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Instrucción de usar: Fesoterodine (Fezoterodinum)

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nombre químico

[2 - [(1 R)-3-(di (propan-2-ol) amino) - 1-phenylpropane]-4-(hydroxymethyl) phenyl] - 2-methylpropanoate (como fumarate)

Grupo farmacológico

m Cholinolytics

La clasificación (ICD-10) nosological

Reflejo de N31.1 neuropathic vejiga, no en otra parte clasificada

hyperreflexia, Vejiga Hiperactiva, detrusor hyperreflexia, detrusor hyperreflexia

N39.3 micción Involuntaria

Incontinencia urinaria en las mujeres, Anishuriya, incontinencia Urinaria

R32 incontinencia Urinaria no especificado

día enuresis, inestabilidad de la vejiga de Idiopathic, incontinencia Urinaria, nocturia, El desorden de la función del esfínter de la vejiga, micción Espontánea, formas Variadas de incontinencia urinaria, desórdenes Funcionales de micción, desórdenes de la micción Funcionales, enuresis Funcional en los niños, Enuresis

R39.1 Otras dificultades con micción

Micción frecuente, retención urinaria, strangury, flujo Obstruido de orina, Violación de micción, Violación de micción, Violación de vaciamiento de la vejiga, Violación de la efusión de orina, micción Frecuente, Anormalidades de micción

Cifre CAS 286930-03-8

Características

Fesoterodine fumarate es un polvo blanco o casi blanco; Fácilmente soluble en el agua. Peso molecular 527.66.

Farmacología

Acción farmacológica - m cholinolytic.

Pharmacodynamics

Fesoterodine es un antagonista competitivo, específico de receptores muscarinic. Fesoterodine reduce el número de micción y los episodios de la incontinencia urinaria imperativa, aumenta el volumen medio con la micción.

No cambia el intervalo QT en el ECG.

Electrofisiología del corazón. El efecto de fesoterodine en una dosis de 4 y 28 mg. por intervalo QT se evaluó en un dos veces ciego, aleatorizado, controlado por el placebo y positivamente controlado (moxifloxacin 400 mg. una vez diariamente) estudio paralelo con el tratamiento diario por hombres y mujeres de edad de 3 a 261 días 44 a 65 años. Los parámetros de ECG se midieron durante el período de 24 horas antes de la dosis, después de la primera inyección y después de la tercera dosis de la medicina. La dosis de 28 mg. fesoterodine se eligió porque esta dosis, cuando tomado por metabolizers rápido según CYP2D6, lleva a la exposición de un similar metabolite activo a ese de metabolizers lentos para CYP2D6 que toma fesoterodine en una dosis de 8 mg. juntos con CYP3A4 blockers. Los intervalos corregidos QT (QTc) se calcularon usando la corrección de Frederic y el método de corrección individual. La sensibilidad del estudio fue confirmada por la prolongación de QTc bajo la acción de moxifloxacin.

El análisis muestra que fesoterodine en dosis de 4 y 28 mg. / día no prolonga el intervalo QT.

El consumo de fesoterodine tiene que ver con un aumento del precio de corazón, que guarda correlación con un aumento de la dosis. En el estudio descrito encima, comparado con el placebo, el aumento medio del precio de corazón asociado con dosis de 4 y 28 mg. / el día era 3 y 11 latidos / minuto, respectivamente.

En dos estudios de la Fase 3 controlados por el placebo en pacientes con la vejiga hiperactiva, el aumento medio del precio de corazón comparado con el placebo era aproximadamente 3-4 latidos / minuto en una dosis de 4 mg. fesoterodine / día y 3-5 latidos / minuto en una dosis de 8 mg. / Día respectivamente.

Fesoterodine es rápidamente e intensivamente hydrolyzed por el plasma no específico esterases al derivado 5-hydroxymethyl, metabolite principal farmacológicamente activo que determina la actividad antimuscarinic de fesoterodine.

Pharmacokinetics

Absorción. Después de la ingestión, el fesoterodine no se descubre en el plasma sanguíneo debido a la hidrólisis rápida e intensiva con esterases no específico. Bioavailability de metabolite activo es el 52%. Después de consumo oral solo o múltiple de fesoterodine en dosis de 4 a 28 mg., las concentraciones de metabolite activo en el plasma sanguíneo aumentan en la proporción con la dosis. Tmax en el plasma sanguíneo - aproximadamente 5 horas. Con consumo múltiple no se acumula.

