 3 horas o más - y hormonas del esteroide de glucosa. Al mismo tiempo aumenta el consumo celular y la intensidad de la oxidación de ácidos grasos libres, que implica un aumento del consumo de oxígeno. Al mismo tiempo capture glucosa cardiomyocytes, lactate y disminuciones de pyruvate. Tarifa reducida de conversión de pyruvate en coenzima acetyl A, y su oxidación subsecuente en el ciclo de Krebs. Todo esto lleva a una disminución en macroergios de producción.

Ischemia todos los métodos disponibles debe limitar la liberación de ácidos grasos en la sangre y su penetración en el mitochondria, así reduciendo el precio de oxidación de ácidos grasos libres. Pero es necesario para la supervivencia de cardiomyocytes al mismo tiempo asegurar el suministro de cantidades altas de glucosa en las células para activar su oxidación y asegurar la participación de pyruvate en el ciclo de Krebs.

En pacientes con la diabetes mellitus, hay otro problema en el suministro de la energía al myocardium. El suministro adecuado de condiciones de oxígeno cardiomyocytes recibe la energía de ácidos grasos y el 60-80% el 20-40% - glucosa. En pacientes con la diabetes es debido a la violación del suministro de energía myocardial de los procesos del consumo de glucosa de tejido ocurre principalmente por la oxidación de ácidos grasos libres. Este mecanismo de la energía a veces alcanza el 90%.

Así, en términos de myocardial ischemia debido a la carencia de oxígeno, por una parte, los productos oxidados acumulados de ácidos grasos (y acylcarnitine atsilKoA) se bloquean del transporte ATP mitochondria ocurre membranas de la célula detergentsiya, cambios de la composición iónicos, evolucionando myocardial ischemic contracción. Por otra parte, en las condiciones de la oxidación de glucosa hypoxia ocurre hasta sólo lactate acidosis se desarrolla, infarto de inestabilidad eléctrico, los arrhythmias se levantan.

En tales circunstancias, es importante complementar el tratamiento del cyto-protector CHD, que son los inhibidores de la oxidación de ácido graso (parciales) parciales y activators de oxidación de glucosa y transporte.

Terapia metabólica moderna

Todas las preparaciones de la terapia metabólica en la cardiología se pueden dividir en dos grupos: preparaciones de la terapia metabólicas y preparaciones para la corrección de metabolismo. Bajo administración de la terapia metabólica para entender substrates metabólico (vitaminas, enzimas, aminoácidos, glucosa, potasio, insulina, ATP, etc.) requerido para actividad celular.

La corrección del metabolismo es una introducción en el cuerpo de productos químicos que no son substrates, pero corrección de los procesos metabólicos individuales (statins, inhibidores betaokisleniya ácido graso parcial thiotriazoline et al.). Según el ideal de conceptos moderno la medicina metabólica debería prevenir la formación en las células de una cantidad grande de ácidos grasos oxidados (para prevenir el daño a membranas de la célula), realzar la entrega de pyruvate en células o su formación de lactate (la activación de glycolysis), para ser capaz a especies de oxígeno reactivas inactivate (la prevención de la tensión de oxidative). La medicina metabólica más ideal se puede llamar Mildronate conocido (3 (2,2,2 trimetilgidrazine propionate) como mayor menor medida o afecta tres componentes de los procesos metabólicos arriba mencionados.

Mildronate – mecanismo de acción

Mildronate pertenece a un grupo de llamado cytoprotectors / antihypoxants protección que provee y poder de varias células del cuerpo en condiciones de ischemia y carga útil aumentada. La medicina es una gamma-butyrobetaine del inhibidor competitiva hydroxylase enzima que cataliza la gamma-butyrobetaine de proceso de la conversión carnitine. Mildronate carnitine no es una medicina, sólo limita el precio de biosíntesis de la gamma-butyrobetaine carnitine de su precursor. Carnitine, como una especie de transportador, facilita la penetración de ácidos grasos en la célula, donde el proceso de oxidación. En condiciones del suministro de oxígeno suficiente de ácidos grasos en el mitochondria los compuestos recibidos, ricos en la energía se formaron en la forma de ATP. Bajo la influencia del transporte limitado de Mildronate a través de membranas mitochondrial sólo los ácidos grasos de la cadena larga, mientras que la cadena corta puede entrar libremente en el mitochondria y oxidado allí.

La gamma-butyrobetaine formó muchos pequeños carnitine, causar ácidos grasos de la cadena menos largos en el mitochondria se suministra. No tiene efecto en el metabolismo de ácidos grasos de la cadena cortos. La acción Mildronate no depende de la concentración de ácidos grasos libres en la sangre. Otros inhibidores de la oxidación de ácido graso parciales no son capaces de impedir la acumulación de mitochondria activó formas de ácidos grasos de la cadena largos - atsilKoA y acylcarnitine y los efectos adversos de los estos metabolites en el ATP y transporte la membrana de la célula.

