Instrucción para uso: Brimonidine + Tetryzoline (Brimonidininum +Tetryzolinum)

Grupo de Pharmacotherapeutic:

Alfa-adrenoceptor agonists en combinación

Agentes oftálmicos en combinación

La clasificación (ICD-10) nosological

H40.0 glaucoma Sospechado

La subida marcada de presión intraocular, ojos de la Hipertensión, hipertensión ocular, Medida de presión intraocular, ophthalmohypertension, IOP Elevado, presión intraocular Elevada, presión intraocular Elevada en enfermedades infecciosas del ojo, Povyshennore presión intraocular, ophthalmotonus Aumentado, ángulo de bloqueo Espontáneo ojo de enfrente, ángulo de la cámara Estrecho, Iatrogenic, bloquea el ángulo ojo de enfrente

H40.1 glaucoma del ángulo abierto Primario

glaucoma del ángulo abierto, glaucoma del ángulo Abierto, glaucoma Primario, pseudoexfoliation glaucoma, IOP Elevado

Característica

Los agentes del antiglaucoma se combinaron (alpha2-agonists + beta-blocker no selectiva).

Brimonidine tartrate - un polvo de blanco o del blanco al color ligeramente amarillento, es soluble en el agua. Peso molecular - 442.24.

Timolol maleate - polvo blanco, cristalino, soluble en el agua, metanol y etanol. Peso molecular - 432.5.

Efecto farmacológico

antiglaucoma, alpha2-adrenomimeticheskoe beta-adrenoceptor actual que se obstruye local.

pharmacodynamics

Las medicinas combinadas, incluso 2 sustancias activas: brimonidine - adrenoagonists, tiene un efecto estimulante en la alfa receptores 2-adrenergic y timolol - beta-adrenoceptor blocker. Ambos agentes activos reducen la presión intraocular por la acción combinada que lleva al considerablemente mayor efecto hypotensive comparado con el efecto de cada uno de los componentes individualmente.

Brimonidine - adrenergic agonist, receptores alfa, y tiene una mayor selectividad de 1000 pliegues para alpha2 adrenoceptors comparado con la alfa 1-adrenoceptors. La selectividad se expresa en ausencia de vasoconstriction y mydriasis microvasculature. El efecto antihypertensive de brimonidine se proporciona reduciendo la formación de fluido intraocular y aumente su efusión por el camino uveoscleral.

Timolol - beta-blocker no selectiva, no tiene sympathomimetic intrínseco y actividad de estabilización de la membrana. Timolol baja IOP disminuyendo la formación de fluido intraocular. El mecanismo exacto de la acción no se selecciona, es posible asociado con la inhibición de la síntesis de CAMPO y estímulo causado por receptores de la beta-adrenergic endógenos.

Pharmacokinetics

Suponga que Cmax valora brimonidine y timolol en el plasma sanguíneo después de que la aplicación de una combinación de brimonidine + timolol era 0.0327 y 0.406 ng / ml, respectivamente.

brimonidine

La instilación de solución del 0.2% como gotas para los ojos brimonidine concentración en el plasma es muy baja. Brimonidine ligeramente metabolizó en los tejidos del ojo, la conexión con proteínas del plasma sanguíneo es aproximadamente el 29%. T1 / 2 después de promedio brimonidine actual-. Aproximadamente 3 horas brimonidine parte principal (aproximadamente el 74% absorbido en la dosis de circulación sistémica) emitido por los riñones como metabolites durante 5 días medicina sin alterar en la orina se descubren. En en estudios de vitro de células del hígado en animales y gente mostró que aldehyde oxidase y cytochrome P450 en gran parte incorporaron al metabolismo. Por consiguiente, la excreción sistémica es determinada principalmente por el metabolismo en el hígado brimonidine.

timolol

El 80% timolol aplicado como gotas para los ojos, entra en la circulación sistémica por la absorción a través de los buques de la conjuntiva y la membrana mucosa nasal del canal lacrimal. Después de que la instalación las gotas para los ojos de Cmax del timolol en el humor acuoso de ojos se consigue en 1-2 horas. T1 / 2 de timolol en el plasma es aproximadamente 7 horas. Timolol insignificantemente liga a proteínas plasma. Timolol parcialmente se metaboliza en el hígado; sustancia activa sacada y sus riñones metabolites.