Absorción. Después de que el consumo de fesoterodine bien se absorbe. A causa de la hidrólisis rápida y extensa con esterases no específico a metabolite activo - 5-hydroxymethyl-tolterodine - el fesoterodine no se encuentra en el plasma sanguíneo. Bioavailability de metabolite activo es el 52%. Después de consumo oral solo o múltiple de fesoterodine en dosis de 4 mg. a 28 mg., las concentraciones plasma de metabolite activo son proporcionales a la dosis. Tmax en el plasma se alcanza después de aproximadamente 5 horas. Con el uso repetido, no se acumula.

Efecto de la comida. El consumo de la comida no tiene un efecto clínicamente significativo en el pharmacokinetics de fesoterodine. En un estudio de los efectos de la comida en el pharmacokinetics de fesoterodine en 16 voluntarios de sexo masculino sanos, la dieta del fenómeno concomitante aumentó el AUC de metabolite activo de fesoterodine en aproximadamente el 19% y Cmax en el 18%. Fesoterodine se puede tomar sin tener en cuenta la dieta.

Distribución. metabolite activo mal liga a proteínas del plasma sanguíneo (aproximadamente el 50%, principalmente con albumins y alpha1-ácido glycoprotein).

Metabolismo. Después de la inyección oral, el fesoterodine es rápidamente e intensivamente hydrolyzed a metabolite activo, que se metaboliza adelante en el hígado a carboxylated, carboxy-N-desisopropyl y N-deisopropyl metabolites con la participación de CYP2D6 y CYP3A4 isoenzymes. Ninguno de estos metabolites contribuye considerablemente a la actividad antimuscarinic de fesoterodine. Los valores medios de Cmax y AUC de metabolite activo eran 1.7 y 2.1 veces más alto en pacientes con metabolizers lento por isoenzyme CYP2D6, respectivamente, que en metabolizers rápido.

La variabilidad de metabolismo CYP2D6. Cmax y AUC de metabolite activo eran 1.7 y 2 veces más alto en metabolizers lento para CYP2D6 (aproximadamente el 7% de caucásicos y el 2% de afroamericanos), comparado con metabolizers rápido.

Excreción. metabolite activo se emite principalmente a través de los riñones (aproximadamente el 70%). Se emite a través de los riñones en la forma del metabolite activo (el 16%), carboxymetabolite (el 34%), carboxy-N-desisopropyl metabolite (el 18%) y N-desisopropyl metabolite (el 1%); Una pequeña cantidad (el 7%) se emite a través del intestino. T1 / 2 de metabolite activos después de la inyección oral de fesoterodine es aproximadamente 7 horas.

Dependencia de parámetros pharmacokinetics en algunos factores

Edad y sexo. La corrección de la dosis de la medicina según la edad y el sexo de pacientes no se requiere.

Niños. Los pharmacokinetics de fesoterodine en niños no se han estudiado.

Pacientes mayores. Después de la inyección oral de una dosis sola de 8 mg. fesoterodine, el medio (± Dakota del Sur) AUC y Cmax de metabolite activo, tolterodine 5-hydroxymethyl - en 12 ancianos (edad media 67 años) eran (51.8 ± 26.1) ng · h / ml Y (3.8 ± 1.7) ng / ml, respectivamente. En el mismo estudio, medio (± Dakota del Sur) AUC y Cmax en 12 jóvenes (edad media 30 años) eran (52 ± 31.5) ng · h / ml y (4.1 ± 2.1) ng / ml, respectivamente. El pharmacokinetics de fesoterodine no depende considerablemente de la edad (ver «Precauciones»).

Suelo. Después de un consumo oral solo de fesoterodine en una dosis de 8 mg., el medio (± Dakota del Sur) AUC y Cmax de metabolite activo en 12 ancianos (edad media 67 años) eran (51.8 ± 26.1) ng · h / ml y (3.8 ± 1,7) ng / ml, respectivamente. En el mismo estudio, medio (± Dakota del Sur) AUC y Cmax en 12 ancianas (edad media 68 años) eran (56 ± 28.8) ng · h / ml y (4.6 ± 2.3) ng / ml, respectivamente. El pharmacokinetics de fesoterodine no depende considerablemente del sexo.

Raza. El pharmacokinetics de fesoterodine se examinó en voluntarios de sexo masculino jóvenes, entre quien eran 12 representantes de Caucasoid y 12 razas Negroides, cada uno que recibe una dosis sola de 8 mg. de fesoterodine. Medio (± Dakota del Sur) AUC y Cmax de metabolite activo - tolterodine 5-hydroxymethyl - en hombres de la raza europea eran (73 ± 27.8) ng · h / ml y (6.1 ± 2.7) ng / ml, respectivamente. Los medios (± Dakota del Sur) AUC y Cmax de hombres negros eran (65.8 ± 23.2) ng · h / ml y (5.5 ± 1.9) ng / ml, respectivamente. El pharmacokinetics de fesoterodine no depende considerablemente de la raza.