Los procesos de la oxidación de glucosa y ácido graso se unen y están en una relación recíproca: si oxidación de ácido graso inhibida, consumo de glucosa de aumentos. En condiciones de la deficiencia de oxígeno, que se observa en pacientes con la cardiopatía coronaria, la célula es ventajosa para usar la oxidación de glucosa que el ácido graso, ya que este proceso requiere una cantidad más pequeña de oxígeno.

Así Mildronate que parcialmente reduce la marcha del transporte de ácidos grasos, reduce su oxidación, así reduciendo la necesidad del oxígeno en células. La medicina previene la acumulación del intermedio tóxico metabolites (acylcarnitine y atsilKoA) y causan el daño de la célula.

Reducir el precio de la oxidación de ácido graso incluye el sistema de producción de energía alternativo - la oxidación de glucosa, que es uso % 12 más efectivo de oxígeno para la síntesis ATP. Y este mecanismo también define el efecto cytoprotective en células de Mildronate ischemic. El resultado es la estabilidad aumentada de cardiomyocytes a carencia de oxígeno, uso más racional de recursos energéticos, modificó el camino de producción de energía en las condiciones del hambre de oxígeno, que ayuda al corazón a sobrevivir en condiciones extremas.

Mildronate (Meldonium) estimula aerobic glycolysis, que no es acompañado por la acumulación de lactate en los tejidos ya que pyruvate sistema adelante proporciona la oxidación rápida de glucosa. Mildronate devuelve el transporte de ATP a la célula organelles. Estos resultados sugieren Meldonium hasta cierto punto los medios de preacondicionamiento farmacológicos capaces de optimizar la oxidación de glucosa.

En las condiciones de procesos hypoxia de ischemic myocardial herida compuso bajo la influencia de una liberación aumentada de catecholamines por la tensión física y emocional, que activan la oxidación radical libre de ácidos grasos a la acumulación de productos intermedios que son peligrosos para el cuerpo (atsilKoA, acylcarnitine). Dañan membranas de la célula e inhiben la entrega de ATP a mitochondria organelles células. Esto causa la célula apoptosis, aun si ATP almacena es suficiente para ellos para funcionar durante algún tiempo. Que determina la intensidad del uso de ácidos grasos de la cadena larga para prevenir este proceso, debe mejorar o su circulación de la sangre o la síntesis de carnitine como el factor restrictivo principal.

La diferencia principal de Mildronate de otras medicinas usadas para corregir el metabolismo, es la presencia de Mildronate efectos terapéuticos adicionales que abren amplias oportunidades de su aplicación.

Esters de Mildronate y Gamma-butyrobetaine son análogos estructurales de acetylcholine. Mildronate estimula receptores acetylcholine, causando la inducción de síntesis de óxido nítrico (NO). A consecuencia de síntesis aumentada de óxido nítrico (NO). NINGUNA molécula de guanylate cyclase mecanismo reduce el calcio intracelular. Esto lleva a la relajación de células del músculo lisas vasculares, mejore la microcirculación, mejore la función de endothelial. Todos estos procesos son muy importantes en la patología del sistema cardiovascular, sobre todo en las etapas tempranas de la enfermedad.

Acetylcholine es neurotransmitter principal en no sólo el neuromuscular y neurotransmission autonómico, y en conexiones interneuronales del sistema nervioso central. Con la decadencia de su concentración tiene que ver pathogenesis de enfermedades degenerativas (enfermedad de Alzheimer y otros.). El desarrollo de muchos otros desórdenes cognoscitivos y de motor (paresis, ataxia, hyperkinesis, etc.) también Tiene que ver con una deficiencia de acetylcholine en la transmisión synapse de los nervios. Sirviendo de un activator en receptores acetylcholine, Mildronate es capaz de mejorar propiedades plásticas neuro del cerebro, que puede servir de la base para muchos efectos clínicos cerebrales. Meldonium también mejora el flujo sanguíneo cerebral.

Mildronate es capaz de activar genes responsables de proteger el cuerpo de la tensión. La activación de la antitensión mismos genes, la capacidad de producir una cantidad adicional de la eficacia de aumento de compuestos de la energía, permite que el cuerpo se enfrente mejor con las cargas aumentadas. Debido a un mecanismo similar de la acción de Mildronate es indispensable para tensión mental aumentada, trabajo en situaciones extremas. Para aumentar la eficacia los atletas de clase superior toman Mildronate, estudiantes en la preparación para exámenes. Mejorando el flujo sanguíneo cerebral Mildronate elimina perturbaciones funcionales del sistema nervioso en pacientes con el alcoholismo crónico, reduce síntomas de síndrome de retirada e intoxicación.

Así, el mecanismo de acción de Mildronate terapéutico y protector es su impacto a la cadena de la energía metabólica que proporciona un funcionamiento lleno de células en condiciones de la escasez de oxígeno. Estos efectos se consiguen reduciendo el precio de la oxidación de ácido graso en el ischemia (ahorro de energía), la activación de glycolysis para producción de energía, formación farmacéutica (una condición previa, la inclusión de mecanismos compensadores - formación a través de la supresión de la síntesis de carnitine), la inducción de la biosíntesis de óxido nítrico, vasoactive efectos reduciendo buques de resistencia periféricos.

