Proteína del péptido Neurotoxins

El químico Dr. Doping dice sobre el marisco de conos de ventajas del veneno neurotoxins el acto en los receptores y el modelado del ordenador de medicinas. ¿Cómo el veneno mamba negro puede ayudar en la creación de analgésicos? ¿Los conos de conchas marinas más peligrosos? ¿Cuáles son las posibilidades para hacer medicinas a través de la proyección abierta en silico?

La separación de neurotoxins en péptido y proteína es muy condicional. Cuando estamos por la frontera, se llama un polipéptido, y no siempre fácil a decir, es una toxina o proteína. Por ejemplo, a veces una pequeña proteína llamó la proteína de la insulina, a veces llamada un polipéptido. Proteína neurotoxins de venenos de la serpiente - éstas son pequeñas proteínas de 60-75 residuos del aminoácido. ¿Qué se interesan? Esto es una molécula muy duradera. ¿Cómo se consigue esto? Cada toxina contiene al menos cuatro obligaciones disulfide, es decir, para cambiar la molécula entre residuos cystine, y en algunos casos y una quinta obligación disulfide. Esto es lo que es conseguido por la rigidez alta de toxinas.

En términos generales, estructuras de cristal actualmente disponibles de toxinas, estructuras de la resonancia magnéticas nucleares. Los llaman toxinas tres pasadas porque, mirando la estructura tridimensional se puede ver como si los tres lazos o tres dedos (el término inglés exacto - de tres dedos), es decir toxinas de tres dedos. Además, esta instalación es típica para proteínas que realizan una variedad de funciones. En aquellos mismos venenos de serpientes, cobras por ejemplo, contiene la estructura, los mira - como si la proteína misma como la acción objetivo o completamente diferente, y algunos de ellos interpreta en el nicotinic acetylcholine receptores, llamados la alfa-neurotoxins, y desempeñaron un papel decisivo para hace más de cuarenta años - ayudó a destacar primer nicotinic acetylcholine receptores en la forma individual. Las proteínas de la misma estructura, las toxinas de tres dedos inhiben acetylcholine inmediatamente. Las proteínas que tienen las mismas cuatro obligaciones disulfide se reaccionan con llamados receptores muscarinic etcétera etcétera.

Estas toxinas no se interesaron o material pasado. Artículo para el año 2012, el grupo francés el profesor de Lazdunskogo del veneno de mamba negro asigna neurotoxin de tres goznes, se llama mambalgin. Tiene bloques de exactitud asombrosos uno de nuestros receptores - un canal del ión ácido (sigla inglesa - ASIC). ¿Por qué es importante? Como es uno de los más importantes de receptores nociceptive, lleva el dolor. Es decir este mambalgin pone el tema para la creación de un nuevo analgésico, y los franceses lo hacen completamente activamente. Estaba allí recientemente, firma de Singaporean atraída hasta poderosa, para desarrollar tal medicina. Son toxinas de la proteína tres pasadas.

Hay otra clase de toxinas muy interesantes se puede sin peligro llamar un péptido neurotoxins presente en conos de conchas marinas tóxicos. Conchas marinas muy hermosas, recuerdo hasta tenía un cuadro de una tal cáscara - dibujo de Rembrandt. ¿En qué se interesan? Ahora dicen que en los venenos de serpientes y envenena estos conos de moluscos marítimos contienen - uso el término - bibliotecas del péptido combinatorias. ¿Por qué y cómo es el nombre? Por ejemplo, estos conos de moluscos aproximadamente mil especies, el veneno cada uno no se investiga, pero para muchos de estos estudios, éstos se han sostenido ya, y se muestra que esto se puede distinguir de cada pedido del veneno al menos 50-100 péptidos neurotoxic.

Si gastará la multiplicación, conseguimos una colección enorme de compuestos. Y no se colecciona sólo de todo el mundo durante muchos años, compuestos orgánicos, y tienen éstos el marisco es el objetivo siempre mismo - tienen que inmovilizar su presa. Es decir estos pequeños péptidos afectan al sistema nervioso, inmovilizar, causando el dolor y a veces hasta causando sentimientos agradables de la víctima, cualquier otra toxina alivia el efecto de dolor - es una combinación de toxinas que inmovilizan y alivian efectos dolorosos. Es decir sabe perfectamente bien que es la oportunidad enorme de diseñar medicinas. La misma variedad del marisco vivo en regiones diferentes tiene diferente, digamos, preferencias «alimenticias»: unos comen el pequeño pescado, otro - gusanos etcétera etcétera. En consecuencia, proveen a cada molusco, cada especie su propio juego de toxinas, que es exactamente esto y diversidad.