Función renal perjudicada. Cuando la función renal de la seriedad suave y moderada (Cl creatinine 30-80 ml / minuto) aumentos, Cmax aumenta antes de 1.5 veces, AUC - antes de 1.8 veces. Con la disfunción renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto), Cmax aumenta 2 veces, AUC - 2,3 veces.

Función renal perjudicada. Cuando la función renal de la seriedad suave y moderada (Cl creatinine 30-80 ml / minuto) aumentos, Cmax de metabolite activo aumenta antes de 1.5 veces, AUC - antes de 1.8 veces en comparación con estos parámetros en voluntarios sanos. Con la disfunción renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto), Cmax aumenta 2 veces, AUC - 2,3 veces.

Violación de la función del hígado. Si la función del hígado es de la seriedad moderada (la clase B según la clasificación del Niño-Pugh), aumentos de Cmax antes de 1.4 veces, AUC - antes de 2.1 veces. El pharmacokinetics de fesoterodine en pacientes con la insuficiencia hepatic severa no se ha estudiado.

Violación de la función del hígado. Si la función del hígado es de la seriedad moderada (la clase B según la clasificación del Niño-Pugh), Cmax de los aumentos de metabolite activos antes de 1.4 veces, AUC - antes de 2.1 veces en comparación con estos parámetros en voluntarios sanos. Pharmacokinetics de fesoterodine en pacientes con la insuficiencia hepatic severa (la clase C según la clasificación del Niño-Pugh) no se ha estudiado.

Indicaciones

Terapia sintomática del síndrome de una vejiga hiperactiva (micción frecuente y / o impulsos obligatorios para micción, y / o incontinencia urinaria obligatoria).

Contraindicaciones

La hipersensibilidad, la retención urinaria, enfermedades gastrointestinales acompañadas por la evacuación retrasada de contenidos del estómago, glaucoma del ángulo cerrado incontrolado, myasthenia gravis, ulcerative colitis, megacolon tóxico, insuficiencia hepatic severa (la clase C según la clasificación del Niño-Pugh), juntan consumo de fesoterodine e inhibidores fuertes de CYP3A4 isoenzyme en pacientes con el daño Severo o moderado de hígado o función de riñón, niños y adolescentes menos de 18 años de la edad.

Restricciones del uso

Las enfermedades obstruccionistas del sistema urinario que lleva al desarrollo de la retención urinaria (eg BPH), las enfermedades obstruccionistas de la extensión gastrointestinal (eg pyloric stenosis), gastroesophageal reflujo y / o el uso del fenómeno concomitante de medicinas que pueden causar o exacerbar las manifestaciones de esophagitis (eg bisphosphonates oral), disminuyeron motility gastrointestinal, neuropathy, Controlado por el glaucoma del ángulo cerrado, perjudicó la función renal, perjudicó la función del hígado, el uso simultáneo del medio y la actividad alta con inhibidores de CYP3A4 isoenzyme (combinando los susodichos factores - disfunción renal, perjudicó la función del hígado, la inhibición de CYP3A4 isoenzyme - la exposición adicional posible y el dependiente de la dosis aumentan el Riesgo de efectos secundarios causados por el bloqueo del m cholinergic receptores), la aplicación simultánea con inhibidores fuertes de isoenzyme CYP2D6. Fesoterodine se debería usar con la precaución en pacientes que están en peligro de prolongar el intervalo QT (eg, hypokalemia, bradycardia, y la administración concurrente de medicinas que prolongan el intervalo QT), y en la presencia de fenómeno concomitante patología cardíaca (en myocardial particular ischemia, arrhythmia, CHF) que es sobre todo importante cuando tomado en la paralela con inhibidores fuertes de isoenzyme CYP3A4.

embarazo y lactancia

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

No se han conducido los estudios adecuados y estrictamente controlados del uso de fesoterodine en mujeres embarazadas. El uso de fesoterodine en el embarazo sólo es posible si el efecto esperado de la terapia excede el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si fesoterodine se emite en la leche de mujeres. Fesoterodine no se debería usar durante el amamantamiento, menos cuando la ventaja para la madre excede el riesgo potencial para el recién nacido.

Efectos secundarios

Las reacciones más comunes son sequedad de boca, estreñimiento, ojos secos y dispepsia.

Abajo son las reacciones indeseables que muy a menudo ocurren (≥1 / 10); A menudo (≥1 / 100, pero <1/10) o con poca frecuencia (≥1 / 1000, pero <1/100); Raramente (≥1 / 10000, pero <1/1000).

Del sistema cardiovascular: con poca frecuencia - tachycardia, un sentimiento de palpitaciones.