Indicaciones

Glaucoma de Otkrytoutolnaya; hipertensión ocular (la carencia de eficacia de beta-blockers de la terapia local).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad; reactividad aumentada de las vías aéreas, incluso asma y episodios de obstrucción del corriente de aire, incluso una historia de enfermedad pulmonar obstruccionista crónica severa; seno bradycardia, nivel del bloque II-III de la AVENIDA, sin un marcapasos cardíaco artificial implantado, paro cardíaco, cardiogenic choque; terapia del fenómeno concomitante inhibidores de MAO, antidepresivos - tricyclic y tetracyclic (incluso mianserin); lactancia; edad 18 años.

Restricciones se aplican

Renal / hepatic fracaso (el uso insuficiente de la medicina se estudió en este grupo paciente); depresión, insuficiencia cerebral o coronaria, el fenómeno de Raynaud, orthostatic hypotension, thromboangiitis obliterans; enfermedad cardiovascular severa flujo inestable; diabetes, hipoglucemia (en ausencia de terapia); pheochromocytoma (sin tratamiento previo); acidosis metabólica; el uso simultáneo de medios de contraste; en / con la introducción de lidocaine, CCB (verapamil, diltiazem) en relación al riesgo de opresión de la conducción de la AVENIDA de bradycardia, paro cardíaco y tensión arterial que reduce; la co-administración o la dosis cambian el grupo de medicaciones agonists (isoprenaline) y blocker (prazosin) y otros agentes que afectan adrenergic transmisión, - debido a sus interacciones posibles con los ingredientes activos una combinación de timolol o brimonidine + cambio de su potencial terapéutico.

Embarazo y amamantamiento

Los estudios controlados del uso de una combinación de brimonidine + timolol en mujeres embarazadas se han conducido.

brimonidine

Ningunos datos del uso de brimonidine en mujeres embarazadas. En el animal los estudios demostraron la toxicidad reproductiva en dosis altas de brimonidine tener efectos tóxicos a la madre. El nivel de riesgo para la gente no se ha establecido.

timolol

En el animal los estudios establecieron la toxicidad reproductiva en dosis de timolol que considerablemente excede recomendado para el uso en la práctica clínica. Los estudios epidemiológicos no han revelado malformaciones fetales congénitas, pero han sabido el riesgo de la tardanza desarrollo fetal cuando las medicinas ingeridas agrupan Una beta-blockers. Además, la característica del grupo de signos de la beta-blockers (bradycardia, tensión arterial disminuida, falta de aliento e hipoglucemia respiratoria) se ha observado en recién nacidos cuando la beta-blockers era la madre usada hasta la entrega.

En este aspecto, si la combinación de brimonidine + timolol asignado en el embarazo hasta la entrega, requiere la supervisión médica para el estado recién nacido durante los primeros días de la vida.

Una combinación de timolol + brimonidine se puede usar durante el embarazo sólo cuando absolutamente necesario.

Durante el período de lactancia

Las preinvestigaciones clínicas han mostrado que brimonidine y timolol se emiten en la leche materna. El amamantamiento durante el tratamiento se debería discontinuar.

Timolol se descubrió en la leche materna de mujeres después de inyección oral y aplicación como gotas para los ojos. Es desconocido si brimonidine emitió en la leche materna, aunque los estudios hayan mostrado que se emite en la leche materna de animales. A causa del potencial para desarrollo en niños de reacciones adversas severas asociadas con el uso de una combinación de brimonidine + timolol mujeres de enfermería o la necesidad de parar amamantamiento o rechazar la combinación de aplicación, teniendo la importancia en cuenta de la medicina a la madre.

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes eran la reparación de la conjuntiva del ojo (aproximadamente el 15% de pacientes) y un sentido de la incineración de la mucosa del ojo (aproximadamente el 11% de pacientes). En mayoría de los casos, la seriedad de estos síntomas eran suaves, la cancelación de la terapia requirió sólo 3.4 y el 0.5% de casos, respectivamente.

En investigaciones clínicas, la combinación de brimonidine + timolol relató los efectos secundarios siguientes, teniendo la frecuencia en cuenta de acontecimiento: muy común (> 1/10); común (> 1/100, <1/10); raro (> 1/1000, <1/100); muy raro (<1/10000).

