Selección y ajuste de la dosis

En fig. la dinámica temporal del efecto terapéutico en la administración sola de medicina se presenta. El efecto terapéutico se muestra después de la introducción al ratito, gradualmente alcanza un máximo, luego se debilita y finalmente desaparece. La dinámica del efecto terapéutico equivale a cambios de la concentración serumal de la medicina que son definidos por sus rasgos de pharmacokinetic (una absorción, distribución, eliminación). El efecto terapéutico aparece en el alcance de concentración terapéutica y aumentos del proceso de su aumento. La duración del efecto depende a tiempo durante que la concentración serumal excede terapéutico. De manera similar los efectos secundarios dependen de la concentración tóxica de la medicina. En la variedad entre éstos concentración (variedad terapéutica) la medicina es eficaz, pero no tiene efecto secundario. En la administración repetida de medicina la dosis y un intervalo entre introducciones se seleccionan de modo que alcanzar el efecto terapéutico máximo en el efecto secundario mínimo. Por regla general, tome la concentración serumal en la cual el efecto terapéutico hace sobre medio del máximo para el más abajo atado de la variedad terapéutica. La frontera superior equivale a la concentración en la cual los efectos secundarios no se levantan más que en 5 — el 10% de pacientes. La concentración tóxica de algunas medicinas excede terapéutico menos que dos veces. Es necesario también recordar rasgos específicos de pacientes: un bien transfieren el tóxico de excediendo de concentración serumal, y en otros los efectos secundarios expresados se levantan cuando la concentración serumal permanece dentro de la variedad terapéutica.

Si es fácil estimar efectos farmacológicos de la medicina (por ejemplo, en cambio del ABP o nivel de una glucosa de plasma), entonces la dosis se puede seleccionar un método del método de tanteos. Para definir en lo que los límites y esto son con qué frecuencia posible cambiar una dosis, use las reglas empíricas que consideran los modelos pharmacokinetic dados encima (por ejemplo, la dosis no se cambia más que para el 50% y es no más a menudo que a 3 — 4T1/2). Si no hay toxicidad, para asegurar la eficacia máxima y el aumento del tiempo del efecto de la medicina es posible dar una dosis mucho encima del promedio terapéutico. Por ejemplo, acto con Penicillinums y la mayoría de β-adrenoblockers este camino..........

Si es difícil estimar efectos farmacológicos, la medicina tiene la variedad terapéutica estrecha, es el alto riesgo de un efecto secundario y la ineficiencia de tratamiento o consumo de drogas con el objetivo preventivo, la dosis se cambia ligeramente, con cuidado mirando al paciente a la identificación de efectos secundarios. De todos modos, la concentración media de la medicina en el estado de equilibrio tiene que estar en límites de la variedad terapéutica. En mayoría de los casos para definir la concentración serumal actual de la medicina no hay necesidad: hay bastante sólo aproximadamente la nobleza ya que depende de una dosis y la frecuencia de introducción. Sin embargo para un pequeño número de medicinas la concentración terapéutica se diferencia del tóxico por sólo 2 — 3 veces (digoxin, Theophyllinum, lidocaine, aminoglycosides, cyclosporine, anticonvulsants). En este caso calculando una dosis provienen de la concentración media requerida de la medicina (por lo general en el plasma) en el estado de equilibrio en el cual es eficaz, pero da mínimo de efectos secundarios. Entonces mida la concentración actual de la medicina y si es necesario corrija una dosis de modo que la concentración actual consistiera en ya que es posible más cerca al exigido (también ver hl. 3).

La descripción a fig. dinámica Temporal de efecto terapéutico en administración sola de medicina. El efecto terapéutico sólo se muestra después de que la concentración de la medicina excede terapéutico. Entonces los aumentos del efecto (en el proceso de una absorción adicional y la distribución de la medicina) y alcanzan un máximo entonces gradualmente se debilita a consecuencia de la eliminación de la medicina y desaparece tan pronto como la concentración serumal se cae debajo del terapéutico otra vez. La duración del efecto terapéutico depende a tiempo durante que la concentración serumal de la medicina permanece más alta que terapéutico. Si la concentración excede el tóxico, la probabilidad de aumentos de efectos secundarios. Por lo tanto, serumal concentración se tiene que mantener en límites entre terapéutico y tóxico, que es dentro de la variedad terapéutica. En tal concentración la medicina es eficaz, pero casi no da efectos secundarios. En el aumento o una decadencia de la dosis el efecto terapéutico respectivamente amplifica o se debilita (la curva de dependencia del efecto terapéutico del tiempo se desplaza Abajo o Arriba). En el aumento de una dosis también la duración del efecto de la medicina se amplía. Sin embargo es posible ampliar la acción de tal modo sólo cuando la variedad terapéutica es bastante amplia (por ejemplo, en Penicillinums) como en el aumento de una dosis también el riesgo de aumentos de efectos secundarios. Para el mantenimiento de concentración serumal dentro de la variedad terapéutica y contrato de un seguro del efecto continuo del consumo de drogas repitió la introducción.