Del sistema nervioso: a menudo - mareo, dolor de cabeza; Con poca frecuencia - perversión de gusto, somnolencia.

Del lado del órgano de visión: a menudo - secan ojos, con poca frecuencia - visión borrosa.

Del lado del órgano de audiencia y equilibrio: con poca frecuencia - vértigo.

Del sistema respiratorio: a menudo - sequedad en la garganta; Con poca frecuencia - dolor en laringe y faringe, tos, sequedad de cavidad nasal mucosa.

De la extensión gastrointestinal: muy a menudo - sequedad de la mucosa oral; A menudo - dolor abdominal, diarrea, indigestión, estreñimiento, náusea, flatulencia; Con poca frecuencia - gastroesophageal reflujo, incomode en el abdomen.

Del lado del sistema urinario: a menudo - dysuria; Con poca frecuencia - retención urinaria (incluso un sentimiento de vaciamiento incompleto de la vejiga, violación de micción), dificultad en micción inicial.

De la piel y tejido subcutáneo: con poca frecuencia - erupciones de piel; piel seca, piel picante; Raramente - urticaria, angioedema.

Otro: a menudo - insomnio; Con poca frecuencia - las infecciones del tracto urinario, fatiga, aumentaron la actividad ALT; Aumento de actividad GGTP; Raramente confusión. En investigaciones clínicas, los casos de la actividad aumentada de enzimas del hígado en el grupo fesoterodine se registraron en la misma frecuencia comparado con esto en el grupo del placebo.

Resultados de ensayos clínicos

La seguridad de fesoterodine se evaluó en ensayos clínicos controlados de las Fases 2 y 3, en las cuales 2859 pacientes con una vejiga hiperactiva se incluyeron, 2,288 de los cuales recibieron fesoterodine. Del número total de pacientes, 782 recibió fesoterodine en una dosis de 4 mg. / el día, y 785 recibió fesoterodine en una dosis de 8 mg. / día en estudios de la fase 2 o 3 durante 8 o 12 semanas. Aproximadamente el 80% de estos pacientes tomó fesoterodine durante más de 10 semanas en estos juicios.

Un total de 1,964 pacientes participó en dos estudios de seguridad y eficacia de 12 semanas de la fase 3 y estudios avanzados de la etiqueta abierta subsecuentes. En estos dos estudios combinados, 554 pacientes recibieron fesoterodine en una dosis de 4 mg. / día, y 566 pacientes recibieron fesoterodine en una dosis de 8 mg. / día.

En estudios de la Fase 2 y 3 controlados por el placebo reunidos, el frecuencia de acontecimientos adversos serios en pacientes trató con el placebo, fesoterodine 4 mg., y 8 mg. fesoterodine eran 1.9; 3.5 y el 2.9% respectivamente. Todos los acontecimientos adversos serios fueron evaluados por los investigadores como sin relaciones o improbables de tener que ver con la medicina de estudio, a excepción de cuatro pacientes que reciben fesoterodine, cada uno de los cuales desarrolló uno de los efectos secundarios serios puestos en una lista: angina de pecho, dolor en el pecho, gastroenteritis, prolongación del intervalo QT en ECG.

El efecto secundario más frecuente en pacientes que reciben fesoterodine era la sequedad en la cavidad bucal. La frecuencia de este efecto era más alta en pacientes que toman fesoterodine en una dosis de 8 mg. / día (el 35%) que en una dosis de 4 mg. / día (el 19%), comparado con el placebo (el 7%). La sequedad en la boca llevó al cese del tratamiento en 0.4; 0,4 y el 0,8% de casos en pacientes que reciben placebo, fesoterodine 4 mg. y 8 mg. fesoterodine, respectivamente. Entre los informes de pacientes sobre la sequedad de boca, la mayor parte de los informes eran durante el primer mes del tratamiento.

El segundo efecto secundario más común es el estreñimiento. El frecuencia de estreñimiento era el 2% en pacientes que toman el placebo, el 4% - fesoterodine en una dosis de 4 mg. / día y el 6% - fesoterodine en una dosis de 8 mg. / día.

Efectos secundarios observados en dos veces ciego, pruebas controladas del placebo de las Fases 2 y 3 con una duración de tratamiento de 12 semanas

Los efectos secundarios observaron en pacientes que recibieron fesoterodine en dosis de 4 mg. / día (n = 554) o 8 mg. / día (n = 554) o placebo (n = 566) durante 12 semanas; los Efectos adversos notados en al menos el 1% de pacientes y exceder la frecuencia del placebo se indicaron.

Al lado del nombre, el frecuencia de este efecto secundario se indica con una dosis de 4/8 mg. fesoterodine, en paréntesis - datos similares en el grupo del placebo.