De un órgano de la vista: muy a menudo - conjunctival hyperemia ojos, sensación ardiente; a menudo - incineración severa o dolor punzante, conjuntivitis alérgica, erosión córnea, keratitis superficial, párpados picantes, folliculosis conjuntiva, la visión borrosa, blepharitis, epiphora, mucosal la sequedad del ojo, descarga de los ojos, dolor, irritación de la membrana mucosa del ojo, sensación del cuerpo extraño; con poca frecuencia - disminuyó la agudeza visual, conjunctival edema, follicular conjuntivitis, blepharitis alérgico, conjuntivitis, la flotación precipita en el vítreo, asthenopia, fotofobia, papillary el hipertrofeo de los músculos del ojo, párpados doloridos, conjuntiva pálida, edema córneo, infiltraciones córneas, ruptura vítrea.

Desórdenes psiquiátricos: a menudo - depresión.

Del sistema nervioso: a menudo - somnolencia, dolor de cabeza; Infrecuente - mareo, síncope.

Del CCC: a menudo - tensión arterial aumentada; con poca frecuencia - paro cardíaco congestivo, palpitaciones.

Con el sistema respiratorio: raramente - rhinitis, seque la mucosa nasal.

Del sistema digestivo: a menudo - sequedad de la mucosa oral; con poca frecuencia - dysgeusia.

Piel y tejido subcutáneo: a menudo - hinchazón de los párpados, párpados mordicantes, reparación de la piel del párpado; Infrecuente - dermatitis de contacto alérgica.

Otros desórdenes: a menudo - asthenic condiciones.

Pruebas de laboratorio: a menudo - actividad aumentada de enzimas del hígado.

Los efectos secundarios siguientes se han relatado además del aspecto + timolol la combinación de brimonidine en el mercado:

Del CCC: la frecuencia es desconocida - fibrillation, bradycardia, tachycardia, tensión arterial disminuida.

Los efectos secundarios que se han observado en la aplicación de uno de los ingredientes activos, la posibilidad de los cuales no ha excluido la aplicación de una combinación de brimonidine + timolol:

brimonidine

De un órgano de la vista: iridocyclitis, calambres.

Desórdenes psiquiátricos: insomnio.

Del sistema respiratorio: enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias superiores, falta de aliento.

Del sistema digestivo: dysgeusia, dispepsia.

Otro: reacciones alérgicas sistémicas.

timolol

De parte del órgano de visión: sensibilidad córnea disminuida, diplopia, ptosis, choroidal ruptura (después de cirugía de la filtración), cambios refractivos (debido a la cancelación de terapia miotic en algunos casos).

Desórdenes psiquiátricos: el insomnio, pesadillas, disminuyó el libido.

Del sistema nervioso: amnesia, empeoramiento de síntomas de myasthenia gravis, paresthesia, ischaemia cerebral.

De parte del órgano de audiencia: zumbido.

Del CCC: complete el bloque de corazón transversal, paro cardiaco.

Desórdenes vasculares: accidente cerebrovascular, claudication, el síndrome de Raynaud, extremos fríos.

El sistema respiratorio: bronchospasm (predominantemente en pacientes con enfermedad broncho-obstruccionista en historia), falta de aliento, tos, fracaso respiratorio.

Del sistema digestivo: náusea, diarrea, dispepsia.

Piel y tejido subcutáneo: alopecia, erupción de psoriasiform o exacerbación de psoriasis.

De parte del sistema musculoskeletal, conectador y tejido del hueso: lupus sistémico erythematosus.

Otro: edema periférico, la enfermedad de Peyronie, dolor en el pecho.

Experiencia en investigación clínica

Como los ensayos clínicos conducidos con un juego diferente de condiciones, la frecuencia de acontecimiento de reacciones adversas observadas en estos estudios puede no ser directamente comparado con la frecuencia de otros ensayos clínicos y predecir el acontecimiento de efectos secundarios en la práctica clínica.

La combinación de brimonidine + timolol

En investigaciones clínicas, la combinación de brimonidine timolol + duración de 12 meses, las reacciones más frecuentes se asociaron con el uso de la combinación y aproximadamente el 5-15% identificado de pacientes que eran conjuntivitis alérgica, conjunctival folliculosis, conjunctival hyperemia, ojos picantes, sensación ardiente y sensaciones zumbadoras en el ojo.

