Instrucción para uso: Etelcalcetide (Etelcalcetidum)

Grupo farmacológico de sustancia Calcitonin

Hormonas de la tiroides y paratiroides, sus análogos y antagonistas (incluso agentes de la antitiroides) / 67 /

La clasificación (ICD-10) de Nosological

E21.1 hyperparathyroidism Secundario no en otra parte clasificado

Hyperparathyroidism secundario

N18.9 fracaso renal Crónico, no especificado

Edema de génesis renal

Los Recursos de Z49.1 que incluyen la diálisis extracorporeal

Hemodiálisis, hemodiálisis Crónica, circulación de Extracorporeal, Trombosis de maniobra de la hemodiálisis

Código CAS

1262780-97-1

Farmacología

Acción farmacológica - kaltsimimimeticheskoe, reduciendo el nivel de hormona de la paratiroides.

Pharmacodynamics

Mecanismo de acción. Etelcalketid es un péptido sintético, calcio mimetic. Etalkalketid expresamente liga al calcio receptores sensibles (CaSR) y causa su activación, que lleva a una disminución en la secreción de la hormona de la paratiroides (PTH) por las células principales de la paratiroides.

En pacientes en la hemodiálisis, una disminución en la concentración de PTH guarda correlación con la concentración de etalkalcetide en el plasma sanguíneo. La reducción de la concentración de PTH tiene que ver con una disminución del fenómeno concomitante en las concentraciones de calcio y fosfato en el suero de la sangre.

Después de una inyección bolus intravenosa sola de etalkalcetide, la concentración de PTH es rápida (dentro de 30 minutos). La seriedad y la duración de la disminución en la concentración PTH aumentan con la dosis creciente. La reducción de la concentración PTH lleva a una disminución en la concentración de calcio y limita el aumento de la concentración de fosfato después de la diálisis. Con IV administración bolus de ethalkalcetide 3 veces por semana, la disminución en la concentración PTH persistió durante 6 meses.

Datos de ensayo clínico

Estetcalcetide fue evaluado en tres multicentro de 6 meses, aleatorizado, ensayos clínicos dos veces ciegos, controlados de pacientes con hyperparathyroidism secundario (GPT) en la enfermedad renal crónica quienes están en la hemodiálisis. Etalkalcetide también fue estudiado en un multicentro solo, estudio incontrolado para tasar la seguridad de la transferencia de pacientes con HGT secundario en la hemodiálisis de la administración oral del zincalcetus a inyecciones iv de ethalkylcetide.

La eficacia y la seguridad de ethecalcetide en pacientes con GPT secundario con CRF que estaban en la hemodiálisis 3 veces por semana fueron evaluadas en dos multicentro de 6 meses, aleatorizado, estudios dos veces ciegos, controlados por el placebo. En cada uno de los estudios, endpoint primario fue representado por el número de pacientes que consiguieron, durante el período de evaluar la eficacia de reducir la concentración PTH en más del 30% comparado con el valor de la línea de fondo. endpoints secundarios fueron representados por el número de pacientes con un nivel de PTH medio de ≤300 pg / ml y un cambio de porcentaje de la línea de fondo durante el período de la evaluación de la eficacia de tales indicadores como la concentración de PTH, calcio corregido por la albúmina en el suero y el producto de fósforo de calcio (CA × P).

En estos estudios controlados por el placebo, un total de 1023 pacientes participó (509 recibió etalkalcetide, 514 placebo recibido).

Las características demográficas y las características de la línea de fondo de ambos grupos en ambos estudios eran comparables. Los resultados similares fueron obtenidos en los estudios: durante el período de evaluación de la eficacia de ethecalcetide en comparación con el placebo según las estadísticas considerablemente aumentó el número de pacientes que disminuyeron la concentración de PTH media en más del 30% con relación al valor inicial, el número de pacientes con una concentración de PTH media <300 pg / ml (Evaluación de eficacia secundaria), y también causaron una disminución según las estadísticas significativa en la concentración de PTH, calcio corregido por la albúmina, fosfato y CA × P. La reducción de la concentración de PTH, calcio corregido por la albúmina, fosfato y CA × P en el suero fue mantenida durante 78 semanas. Ethylcalcetide causó una disminución en la concentración PTH, sin tener en cuenta su valor inicial, la duración del tratamiento de preceder de la diálisis con cinacalcet y el uso de formas de sterol de la vitamina D.