La inyección de Cyanocobalamin - es esencial para la síntesis del ADN.

Lo que es más interesante, hay clases diferentes de receptores, por ejemplo los receptores, que son canales del ión, los llamados canales del ión ligand-controlados como nicotinic receptor, nicotina o acetylcholine, vinieron a la molécula del receptor, abrió el canal, fue corrientes iónicas idas funcionando etcétera. Hay llamados canales de voltaje-gated - no tienen señal química: potencial de la membrana de cambios y las ventajas del canal. Y una clase enorme de receptores que están en sus canales no es actualmente representativa del receptor - rhodopsin está en nuestros ojos es el receptor adrenergic, etcétera etcétera.

En varios venenos los conos del marisco tienen toxinas que selectivamente encuentran y se obstruyen, y en algunos casos acción activa cierto receptor.

Y a propósito, los conotoxins son el ejemplo muy asombroso: no son sólo los instrumentos, algunos de ellos son ya medicinas. La cosa más asombrosa conotoxin ella misma de uno de los moluscos que interpretan el canal de calcio ya alrededor de 2004 (era la decisión de la administración estadounidense en el uso de medicinas) es la más fuerte en la clínica como un analgésico. Esto, por supuesto, no es la pastilla que vendrá y comprará en la farmacia, porque se usa en casos severos de enfermos de cáncer y puesta de ello directamente en la médula espinal. Pero todo esto calculó en la clínica, y tiene una ventaja enorme - no causa una dependencia de morfina que llama como la morfina. Y tantos conotoxins se están desarrollando como agentes analgésicos potenciales, muchos están en la primera etapa de ensayos clínicos, unos para el segundo. Además, la acción objetivo diferente. Por ejemplo, uno de conotoxins se está probando como una medicina antiepiléptica posible. (Cogitum, Piracetam y Noopept son buenos para Sesos).

Sobre esta área soy fácil y agradable de hablar, porque nuestro laboratorio es una de la conducción en el mundo. Y la primera estructura de cristal de conotoxin en un complejo con un objetivo potencial, con acetylcholine la proteína obligatoria fue hecha por nosotros en la cooperación con la cristalografía holandesa. Por tanto el trabajo sigue, en nuestro laboratorio es el diseño de nuevo conotoxins en el cual tratamos de aumentar su actividad analgésica potencial. Por tanto estos estudios siguen. Y esto es el ejemplo más asombroso, cuando cierta clase de toxinas puede llevar a verdaderas medicinas completamente realistas.

Aquí en la creación de medicinas, que comienzan con péptidos neurotoxic, hay una tierra muy fértil. Hay estructuras de cristal de acetylcholine la proteína obligatoria, he mencionado ya, no sólo con conotoxins y puedo tener que ver con compuestos tradicionales, nicotina, activando receptores con tubocurarine, qué receptores se bloquean, es decir hay un panel entero de compuestos potenciales que aumentan o disminuyen receptores de eficacia. Además, es importante para ambos. En la enfermedad de Alzheimer es importante para aumentar una actividad específica del receptor nicotinic - alfa del receptor 7 - en el cerebro y en el cáncer es necesario bloquear el mismo subtipo del receptor, localizado en el sistema inmunológico. Por lo tanto justificado tal diseño bidireccional y compuestos de agonist, los llamados moduladores positivos que realzan el receptor lo hacen más activo, y lo que es más importante que desempeña el papel de un freno suave. Esto es todo muy importante.

Y aquí otra vez, el uso muy bueno de métodos de simulación del ordenador modernos, es decir métodos en silico, como hay una base rica de datos crystallographic. Esto permite, por ejemplo, sostener la primera proyección de prueba en silico, prikinuv en el ordenador, si es una conexión para relacionarse con el receptor o no, seleccionó el más potencial, se sintetizan, es posible comprobar la verdadera interacción. Y luego hay entrada siguiente, ya explicó la primera fase del error, etcétera. Esto es uno de los ejemplos más claros de una combinación de datos crystallographic, a menudo causando los compuestos modelos - no en el receptor lleno y su fragmento, su esfera - y el uso de la simulación del ordenador para transferir estos datos para entender cómo la topografía exactamente arreglada, la región obligatoria del subtipo del receptor específico verdadero y las medicaciones se deberían hacer exactamente bajo este subtipo.