Las reacciones adversas que se han observado en aproximadamente el 1-5% de pacientes: el asthenia, blepharitis, la erosión córnea, la depresión, la rasgadura de la retención, la secreción de los ojos, la membrana mucosa seca del ojo, irritación del ojo, dolor, edema del párpado, erythema de párpado, prurito de párpados, cuerpo extraño de la sensación en el ojo, dolor de cabeza, aumentaron la tensión arterial, la sequedad de boca, la somnolencia, punctate superficial keratitis, visión borrosa.

Otras reacciones adversas que se han relatado con los componentes individuales se ponen en una lista abajo.

Brimonidine tartrate (el 0.1-0.2%)

La perversión de gusto, reacciones alérgicas, Blepharoconjunctivitis, visión borrosa, bronquitis, cataratas, palidez de la conjuntiva, conjunctival edema, conjuntiva de la hemorragia, conjuntivitis, tos, mareo, indigestión, falta de aliento, fatiga, síndrome de la gripe, follicular conjuntivitis, desórdenes gastrointestinales, hypercholesterolemia, hypotension, infección (principalmente fríos e infección de vías respiratorias), cebada, insomnio, keratitis, corteza en los párpados, los párpados de la enfermedad, dolor del músculo, sequedad en la cavidad nasal, reacciones alérgicas oculares, faringitis, fotofobia, erupción, rhinitis, sinusitis, punctate superficial keratitis, rasgadura, síntomas de vías respiratorias superiores, defecto del campo visual, separación vítrea, la flotación de enfermedades vítrea precipita en el vítreo, disminución en la agudeza visual.

Timolol (usan como gotas para los ojos)

Cuerpo en conjunto: dolor en el pecho.

Del CCC: arrhythmia, bradycardia, paro cardiaco, paro cardíaco, ischemia cerebral, enfermedad vascular cerebral, claudication intermitente, manos frías y pies, edema, bloque de corazón, palpitación, edema pulmonar, el síndrome de Raynaud, síncope y exacerbación de angina de pecho.

Del sistema digestivo: anorexia, diarrea, náusea.

Sistema inmunológico: lupus sistémico erythematosus.

Del sistema nervioso / psique: un aumento de signos y síntomas de myasthenia gravis, insomnio, pesadillas, paresthesia, cambios behaviorísticos y trastornos mentales, incluso confusión, alucinaciones, ansiedad, desorientación, nerviosismo y pérdida de memoria.

Piel: alopecia, erupción de psoriasiform o exacerbación de psoriasis.

Hipersensibilidad: signos y síntomas de reacciones alérgicas sistémicas, incluso anaphylaxis, angioedema, urticaria y erupción localizada y generalizada.

Del sistema respiratorio: el bronchospasm (predominantemente en pacientes con enfermedades preexistentes bronhospasticheskimi) (ver «Contraindicaciones».), Falta de aliento, congestión nasal, fracaso respiratorio, infección de vías respiratorias superior.

De sistema endocrino: el enmascaramiento de síntomas de la hipoglucemia en pacientes con la diabetes mellitus (ver «Medidas de seguridad».).

De los sentidos: el diplopia, choroidal el daño del ojo después de la cirugía de la filtración, cystoid macular edema, disminuyó sensibilidad córnea, psevdopemfigoid, ptosis, cambios refractivos, que suenan en los oídos.

Con el sistema genitourinary: pérdida de libido, impotencia, la enfermedad de Peyronie, retroperitoneal fibrosis.

Experiencia de postmercadotecnia

Las reacciones siguientes se han identificado en la práctica clínica durante el uso de postmercadotecnia de brimonidine tartrate y timolol en la forma de soluciones oftálmicas o como una combinación de eso.

Como estos informes de reacciones vienen voluntariamente de una población de talla incierta, no es posible estimar de fuentes fidedignas su frecuencia. Las reacciones, seleccionadas debido a su seriedad, frecuencia y relación causal posible al uso de soluciones oftálmicas brimonidine tartrate y timolol o una combinación de estos factores incluyen lo siguiente: siglo de erythema, extendiéndose a las mejillas o frente, hipersensibilidad, iritis, keratoconjunctivitis sicca, calambres, náusea, reacciones de piel (incluso erythema, erupción y vasodilatation), tachycardia.