La eficacia y la seguridad de ethecalcetide también fueron tasadas en un estudio de 6 meses, aleatorio, cinakalcet-controlado, dos veces ciego que implica a 683 pacientes con GPT secundario y CRF quienes estaban en la hemodiálisis. Ethylcalcetide no era inferior a cinacalcetes en el número de pacientes con una disminución en la concentración PTH media> el 30% con relación al valor de la línea de fondo durante el periodo de evaluación de eficacia. Etalkalcetide también excedió cynocalcet en endpoint secundario: entre pacientes al azar asignados al grupo ethalkylcetide, el número de pacientes con una disminución en la concentración PTH media> el 50% durante el período de la evaluación de eficacia era más alto que en el grupo de zincalcete. Las diferencias según las estadísticas significativas entre los dos grupos eran ausentes para endpoint secundario, que estimó el número medio de días por semana con episodios de vómitos o náusea durante las 8 primeras semanas del tratamiento.

Una estimación de los cambios de la concentración de calcio corregido por la albúmina en el suero transfiriendo a pacientes del zincalcetus a etalkalcetide fue realizada en 147 pacientes. Los resultados mostraron que el tratamiento con ethecalcetid en la dosis inicial de 5 mg. es seguro de comenzar 7 días después de la abolición del cinacalcet en una concentración de calcio corregido por la albúmina en el suero> 8.3 mg. / dl en el momento de la transferencia.

Pharmacokinetics

Succión. En pacientes con CRF y GPT secundario quienes requieren la hemodiálisis, los pharmacokinetics de ethalkylcetide eran lineales y no cambiaron con el tiempo, después iv la inyección de una dosis sola (5-60 mg.) o después iv dosis repetidas (2, 5-20 mg.). Después iv introducción, la cinética de ethalkylcetide expuso una decadencia tri-exponencial. En el contexto de la infusión intravenosa 3 veces por semana al final de 3-4 horas de la hemodiálisis, la concentración de etalkalcetide en el plasma sanguíneo alcanzó un casi estado de equilibrio en pacientes con CRF 4 semanas después del principio del tratamiento, mientras la acumulación observada aumentada por 2-3 veces y T1 eficaz / 2 era 3-5 días. En pacientes con la función renal normal, hay un retiro rápido de etalkalcetide, mientras en pacientes con CRF que requieren la hemodiálisis, la hemodiálisis se hace el modo principal de eliminar etalkalcetide.

Distribución. En la población pharmacokinetic modelo, Vss era aproximadamente 796 litros. Etalkalcetid predominantemente liga a la albúmina del suero por la encuadernación de covalent reversible. La capacidad de non-covalent que liga en ethecalcetid es baja, y la fracción desatada es 0.53. La proporción entre las concentraciones de 14C-etalkalcetid en el plasma sanguíneo y sanguíneo es aproximadamente 0.6.

Metabolismo. Ethylcetcide no es metabolizado por isoenzymes del sistema cytochrome CYP450. En la sangre, el ethecalcetid se somete a la biotransformación por el cambio de disulfide reversible con thiols endógeno con la formación predominante de conjuga con la albúmina del suero.

La exposición de productos de la biotransformación en el plasma sanguíneo era aproximadamente 5 veces más alta que ese de ethalkylcetide, y el AUC de productos de la biotransformación era comparable al perfil de ethalkylcetide.