Dosis de mantenimiento

En mayoría de los casos la medicina se entra ligeramente o en la forma de infusión de modo que la concentración inmóvil estuviera en límites de la variedad terapéutica. El precio de la entrada de la medicina es el estado de equilibrio del par al precio de su eliminación (la ecuación 1.1, 1.14). Habiendo substituido en la ecuación 1.14 la concentración serumal requerida de la medicina, recibiremos:

Precio de entrar = Ssredn x Cl/F (1.16)

Sabiendo la concentración serumal requerida de la medicina, su autorización y bioavailability, es posible calcular una dosis y la frecuencia de la introducción. Puede procesar Pinealon.

Ejemplo. El paciente con un paro cardíaco que pesa 69 kilogramos acepta digoxin en dosis de mantenimiento. El promedio requerido serumal la concentración de digoxin en el estado de equilibrio hace 1.5 ng/ml. SKF es el par a 100 ml/min. Al usar la ecuación dada en el Apéndice II es posible calcular la autorización digoxin:

Cl = 0,88 x SKF + 0,33 ml/min. = 0,88 x 100/69 + 0,33 ml/min. — 1,6 ml/min. =110 ml/min. = 6,6 l/h.

La dosis y la frecuencia de la recepción (que es el precio de la entrada de la medicina) se pueden calcular sobre la base de la ecuación 1.16. Bioavailability de digoxin es el par a 0.7.

Precio de entrar = Ssredn x Cl/F = 1.5 ng/ml x x 1.6/0.7 ml/min. = 3.43 ng/kg / minuto = 236 ng / minuto = 236 x 60 x 24 mkg/days = 340 mkg/days = 0.34 mg./días.

En la práctica doblan sobre la dosis al siguiente estándar, por ejemplo a 375 mg./días o a 0.25 mg./días. En la primera concentración de promedio del caso en el plasma en el estado de equilibrio hará 1.5x375/340 = 1.65 ng/ml, en el segundo — 1.5 x 250/340 = 1.1 ng/ml.

Intervalo entre introducciones

Es deseable que en un intervalo entre introducciones no había fluctuaciones agudas de la concentración serumal de la medicina. Si la absorción y la distribución de la medicina ocurrieran al instante, el alcance de estas fluctuaciones sólo dependería de T1/2-When el intervalo entre introducciones es el par a T1/2, la concentración mínima y máxima se diferencian dos veces que es completamente admisible.

Si la variedad terapéutica de la medicina es bastante amplia, que está en la concentración que bastante excede terapéutico, se transfiere bien, es posible prescribir las dosis máximas. En este caso el intervalo entre introducciones puede ser mucho más T 1/2 que es muy conveniente para el paciente. Amoxicillin T1/2, por ejemplo, hace aproximadamente 2 h, pero la medicina por lo general se prescribe en dosis altas en un intervalo de 8 — 12 h.

Para medicinas con una variedad terapéutica estrecha completamente a menudo es necesario medir el máximo y mínimo serumal concentración. La concentración mínima en el estado de equilibrio se cuenta con la ecuación siguiente:

Smin = (F x Dose/Vß) / (1-e-kT) x electrónico-kT (1.17)

donde k = 0,693/T1/2, y T — un intervalo entre introducciones. La talla electrónica-kT representa la parte de la dosis anterior que permaneció en un organismo a la hora de la introducción de la dosis siguiente (teniendo en cuenta bioavailability).

Si la dinámica de la concentración de la medicina para el consumo es descrita por varias funciones exponenciales, para el cálculo de la concentración máxima en el estado de equilibrio es necesario saber una serie de las constantes que caracterizan una absorción y distribución de la medicina. De ser electrónico-kT en el numerador de la ecuación 1.17 y estas constantes para descuidar la talla, en dosis múltiple la concentración máxima en el estado de equilibrio se puede calcular según la ecuación 1.18 (véase abajo). Sin embargo debido al establecimiento de concesiones especificado la concentración será más alta que verdadero.