En chiquitos se han relatado apnea, bradycardia, coma, hipotermia, hypotension, letargo, palidez, depresión respiratoria y somnolencia.

timolol oral / beta-blockers oral

Las reacciones adversas adicionales siguientes se notaron en la experiencia clínica con timolol oral maleate u otra beta-blockers oral y pueden ser la vida

Interacción

Los estudios especiales de interacciones de la medicina + timolol la combinación de brimonidine no se han conducido. Sin embargo, habría que considerar la oportunidad de realzar el efecto de medicinas que reducen el sistema nervioso central (alcohol, barbitúricos, derivados de opio, sedantes, anestésicos generales), mientras el uso de una combinación de brimonidine + timolol.

Timolol puede exacerbar tachycardia compensador y aumentar el riesgo de la disminución significativa en la tensión arterial cuando usado con anestésicos generales. Es necesario advertir al anestesista de la aplicación de una combinación de brimonidine + timolol antes de la cirugía próxima.

Con el uso simultáneo de timolol y epinephrine puede desarrollar mydriasis.

La beta-blockers puede aumentar el efecto hypoglycemic de medicinas hypoglycemic. También pueden enmascarar la hipoglucemia.

La respuesta de Hypertensive a la cancelación repentina de clonidine puede aumentar durante el tratamiento con una beta-blocker.

La amplificación hypotensive efecto (p.ej. reducción del precio de corazón) cuando usado junto con quinidine timolol posiblemente porque esto reduce la marcha de timolol quinidine metabolismo por cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6.

El uso combinado de la beta-blockers con medicinas para la anestesia general puede enmascarar tachycardia compensador y aumentar el riesgo de la disminución significativa en la tensión arterial, por tanto el anestesista debe notificar el uso de la combinación de paciente + brimonidine timolol.

Cimetidine, hydralazine, el etanol puede aumentar la concentración de timolol en el plasma sanguíneo.

Se debería usar con la precaución en medicinas que afectan el metabolismo y consumo de poner en circulación catecholamines como el hlopromazin, methylphenidate, reserpine.

El consumo del fenómeno concomitante de inhibidores MAO es contraindicado. Los pacientes trataron con inhibidores MAO, el tratamiento con una combinación de brimonidine + timolol se puede imponer 14 días después de la interrupción del inhibidor MAO.

Relatado a potentiate los efectos del uso combinado de gotas para los ojos que contienen timolol y tomado en BPC, guanethidine o beta-blockers, anti-arrhythmic medicinas, glycosides cardíaco o parasympathomimetics que manifestó una reducción marcada de la tensión arterial y / o bradycardic. Después de que la aplicación de brimonidine en casos muy raros (<1/10000) relató una disminución en la tensión arterial. Por lo tanto, la precaución se debería usar brimonidine + timolol combinación con medicinas que tienen la acción hypotensive sistémica.

Sobredosis

brimonidine

Una sobredosis de la aplicación local: desmayo, tensión arterial disminuida, bradycardia, hipotermia, cyanosis y apnea.

Sobredosis ingestión Casual: la ingestión casual de manifestaciones clínicas brimonidine incluye la depresión CNS, la confusión a corto plazo, desmayo o coma, tensión arterial disminuida, bradycardia, hipotermia y apnea, que causó la necesidad de la hospitalización de emergencia en el departamento de emergencia, en algunos casos, tracheal intubation se realizó. La recuperación llena relatada de funciones en todos los casos presuntos en el período de las 6:00 a las 24:00 en Caso de la sobredosis causada por el grupo de medicinas alpha2-agonists, se relató symptoms: siguiente. Disminución en tensión arterial, fatiga, vómitos, somnolencia, sedación, bradycardia, arrhythmias, miosis, apnea, hipotermia, depresión respiratoria, convulsiones.

timolol

Síntomas de sobredosis timolol común: bradycardia, tensión arterial disminuida, bronchospasm, dolor de cabeza, mareo, paro cardiaco. En investigaciones clínicas han mostrado que timolol no aparece en la hemodiálisis completamente.

Tratamiento: Si la sobredosis se diagnostica, terapia sintomática.

Vías de administración

En la localidad.