De parte del aparato digestivo: sequedad en la cavidad bucal 18.8 / el 34.6% (el 7%), estreñimiento 4.2 / el 6% (el 2%), indigestión 1.6 / el 2.3% (el 0.5%), Náusea 0.7 / el 1.9% (el 1.3%), dolor en el abdomen superior 1.1 / el 0.5% (el 0.5%).

Infecciones: infección del tracto urinario 3.2 / el 4.2% (el 3.1%), infección de vías respiratorias superior 2.5 / el 1.8% (el 2.2%).

Del lado de los ojos: ojos secos 1.4 / el 3.7% (el 0%).

De parte del sistema genitourinary: dysuria 1.3 / el 1.6% (el 0.7%), retención urinaria 1.1 / el 1.4% (el 0.2%).

De parte del sistema respiratorio: tosa 1.6 / el 0.9% (el 0.5%), sequedad en la garganta 0.9 / el 2.3% (el 0.4%).

Desórdenes generales: edema periférico 0.7 / el 1.2% (el 0.7%).

Del lado del sistema musculoskeletal: dolor de espalda 2 / el 0,9% (el 0,4%).

Del lado del sistema nervioso central: insomnio 1.3 / el 0.4% (el 0.5%).

De la piel: 0.7 imprudentes / el 1.1% (el 0.5%).

Cambios de indicadores de laboratorio: un aumento de ALT 0.5 / el 1.2% (el 0.9%), un aumento de GGT 0.4 / el 1.2% (el 0.4%).

Los pacientes también recibieron fesoterodine durante hasta 3 años en un estudio de la fase 2 ampliado abierto y dos juicios de la fase 3 controlados. Según datos combinados de todos los juicios abiertos, 857, 701, 529 y 105 pacientes recibieron fesoterodine durante al menos 6 meses, 1 año, de 2 años y 3 años respectivamente. Los efectos adversos observados durante juicios abiertos largos eran similares a los observados en estudios controlados por el placebo de 12 semanas e incluyeron sequedad de boca, estreñimiento, ojos secos, dispepsia y dolor abdominal. Los efectos secundarios más comunes - la sequedad de boca y el estreñimiento - eran en mayoría de los casos suaves para moderarse en la seriedad.

Los efectos secundarios serios, posiblemente asociados con el consumo fesoterodine y notaron más de 1 vez durante un estudio del trienio abierto, incluya lo siguiente: retención urinaria (3 casos), diverticulitis (3 casos), estreñimiento (2 casos), síndrome del intestino irritable (2 casos), Prolongación del intervalo QT en el ECG (2 casos).

Experiencia de postmercadotecnia

De los ojos: visión borrosa.

Del CCC: palpitación.

Desórdenes generales: reacciones de hipersensibilidad, incluso angioedema, con obstrucción de la vía aérea, edema facial.

Del lado del sistema nervioso central: mareo, dolor de cabeza, somnolencia.

De la piel: urticaria, picando.

Ya que estos mensajes son espontáneos, su frecuencia y relación de la causa y el efecto con el consumo fesoterodine no se pueden de fuentes fidedignas determinar.

Interacción

Interacción farmacológica

El cuidado se debería tener cuando administración del fenómeno concomitante con fesoterodine de otro m holinoblokatorov (eg amantadine, tricyclic antidepresivos, algún antipsychotics), t. Esto puede llevar aumentado terapéutico y efectos secundarios (en particular, estreñimiento, sequedad de la mucosa oral, somnolencia, retención urinaria).

Fesoterodine puede reducir la eficacia de medicinas que estimulan el motility de la extensión gastrointestinal, como el metoclopramide.

Medicinas de Antimuscarinic. El uso combinado de fesoterodine con otras medicinas antimuscarinic que causan la sequedad en la boca, estreñimiento, retención urinaria y otros efectos farmacológicos anticholinergic puede aumentar la frecuencia y / o la seriedad de tales efectos. Anticholinergics puede cambiar potencialmente la absorción de algún concomitantly se drogó debido a efectos anticholinergic en motility gastrointestinal.

Interacción de Pharmacokinetic

En concentraciones terapéuticas de metabolite activo de fesoterodine no inhibe la actividad de isozymes CYP1A2, CYP2V6, CYP2S8, CYP2C9, CYP2C19, de CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4, y no induce la actividad de isozymes CYP1A2, CYP2V6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Así, la probabilidad de la influencia de fesoterodine en la autorización de medicinas metabolizadas con la participación de estas enzimas es insignificante.