Excreción. En pacientes con el fracaso renal crónico que requirieron la hemodiálisis, la hemodiálisis se hizo el modo principal de eliminar etalkalcetide. El retiro eficaz de etalkalcetid ocurrió con una autorización de hemodiálisis de 7.66 l / h. Después de la inyección de una dosis sola de radiolabeled etkalcetidide, pacientes con CRF y GPT secundario quien requirió la hemodiálisis, aproximadamente el 60% de 14C-etalkalcetide fue encontrado en el dialysate, y en orina y heces en total, el 7% durante 175 días del período de colección.

Grupos pacientes especiales

Fallo hepático. Los estudios de pharmacokinetic formales del uso de etalkalcetide en pacientes con la insuficiencia hepatic no han sido conducidos. En vitro los estudios han mostrado que ethecalcetide no es un substrate, inhibidor o inducer de enzimas CYP450.

Insuficiencia renal. Los estudios de pharmacokinetic formales del uso de etalkalcetide en pacientes con la insuficiencia renal del suave al severo no fueron conducidos. Las características del pharmacokinetics de ethalkylcetide fueron compiladas para pacientes con CRF en la hemodiálisis. Ethylcetcide es querido para el uso en pacientes con el fracaso renal crónico que están en la hemodiálisis.

Peso corporal, sexo, raza y edad. Los resultados de población pharmacokinetic análisis indican que el peso corporal (de 29 a 163 kilogramos), sexo, raza y edad (a partir de 20 a 93 años) no influye en el pharmacokinetics de ethalkylcetide.

Edad mayor. El pharmacokinetics de ethecalcetid en pacientes 65 años de la edad y más viejo es similar a ese de pacientes menos de 65 años de la edad.

Niños. Entre pacientes menos de 18 años de la edad, los estudios del pharmacokinetics de ethalkylcetide no han sido conducidos.

Indicaciones

hyperparathyroidism secundario en pacientes con el fracaso renal crónico que están en la hemodiálisis.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad; Hypocalcemia (la concentración de calcio regulado por la albúmina en el suero de la sangre es debajo del límite más bajo de valores normales (ver "Precauciones"), el embarazo, el amamantamiento, la edad a 18 años.

embarazo y lactancia

Los estudios controlados de ethalkylcetide con la participación de mujeres embarazadas no fueron conducidos. En preinvestigaciones clínicas, no había efecto en el desarrollo fetal por el embrión en ratas y conejos con ethalkalcetide intravenoso en el período de organogenesis en una exposición 1.8-4.3 veces más alto que la exposición conseguida en pacientes que reciben ethalkalcetide cuando administrado en una dosis 15 mg. 3 veces por semana. En una exposición más alta (2.7-7 veces más alto que la exposición en pacientes), redujeron la marcha del crecimiento fetal, que tuvo que ver con tales manifestaciones tóxicas en la mujer como hypocalcemia, temblor, pérdida de peso y dieta. En estudios de ratas durante el desarrollo prenatal y postnatal, el efecto en pubertad, neurobehavioral y funciones reproductivas en el descendiente no fue revelado en una exposición 1.8 veces más alto que en pacientes que reciben ethalkalcetide en una dosis de 15 mg. 3 veces por semana. En una exposición similar a esto en pacientes, había un aumento mínimo de la mortalidad del descendiente, una tardanza del cronometraje de entrega y una disminución temporal en el precio del crecimiento postnatal, que tuvo que ver con tales manifestaciones tóxicas en la mujer como hypocalcemia, temblor, pérdida de peso y dieta. Los estudios en animales no siempre permiten que usted prediga la respuesta a una medicina en la gente. No se sabe si etikaltsetid puede tener un efecto negativo en el feto durante su administración durante el embarazo, por tanto su uso durante el embarazo es contraindicado.

No se sabe si ethecalcetid penetra en la leche materna. Los estudios en ratas han mostrado que 14C-etalkalcetid es emitido en la leche en concentraciones similares a aquellos en el plasma sanguíneo. Muchas medicinas penetran en la leche materna en la gente, entonces teniendo en cuenta las reacciones no deseadas que pueden causar etalkalcetidone en recién nacidos, una decisión debería ser tomada para abolir su uso o amamantamiento de la parada, tasando la ventaja percibida de la terapia persistente para la madre y el riesgo posible de efectos adversos en el recién nacido.