Ejemplo. En el ejemplo examinado encima de la dosis de mantenimiento de digoxin para el paciente con un paro cardíaco se calculó. En la recepción del promedio de 0,375 mg./días serumal la concentración de digoxin en el estado de equilibrio hará 1.65 ng/ml. Como la variedad terapéutica de digoxin es estrecha (0.8 — 2 ng/ml), es necesario calcular mínimo y máximo serumal concentración de la medicina en intervalos entre recepciones. Al principio en la ecuación dada en el Apéndice II calcularemos el volumen de distribución de digoxin en el estado de equilibrio:

Vc = 3,12 x SKF +3,84l/kg = 3,12 x (100/69) + 3,84 l/kg = 8,4 l/kg = 580 l pesado de 69 kilogramos.

Sabiendo Vc y una autorización de digoxin, es posible calcular T1/2 (las ecuaciones 1.1 — 1.12):

T1/2=0,693 xVc/Cl = 0,693 x 580l/6.6 l/h = 61 h

La constante de velocidad de la eliminación es igual a 0,693/61, que es 0,01136 h'. La concentración máxima y mínima de digoxin depende de un intervalo entre recepciones. Dan el cálculo de éstos concentración en la recepción de la medicina cada 2 días abajo.

Smax = (Fkhdoza/Vs) / (1-e-kT) = (0,7 x 0,375 mg. h2 / 580ë)/0.42=2,15 ng/ml (1.18)

Smin = Gusto x electrónico-kT = 2,15 ng/ml x 0,58 = 1,25 ng/ml. (1.19)

De este modo, en la recepción digoxin cada 2 días la concentración mínima y máxima se diferencia aproximadamente dos veces (y tiene que ser ya que el intervalo entre recepciones aproximadamente equivale a T1/2). Pero el máximo serumal concentración excede el límite superior de la variedad terapéutica que aumenta el riesgo de efectos secundarios, y mínimo sólo es insignificante encima el más abajo atado. Si en la misma dosis para reducir un intervalo entre recepciones, las fluctuaciones de la concentración serumal serán considerablemente menos, y la concentración media no cambiará (1,65 ng/ml). En la recepción digoxin cada día el máximo del establecimiento (de 0,375 mg./días) y mínimo serumal concentración harán respectivamente 1,9 y 1,44 ng/ml. Ambos de estos valores están en la parte superior de la variedad terapéutica. En la recepción de una dosis más pequeña (0,25 mg./días) la concentración máxima y mínima son iguales a 1,26 y 0,96 ng/ml y promedio — 1,1 ng/ml. Eligiendo el esquema de tratamiento, es necesario comparar la probabilidad del incumplimiento con instrucciones médicas (en la recepción frecuente) y el riesgo de efectos secundarios o ineficiencia del tratamiento (en la recepción con intervalos largos).

Saciar dosis

Más rápido para alcanzar el estado de equilibrio, entre en la dosis que sacia (una vez o ligeramente). Se puede calcular así: La dosis que sacia = Ssredn x Vc/F (1.20)

La dosis que sacia se usa por si el estado de equilibrio (y efecto terapéutico) se tenga que alcanzar más rápido, que en la introducción con el precio constante, que es más rápido que a través de 4T1/2. Para Lidocainum, por ejemplo, el T 1/2 hace 1 — 2 h. El estado de equilibrio, respectivamente, se alcanza en 4 — 8 h. En el poner en peligro la vida arrhythmias en el contexto de un infarto de miocardio es imposible esperar tan largamente por lo tanto en el bloque de unos cuidados intensivos por lo general entran en la dosis de Lidocainum que sacia. La introducción de la dosis que sacia tiene las desventajas.