Inhibidores fuertes de isoenzyme CYP3A4. Cuando la aplicación ketoconazole en una dosis de 200 mg. dos veces al día para inhibición de 5 días observó isoenzyme CYP3A4, causando un aumento de Cmax y AUC de metabolite activo de fesoterodine después de recibir fesoterodine 2 de 8 mg. y 2.3 veces respectivamente en metabolizers rápido por isoenzyme CYP2D6 y En 2,1 y 2,5 veces para metabolizers lento en isoenzyme CYP2D6.

En inhibidores fuertes paralelos que reciben de isoenzyme CYP3A4 (eg atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, telithromycin, ritonavir y todos los regímenes ritonavir-incrementados de la terapia antiretroviral basada en inhibidores del probromista), la dosis máxima de fesoterodine no debería exceder 4 mg.

Inhibidores de CYP3A4 isoenzyme de actividad moderada. Los estudios evaluando el impacto de inhibidores del medio de actividad CYP3A4 (eg amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, verapamil, jugo de pomelo) en el pharmacokinetics de fesoterodine, se han conducido. Sin embargo, en este caso, también se espera un aumento de la exposición de metabolite activo de fesoterodine, aunque a un grado menor que con el consumo simultáneo de inhibidores fuertes de CYP3A4 isoenzyme.

Inhibidores de CYP3A4. Cuando la aplicación conjunta de fesoterodine y ketoconazole (200 mg., 2 veces por día durante 5 días) - un inhibidor potente de CYP3A4 - Cmax y AUC de metabolite activo de fesoterodine aumentado por 2 y 2.3 veces, respectivamente, después de inyección oral de 8 mg. fesoterodine por metabolizers CYP2D6 rápido. En metabolizers lento para CYP2D6, Cmax y AUC de metabolite activo de fesoterodine aumentado por 2.1 y 2.5 veces, respectivamente, con co-administración de ketoconazole (200 mg. dos veces al día durante 5 días). Cmax y AUC eran 4.5 y 5.7 veces más alto, respectivamente, en individuos que eran metabolizers lento para CYP2D6 y recibieron ketoconazole comparado con sujetos quienes eran metabolizers rápido para CYP2D6 y no tomaron ketoconazole. En un estudio separado en el uso combinado de fesoterodine con ketoconazole (200 mg. 1 vez por día durante 5 días) C máximo y AUC de metabolite activo de fesoterodine se aumentó 2.2 veces en metabolizers rápido en CYP2D6 y 1.5 y 1.9 veces Respectivamente en metabolizers débil para CYP2D6. Cmax y AUC eran 3.4 y 4.2 veces más alto, respectivamente, en individuos que eran metabolizers lento para CYP2D6 y tomaban ketoconazole, comparado con sujetos quienes eran metabolizers rápido para CYP2D6 y no tomaron ketoconazole.

El efecto clínicamente significativo de inhibidores moderados de CYP3A4 en el pharmacokinetics de fesoterodine no se reveló. En un estudio de interacción farmacológica que tasa el uso combinado de un inhibidor moderado de CYP3A4-fluconazole (200 mg. dos veces al día durante 2 días) con una dosis sola de 8 mg. de fesoterodine tomado 1 hora después de la primera dosis de fluconazole durante el día 1 del estudio, el medio (intervalo de confianza del 90%) de Cmax y AUC de metabolite activo de fesoterodine era aproximadamente el 19% (el 11-28%) y el 27% (el 18-36%), respectivamente.

El efecto de inhibidores débiles de CYP3A4 (eg, cimetidine) no se tasó; no se espera que excederá el efecto de inhibidores moderados.

Inductores de isoenzyme CYP3A4. Cuando rifampicin se usa en una dosis de 600 mg. una vez al día, la inducción de isoenzyme CYP3A4 se nota, que lleva a una disminución de Cmax y AUC de metabolite activo de fesoterodine por 70 y el 75%, respectivamente, después de que 8 mg. de fesoterodine se administran oralmente. El terminal T1 / 2 de metabolite activo no cambió. La inducción de CYP3A4 isoenzyme puede llevar a una disminución en la concentración de fesoterodine debajo del nivel terapéutico. La admisión juntos con inducers fuerte fesoterodine de isoenzyme CYP3A4 (eg carbamazepine, rifampicin, fenobarbital, phenytoin, preparaciones del valor de San Juan perfumado) no se recomienda.

Inhibidores de isoenzyme CYP2D6. La administración simultánea de fesoterodine con inhibidores fuertes de CYP2D6 isoenzyme puede llevar a un aumento de la exposición y el riesgo de desarrollar acontecimientos adversos. Puede ser necesario reducir la dosis de fesoterodine a 4 mg.