Función reproductiva. No hay datos del efecto de ethalkylcetide en la función reproductiva humana. En ratas, el efecto en la función reproductiva no fue observado.

Efectos secundarios

Según datos del uso de etalkalcetide en pacientes en estudios controlados por el placebo y en un estudio con el control activo, las reacciones adversas más comunes en el contexto del tratamiento son una disminución en la concentración de calcio en la sangre, espasmos del músculo, diarrea, náusea y vómitos. En la mayor parte de pacientes, estos acontecimientos eran de la seriedad suave o moderada y eran de un carácter temporal. La terminación de tratamiento debido a reacciones adversas ocurrió principalmente debido a una disminución en la concentración de calcio en la sangre, náusea y vómitos.

Las reacciones indeseables que han sido identificadas como al menos posiblemente asociado con el tratamiento del ethecalcetid basado en datos probatorios y la evaluación de la relación del efecto de la causa son puestas en una lista abajo según la clasificación siguiente: muy a menudo (≥1 / 10); A menudo (≥1 / 100, <1/10); Con poca frecuencia (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Muy raramente (<1/10000).

Del lado de metabolismo y nutrición: muy a menudo - una disminución en la concentración de calcio en el blood1; A menudo - hypocalcemia1, hyperkalemia2, hypophosphatemia.

Del sistema nervioso: a menudo - dolor de cabeza, paresthesia3.

Del corazón: a menudo - decompensation 1 CHF.

Del lado de los buques: a menudo - hypotension arterial.

Del aparato digestivo: muy a menudo - náusea, vómitos, diarrea.

Del sistema musculoskeletal y tejido conjuntivo: muy a menudo - espasmos del músculo; A menudo - mialgia.

Descripción de reacciones adversas individuales

Hypocalcemia. En el programa de investigación clínica ethkalcetide, los asymptomatic disminuyen en la concentración de calcio debajo de 7.5 mg. / dL, o la disminución de asymptomatic en la concentración de calcio corregida por la albúmina en la variedad de 7.5 a 8.3 mg. / dL que requirió el tratamiento o el estudio fue decidido a ser clínicamente significativo, fue registrado como una disminución en el Calcio de concentración en la sangre. Una disminución en la concentración de calcio corregida por la albúmina debajo de 8.3 mg. / dL, acompañado por manifestaciones clínicas, fue registrada como hypocalcemia, indicando los síntomas objetivos y subjetivos relevantes. La mayor parte de los acontecimientos presentados por la disminución de asymptomatic en la concentración de calcio en la sangre y hypocalcemia con manifestaciones clínicas eran suaves o moderados en la seriedad. En los datos reunidos de estudios controlados por el placebo, la proporción de pacientes que al menos una vez registraron un suero concentración de la albúmina del suero ajustada a la albúmina de <7 mg. / dl (el 7.6% en el grupo de tratamiento) era más alta en el grupo de ET que en el grupo del placebo Etilkaltsetidom, el 3.1% en el grupo del placebo), 7.5 mg. / dL (el 27.1% en el grupo ethealkylcetide, el 5.5% en el grupo del placebo) y <8.3 mg. / dl (78, el 6% en el grupo de tratamiento ethealkalcetide, el 19.4% en el grupo del placebo). En estos estudios, el 1% de pacientes en el grupo de tratamiento ethecalcetid y el 0% de pacientes en el grupo del placebo discontinuaron el tratamiento debido a la "concentración de calcio del suero baja indeseable".

Alargamiento del intervalo QTc, causado por hypocalcemia. En los datos reunidos de estudios controlados por el placebo, la proporción de pacientes con el alargamiento del intervalo de QTcF máximo mayor que 60 milisegundos con relación al nivel de la línea de fondo (el 1.2% en el grupo ethecalcetide, el 0% en el grupo del placebo) era más alta en el grupo de ET que en el grupo del placebo. La proporción de pacientes que tenían QTcF máximo> 500 milisegundos después del examen inicial (medido antes del procedimiento de la diálisis) era el 4.8% en el grupo de tratamiento ethecalcetide y el 1.9% en el grupo del placebo.