En primer lugar, el riesgo de efectos secundarios como serumal la concentración de la medicina puede exceder aumentos tóxicos. Si T1/2 es bastante grande, la demasiado alta concentración permanece el bastante mucho tiempo. En segundo lugar, la dosis que sacia por lo general más grande también se entra i.v. dentro de un período corto del tiempo. Puede ser sobre todo peligroso si la medicina tiene un efecto secundario en intensivamente krovosnabzhayemy tejidos en los cuales el equilibrio entre concentración de la sustancia en el plasma y tejidos rápidamente se establece. El asunto es que la dosis que sacia se cuenta con el volumen de distribución en el estado de equilibrio de Vc, pero al principio después de la introducción esta dosis se puede distribuir en el volumen mucho más pequeño. Por lo tanto es mejor entrar en la dosis que sacia ligeramente, para el bastante amplio intervalo del tiempo, o por la infusión lenta. En el caso último es deseable que el precio de administrar exponencial disminuyera según la dinámica de la acumulación de la medicina en la introducción de dosis de mantenimiento. Ahora es completamente posible gracias a la aparición de bombas de infusional programables. Ejemplo. En el ejemplo examinado encima (la recepción de digoxin en dosis de mantenimiento) el logro del estado de equilibrio requerirá no menos de 10 días (T)/2 = = 61 h). Si es necesario que el estado de equilibrio se estableciera más rápido (hl. 34), prescriba la dosis que sacia. Es posible calcularlo según la ecuación 1.20:

La dosis que sacia = 1.5 ng/ml x 580 l / 0.7 = 1243 mkg» 1 mg.

La dosis que sacia se puede aceptar dentro o entrar en i.v. Para reducir el riesgo de efectos secundarios, se reparte. Al principio entran en 0.5 mg., en 6 — 8 h — más 0.25 mg., con cuidado mirando al paciente. Últimos 0,25 mg. si es necesario también se pueden dividir en 2 dosis en 0,125 mg. y entrar en ellos en un intervalo de 6 — 8 h, sobre todo si a la recepción de digoxin en una dosis de mantenimiento se planea pasar durante 24 h a partir del momento de una iniciación del tratamiento.

Selección individual de una dosis

El esquema de tratamiento se define sobre la base de modelos de una absorción, distribución y eliminación de medicina y parámetros pharmacokinetic (F, Colorado, Vc y T1/2). Los esquemas recomendados por lo general se diseñan para el paciente «medio». Dan valores normales de los parámetros pharmacokinetic principales de medicinas separadas y su cambio en estados patológicos y fisiológicos diferentes en el Apéndice II. Sin embargo estas tallas son sujetas a fluctuaciones individuales imprevisibles apreciables. Para muchas medicinas la desviación estándar de tales parámetros como F, S1 y Vc, hace respectivamente 20, 50 y el 30%. En otras palabras, en el 95% de casos serumal concentración está en el estado de equilibrio en los límites del 35 a 270% exigió que esto sea inaceptable para medicinas con una variedad terapéutica estrecha. Por lo tanto selección individual de una dosis y frecuencia de introducción — la condición más importante de eficacia de tratamiento. Basado en los modelos pharmacokinetic descritos encima, el esquema de tratamiento se selecciona de modo que proporcionar el efecto terapéutico necesario y minimizar un efecto secundario. Siempre que medida posible serumal concentración de medicina. Sobre la base de los datos obtenidos corrigen una dosis de medicinas con una variedad terapéutica estrecha (por ejemplo, glycosides cardíaco, antiarrhytmic y anticonvulsants, Theophyllinum).

Calcule la dinámica Temporal del efecto terapéutico en la administración sola de medicina. El efecto terapéutico sólo se muestra después de que la concentración de la medicina excede terapéutico. Entonces los aumentos del efecto (en el proceso de una absorción adicional y la distribución de la medicina) y alcanzan un máximo entonces gradualmente se debilita a consecuencia de la eliminación de la medicina y desaparece tan pronto como la concentración serumal se cae debajo del terapéutico otra vez. La duración del efecto terapéutico depende a tiempo durante que la concentración serumal de la medicina permanece más alta que terapéutico. Si la concentración excede el tóxico, la probabilidad de aumentos de efectos secundarios. Por lo tanto, serumal concentración se tiene que mantener en límites entre terapéutico y tóxico, que es dentro de la variedad terapéutica. En tal concentración la medicina es eficaz, pero casi no da efectos secundarios. En el aumento o una decadencia de la dosis el efecto terapéutico respectivamente amplifica o se debilita (la curva de dependencia del efecto terapéutico del tiempo se desplaza Abajo o Arriba). En el aumento de una dosis también la duración del efecto de la medicina se amplía. Sin embargo es posible ampliar la acción de tal modo sólo cuando la variedad terapéutica es bastante amplia (por ejemplo, en Penicillinums) como en el aumento de una dosis también el riesgo de aumentos de efectos secundarios. Para el mantenimiento de concentración serumal dentro de la variedad terapéutica y contrato de un seguro del efecto continuo del consumo de drogas repitió la introducción.