Anticonceptivos orales. Fesoterodine no interfiere con la supresión de ovulación causada por anticonceptivos hormonales orales. En la presencia de fesoterodine, no había cambios de concentraciones plasma de los componentes de anticonceptivos orales combinados que contienen ethinylestradiol y levonorgestrel.

Anticonceptivos orales. La interacción se estudió en 30 mujeres sanas que toman anticonceptivos orales que contienen 0.03 mg. de ethinyl estradiol y 0.15 mg. de levonorgestrel en un estudio de la transición con 2 períodos. Los pacientes se aleatorizaron a concomitantly reciben el placebo o fesoterodine (8 mg. una vez diariamente) durante el 114to día del ciclo hormonal para 2 ciclos consecutivos. Los pharmacokinetics de ethinyl estradiol y levonorgestrel se evaluaron durante el 13er día de cada ciclo. Fesoterodine aumentó AUC y Cmax ethinylestradiol en el 1-3% y redujo AUC y Cmax levonorgestrel en el 11-13%.

Warfarin. En un estudio enfadado y seccional, 14 voluntarios de sexo masculino sanos (18-55 años de la edad) recibieron una dosis oral sola de 25 mg. warfarin o recibieron la misma dosis durante el tercer día después fesoterodine 1 veces por día durante 9 días en una dosis de 8 mg. Comparado con el uso de warfarin solo, Cmax y AUC de S-warfarin eran más bajos en el 4% ~, mientras Cmax y AUC de R-warfarin eran más bajos en aproximadamente el 8% y el 6% cuando tomado concomitantly, no implicando ninguna interacción pharmacokinetic significativa.

No había según las estadísticas cambios significativos en los parámetros pharmacodynamic mesurados de la actividad del anticoagulante de warfarin (MNmax, AUCMNO), sólo una disminución leve en MNOmax ~ el 3% se observó cuando combinado con el uso de sólo un warfarin.

Sobredosis

Síntomas: una sobredosis de m holinoblokiruyuschih fondos, incl. Fesoterodine, puede llevar al desarrollo de efectos anticholinergic severos. En investigaciones clínicas, el fesoterodine se ha mostrado para ser una medicina segura en dosis hasta 28 mg. / día incluido.

Tratamiento: terapia sintomática, lavage gástrico, administración de carbón activado, ECG escucha y corrección del intervalo QT.

Con el desarrollo de efectos anticholinergic centrales severos (eg alucinaciones, exaltación marcada), la cita de physostigmine se recomienda. Con convulsiones o excitación pronunciada, los benzodiazepines se prescriben. Cuando el fracaso respiratorio se realiza IVL. Con tachycardia, la beta-blockers se usa. Cuando la orina se retrasa, la vejiga es catheterized. Con mydriasis, las gotas para los ojos con pilocarpine se prescriben.

Vías de administración

Dentro.

Precauciones

Hay informes del desarrollo de angioedema en el uso de fesoterodine. En algunos casos, este efecto secundario se desarrolló después de la primera dosis de medicinas. En caso del desarrollo angioedema, el fesoterodine se debería retirar y la terapia apropiada se prescribe.

Angioedema. Hay informes del edema de la cara, labios, lengua y / o laringe al tomar fesoterodine. En algunos casos, el angioedema se ha desarrollado después de la primera dosis. Angioedema, asociado con la obstrucción de las vías respiratorias superiores, puede ser amenazas de la vida. Con el desarrollo de angioedema, fesoterodine terapia se debería inmediatamente discontinuar y terapia apropiada y / o medidas para asegurar que la vía aérea patency se debiera realizar inmediatamente.

Antes de la iniciación de la terapia fesoterodine, las causas orgánicas de la semiología se deberían excluir. Hasta ahora, la seguridad y la eficacia de fesoterodine en pacientes con neurogenic detrusor hiperactividad no se han establecido.

Antes de la cita de fesoterodine, es necesario evaluar otras causas de la micción rápida (tratamiento en curso por paro cardíaco o enfermedad de riñón). Si hay infecciones del tracto urinario, la terapia antibiótica apropiada se debería realizar.

Infancia. La seguridad y la eficacia de fesoterodine en niños no se han investigado.

Edad mayor. No hay necesidad de ajustar la dosis en la gente mayor. Los pharmacokinetics de fesoterodine no son considerablemente afectados por la edad.

De los pacientes de 1567 que recibieron fesoterodine en una dosis de 4 o 8 mg. / el día en estudios controlados por el placebo de la eficacia y seguridad de fesoterodine en las fases 2 y 3, 515 (el 33%) era 65 años de la edad o más viejo y el 140 (el 9%) de edad de 75 años y más viejo. En estos estudios, no había diferencia en la seguridad o la eficacia de fesoterodine entre pacientes más jóvenes que 65 años de la edad y la gente 65 años de la edad o más viejo. Sin embargo, el porcentaje de efectos adversos antimuscarinic, incl. La sequedad de boca, estreñimiento, dispepsia, aumentó la orina residual, mareo (sólo en una dosis de 8 mg.), e infección del tracto urinario, era más alta en pacientes de edad de 75 años y más vieja, comparado con pacientes más jóvenes.