Decompensation de CHF (paro cardíaco crónico). En una combinación de estudios controlados por el placebo, la proporción de pacientes que tenían el CHF decompensation requerimiento de la hospitalización era el 2.2% en el grupo de tratamiento ethecalcetide y el 1.2% en el grupo del placebo.

Interacción

No hay datos de las interacciones de la medicina pharmacokinetic de ethalkylcetide. En vitro, el ethecalcetide no suprimió o indujo la actividad de cytochrome CYP450 isoenzymes y no era su substrate. En vitro, el ethecalcetide no era un substrate para proteínas del transporte de efflux y proteínas de captura (P-gp, BCRP, OAT1 y 3, OATP1B1 y 1B3, OST2, PERT1 y 2). En vitro, ethecalcetide también no demostró la capacidad de inhibir proteínas del transportador comunes (P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 o bomba de exportación de sales de la bilis).

Otras medicinas que reducen la concentración de calcio. El uso simultáneo de otras medicinas que reducen la concentración de calcio en el suero de la sangre y ethalkalcetide puede llevar a un peligro mayor de hypocalcemia (ver "Precauciones").

Sobredosis

No hay datos clínicos de la sobredosis de ethecalcetid. Para pacientes que reciben la diálisis, el etalkalcetide fue administrado en una dosis sola hasta 60 mg. o en dosis múltiple hasta 22.5 mg. 3 veces por semana al final de procedimiento de la diálisis.

Síntomas: puede llevar a hypocalcemia con o sin manifestaciones clínicas y requerir el tratamiento.

Tratamiento: aunque etalkalcetid sea emitido en la diálisis, la hemodiálisis no fue estudiada como una terapia para su sobredosis. A fin de a la conducta oportuna asignan intervenciones en caso de una sobredosis, es necesario supervisar la concentración de calcio del suero y vigilar que el paciente identifica síntomas de hypocalcemia.

Vías de administración

En / en (intravenosamente).

Precauciones

Hypocalcemia

Etalkalcetid reduce la concentración de calcio del suero y puede llevar al desarrollo de hypocalcemia (ver "Efectos secundarios"). El tratamiento con ethecalcetid no debería ser comenzado en pacientes con CRF que están en la hemodiálisis, con una concentración de la albúmina del suero corregida por la albúmina más abajo que NGN (ver Contraindicaciones).

Siga al paciente para identificar hypocalcemia. El control de calcio del suero en el suero debería ser realizado antes de la terapia, dentro de 1 semana después de la iniciación de terapia o ajuste de la dosis, y cada 4 semanas del tratamiento. Las manifestaciones clínicas posibles de hypocalcemia incluyen paresthesia, mialgia, espasmos del músculo y convulsiones. Al paciente le deberían aconsejar consultar a un doctor en caso de síntomas de hypocalcemia. Con una disminución clínicamente significativa en la concentración de calcio corregido por la albúmina en el suero de la sangre, es necesario realizar medidas apuntadas al aumento de la concentración de calcio en el suero de la sangre.

Ventricular arrhythmia y prolongación del intervalo QT, causada por hypocalcemia

Reducir la concentración de calcio en el suero de la sangre puede llevar a un alargamiento del intervalo QT, que, por su parte, puede ser acompañado por el desarrollo de ventricular arrhythmia. En pacientes con síndrome de prolongación QT congénito, prolongación de la historia de QT, prolongación del intervalo de QT o muerte cardíaca repentina en historia de la familia y otras condiciones proféticas de prolongación del intervalo QT y ventricular arrhythmia desarrollo, escucha cuidadosa de concentración de calcio del suero en El tiempo de tratamiento con ethecalcetid.