EFICACIA CLÍNICA de Mildronate

La eficacia clínica más estudiada de Mildronate a cardiopatía coronaria y paro cardíaco crónico. Mildronate mejora la tolerancia de ejercicio y la calidad de vida de pacientes. Se nota la dinámica positiva de indicadores de estructuralmente funcional del corazón.

La aplicación de Mildronate injerto de carretera de circunvalación de la arteria coronaria previgente y percutaneous transluminal trombosis coronaria angioplasty contribuye a la limitación del desarrollo de la disfunción myocardial postvigente causada por el fenómeno de nueva perfusión y myocardium «atontado». Al mismo tiempo en el telón de fondo de mejorar el tratamiento total y myocardial local contractility antes de cirugía seguida de mejora significativa después revascularization.

El uso combinado en el tratamiento de pacientes con la hipertensión arterial que Mildronate enalapril y contribuye a una normalización más rápida de la oxidación radical libre, la corrección de la disfunción endothelial y un perfil diario de la tensión arterial, mejora el estado morfológico y funcional del ventrículo izquierdo [20]. Uso en la combinación con Trimetazidine enalapril no aumenta la eficacia de la terapia antihypertensive. Quizás esto es porque no Trimetazidine tiene propiedades de antioxidante. El efecto de la terapia de la combinación Mildronate y enalapril en el estado del myocardium y hemodynamics intracardíaco se mantuvo durante 2 meses después de la interrupción cytoprotector.

Mildronate en una dosis de 1000 mg. (10 ml de solución del 10%) intravenosamente durante 20 días, tiene un efecto según las estadísticas significativo en la seriedad de desórdenes neurológicos en pacientes con el ictus isquémico en la etapa aguda de su desarrollo. En este caso, la base bioquímica para las acciones terapéuticas de Mildronate es su actividad de antioxidante. Mildronats considerablemente reduce estructuras de la lipoproteína de daño de oxidative, restaura la actividad del sistema de antioxidante endógeno.

En el período de recuperación temprano del ictus isquémico la administración parenteral de Mildronate contribuye a la actividad total y atención. En pacientes con el ritmo aumentado de asignaciones de la convertibilidad, mejore la memoria. Los resultados de este estudio abren la perspectiva de aplicación de Mildronate como un neuroprotectant en desórdenes de la circulación cerebral.

Los estudios de neuropsychological conducidos sugieren que la terapia de Mildronate tiene un impacto positivo definido a procesos mentales en pacientes con la encefalopatía circulatoria. Los resultados excelentes, buenos y satisfactorios de tal tratamiento se observaron en el 69.7% de pacientes con la encefalopatía circulatoria. El mayor efecto se observó en pacientes con la inestabilidad de humor, emocionalmente alcance de violación, memoria y capacidad de concentrarse.

La mayoría de pacientes con la encefalopatía circulatoria durante el tratamiento de la mejora de Meldonium ocurre tanto por síntomas neurológicos subjetivos como por objetivos, con la dinámica más precisa se someten cochle-vestibular, asthenic enfermedades neuróticas y síndromes cephalgic y enfermedades. Confirmado por datos experimentales en el efecto de antioxidante de Mildronate, que se realiza aumentando el estado de antioxidante endógeno del organismo.

El efecto clínico de Mildronate aparece hasta 4-5 días de la terapia, es el más pronunciado en el día de 10mu y sigue creciendo hasta la 6ta semana del tratamiento. Después de que la interrupción de la medicina es el efecto secundario observado que persiste durante varias semanas. Mildronate realza la acción de inhibidores ESTUPENDOS, nitroglicerina, antagonistas de calcio, beta blockers y otras medicinas antihypertensive, potentiates la acción de glycosides cardíaco.

Considerando el mecanismo de acción y los efectos biológicos de las indicaciones de la medicina para el uso de Mildronate son la enfermedad cardíaca ischemic (angina de pecho estable e inestable, infarto de miocardio, myocardial período, paro cardíaco crónico), capacidad de funcionamiento reducida, tensión física, incluso los atletas, cardialgia en el fondo de desórdenes climactéricos, la abstinencia del síndrome e intoxicación en alcoholismo crónico, desórdenes agudos de la circulación de la sangre en la retina, desórdenes circulatorios agudos y crónicos del cerebro (golpes cerebrales e insuficiencia cerebrovascular crónica), desórdenes de la circulación de la sangre en los extremos inferiores.

Así, si vuelve al título de este artículo, se puede sostener que Mildronate nunca perdió su importancia, su eficacia es confirmada por la verdadera práctica clínica en millones de paquetes de ventas de la medicina durante muchos años. La popularidad a largo plazo de Mildronate entre pacientes y doctores demuestra que la medicina es eficaz para muchas enfermedades del sistema cardiovascular y no sólo. Los resultados positivos de un estudio internacional concluido, a nuestro parecer, sólo reforzaron la posición de Mildronate (meldonium) como un medicamento para la corrección de metabolismo, y principalmente como una medicina mostrada en myocardial hypoxia. Hoy atestiguamos del Renacimiento Mildronate y observamos el refuerzo de su posición en el mercado farmacéutico y en la práctica clínica.