Precauciones

Es inaceptable tocar la punta de la botella a cualquier superficie para evitar la infección del ojo y los contenidos de la botella.

Como con todas las medicinas oftálmicas usadas actualmente, la combinación de brimonidine + timolol se puede absorber sistémicamente.

Cuando la combinación de tratamiento de reacciones alérgicas de brimonidine + timolol se debería discontinuar.

En pacientes con la función renal con severidad perjudicada, la hemodiálisis, timolol tratamiento es acompañada por una reducción marcada de la tensión arterial.

En el contexto del grupo de la medicina de beta-blockers en pacientes con manifestaciones atópicas y reacciones anafilácticas severas a alérgenos diferentes en la historia se puede reducir o carencia de la eficacia de la administración de epinephrine a las dosis comúnmente usadas.

La beta-blockers también puede enmascarar los síntomas de hyperthyroidism y empeorar angina de pecho de Prinzmetal, enfermedades vasculares tal como periféricas y centrales, así como hypotension.

Los signos que señalan a hipoglucemia aguda, en particular tachycardia, palpitaciones y sudación se pueden enmascarar durante la terapia con la beta-blockers.

Si es necesario, la interrupción de la terapia una combinación de brimonidine + timolol, así como en el tratamiento de la beta-blockers de la enfermedad cardiovascular para efectos sistémicos, terapia anulada gradualmente, para evitar el desarrollo de arrhythmias cardíaco, infarto de miocardio y / o muerte súbita, el riesgo de que aumenta con las medicinas de cancelación abruptas de este grupo.

La probabilidad de reacciones respiratorias o cardíacas severas

La combinación de brimonidine timolol + contiene timolol, que, a pesar de la aplicación actual, se puede absorber en la circulación sistémica. Por lo tanto, las reacciones adversas registradas en la administración sistémica de beta-blockers pueden ocurrir con la aplicación actual. Las reacciones respiratorias y cardíacas por ejemplo severas, incluso casos de la muerte debido a bronchospasm en pacientes con el asma, y raramente - los casos de las muertes asociadas con el paro cardíaco se han relatado después de uso sistémico u oftálmico de timolol. Además, la beta-blockers oftálmica puede perjudicar tachycardia compensador y aumentar el riesgo de hypotension.

Paro cardíaco

El estímulo comprensivo puede ser esencial para apoyar la circulación en pacientes con myocardial reducido contractility, y su inhibición por el bloqueo de la beta-adrenoceptor puede llevar a la enfermedad más severa.

En pacientes sin una historia de paro cardíaco, myocardial la beta-blocker prolongada de la depresión en cierto mayo del período de tiempo en algunos casos llevan al paro cardíaco. En los primeros signos o los síntomas del paro cardíaco, la combinación de timolol + brimonidine se debería discontinuar (ver. «Contraindicaciones»).

COPD

En pacientes con COPD (como bronquitis crónica, enfisema) de la seriedad suave o moderada, bronhospasticheskimi enfermedad o con una historia de la enfermedad bronchospastic (además del asma bronquial o una historia del asma bronquial, en la cual la combinación de brimonidine + timolol es contraindicada (sm. «Las contraindicaciones») no debería ser la beta-blockers usada, incluso una combinación de brimonidine + timolol.

El potentiation de debilidad del músculo

Se relató que el bloqueo de la beta-adrenergic potentiates debilidad del músculo, que coincide con ciertos síntomas myasthenic (eg diplopia, ptosis y debilidad generalizada). Se ha relatado que timolol raramente aumentan la debilidad del músculo en algunos pacientes con myasthenia gravis o los síntomas myasthenic.

Antes de que la combinación de la instilación brimonidine + timolol lentes de contacto se debe quitar, se pueden poner otra vez después de 15 minutos.

Efectos en capacidad de conducir y usar máquinas. La combinación de brimonidine + timolol tiene poco efecto en la capacidad de conducir y usar máquinas. La combinación de tratamiento de brimonidine + timolol perturbaciones visuales pasajeras posibles (enturbiadas), desarrollo de episodios de debilidad y somnolencia, que se puede negativamente afectar si el trabajo se relaciona con las actividades potencialmente arriesgadas pacientes. En caso de este síntoma se debería abstener de realizar actividades arriesgadas.