Convulsiones

El umbral de la preparación convulsiva puede ser reducido con una disminución significativa en la concentración de calcio en el suero de la sangre. En pacientes con desórdenes convulsivos en la historia, la escucha cuidadosa de la concentración de calcio del suero durante el tratamiento con ethecalcetid debería ser hecha.

Decompensation de CHF

Reduciendo la función del myocardium, el hypotension y CHF puede tener que ver con una disminución significativa en la concentración de calcio en el suero de la sangre. En pacientes con el CHF en la historia (que puede tener que ver con una disminución en la concentración de calcio del suero), la escucha cuidadosa de calcio del suero en el curso del tratamiento con ethecalcetid debería ser asegurada.

Uso simultáneo con otras medicinas

No deberían asignar a pacientes que reciben ethalkalcetid un cynocaletz. Su aplicación simultánea puede llevar al desarrollo de hypocalcemia severo.

Etalkalketid debería ser administrado con la precaución a pacientes que reciben cualquier otra medicina que reduzca la concentración de calcio en el suero de la sangre. Los pacientes que reciben otras medicinas que reducen la concentración de calcio en el suero deberían ser con cuidado supervisados.

Enfermedad del hueso de Adynamic

Con la supresión prolongada de la concentración de PTH debajo de 100 pg / ml, el desarrollo de la enfermedad del hueso adynamic es posible. Si la concentración PTH se cae debajo de la variedad objetivo recomendada, es necesario reducir la dosis o anular la terapia con formas de sterol de la vitamina D y / o ethalkalcetide. Después de la retirada, la terapia es reanudada en dosis inferiores para mantener la concentración PTH dentro de la variedad objetivo.

Grupos pacientes especiales

Niños. En niños, la seguridad y la eficacia de ethalkylcetide no han sido establecidas.

Pacientes mayores. No había diferencias clínicamente significativas en seguridad y eficacia entre pacientes 65 años de edad y pacientes más viejos y más jóvenes (> 8 y <65 años). No había diferencias en concentraciones plasma de etalkalcetide entre pacientes 65 años de edad y pacientes más viejos y más jóvenes (> 8 y <65 años). De 503 pacientes que reciben etalkalcetide en pruebas controladas del placebo, 177 pacientes (el 35.2%) tuvieron la edad de 65 años y más viejo.

Fallo hepático. Ethylcalcetide no es expuesto al metabolismo hepatic, por tanto se espera que el fallo hepático no tendrá un efecto significativo en la excreción de ethalkylcetide. El efecto de la insuficiencia hepatic en el pharmacokinetics de ethecalcetide no ha sido estudiado.

Insuficiencia renal. Etalkalcetid es indicado para pacientes en la hemodiálisis. El efecto del nivel de seriedad del fracaso renal en el pharmacokinetics de ethecalcetide no ha sido estudiado.

Immunogenicity

La evaluación del immunogenicity de ethalkylcetide fue realizada por medio de un estudio inmunológico basado en la superficie plasmon resonancia, que permitió el descubrimiento de anticuerpos obligatorios a ethecalcetide. En investigaciones clínicas, los anticuerpos fueron descubiertos en el 7.1% (71 de 995) pacientes con HTT secundario tratado con etalkalcetide hasta 6 meses (el 80.3% de ellos (57 de 71) del anticuerpo fueron descubiertos en la Revisión inicial).

Ningunos cambios del perfil de pharmacokinetic, respuesta clínica o seguridad describen debido a la presencia de anticuerpos a ethecalcetide al principio presentan o desarrollado durante el tratamiento fueron notados. Si hay una sospecha hacia la formación de anticuerpos a ethecalcetide, que es acompañado por efectos clínicamente significativos, es necesario decidir si conducir una prueba de laboratorio adicional para descubrir anticuerpos.

Influencia en la capacidad de conducir vehículos y trabajo con maquinaria. Los estudios del efecto de ethalkylcetide en la capacidad de conducir vehículos y trabajo con mecanismos no han sido realizados.