Violación de la función del hígado. En la insuficiencia hepatic severa (la clase C según la clasificación del Niño-Pugh), el uso de fesoterodine es contraindicado (ver «Contraindicaciones», «Pharmacokinetics»), t. Los estudios en este grupo de pacientes no hicieron. En pacientes con la función del hígado perjudicada de la seriedad suave y moderada (la clase B según la clasificación del Niño-Pugh), el ajuste de la dosis no se requiere (ver «Pharmacokinetics»).

Función renal perjudicada. En la disfunción renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto), no se recomienda tomar una dosis de más de 4 mg. fesoterodine. En pacientes con la función renal perjudicada de la seriedad suave y moderada (Cl creatinine de 30 a 80 ml / minuto) (ver «Pharmacokinetics»), el ajuste de la dosis no se requiere.

Suelo. El ajuste de la dosis según el sexo de pacientes no se requiere.

Raza. El ajuste de la dosis en pacientes de la raza caucásica y Negroide no se requiere.

myasthenia pseudoparalítico gravis (myasthenia gravis). Fesoterodine se debería usar con la precaución en pacientes con myasthenia gravis - una enfermedad caracterizada por una disminución en la actividad cholinergic en el neuromuscular synapse.

Uso combinado con inhibidores de isoenzyme CYP3A4. Las dosis del fesoterodine mayor que 4 mg. no se recomiendan en pacientes que toman inhibidores fuertes de CYP3A4 (eg, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin).

En la presencia de inhibidores moderados de CYP3A4 (eg erythromycin, fluconazole, diltiazem, verapamil y jugo de pomelo), el ajuste de la dosis no se requiere. Aunque el efecto de inhibidores CYP3A4 débiles (eg cimetidine) no se haya evaluado en un ensayo clínico, un poco de interacción pharmacokinetic se esperó, aunque menos que esto observado con inhibidores moderados de CYP3A4 (ver «la Interacción»).

Uso combinado con inhibidores de isoenzyme CYP3A4

El uso combinado de fesoterodine y los inhibidores fuertes de isoenzyme CYP3A4 en pacientes con el severo (Cl creatinine ≤30 ml / minuto) y moderado (Cl creatinine 30 to 50 ml / minuto) son contraindicados en la función renal perjudicada o perjudicaron la función del hígado de la seriedad moderada. Fesoterodine se debería evitar con inhibidores fuertes de CYP3A4 en pacientes con la disfunción renal suave (Cl creatinine 50 to 80 ml / minuto) y desorden de función del hígado suave.

El uso simultáneo de fesoterodine con inhibidores moderados de CYP3A4 se debería evitar en pacientes con la función renal perjudicada del grado severo o con la función del hígado perjudicada de la seriedad moderada.

Con el uso simultáneo de fesoterodine y los inhibidores moderados del isoenzyme CYP3A4, los pacientes con el suave para moderar la insuficiencia renal o un desorden de función del hígado suave no deberían exceder una dosis de 4 mg.

En pacientes con el hígado normal y la función del riñón cuando el consumo combinado de inhibidores fuertes de isoenzyme CYP3A4 (incluso ketoconazole, itraconazole, clarithromycin) la dosis diaria no debería exceder 4 mg. una vez al día; Cuando administrado con inhibidores moderados de CYP3A4 (incluso erythromycin, fluconazole, diltiazem, verapamil, jugo de pomelo), una respuesta individual y tolerability de fesoterodine se deberían evaluar antes de aumentar la dosis.

Influencia en la capacidad de conducir vehículos y usar tecnología sofisticada. El cuidado se debería tomar conduciendo y trabajando con la maquinaria debido al desarrollo posible de efectos secundarios como visión reducida, mareo y somnolencia.

Influencia en el sistema nervioso central. El consumo de fesoterodine tiene que ver con efectos anticholinergic del sistema nervioso central (ver «Efectos secundarios»). Una variedad de efectos anticholinergic se ha relatado del CNS, incluso como dolor de cabeza, mareo y somnolencia. Los pacientes se deberían supervisar para descubrir signos de efectos anticholinergic del CNS, sobre todo a principios del tratamiento y con dosis crecientes. Se debería aconsejar a pacientes para no conducir el vehículo y no trabaja con el equipo complejo hasta que sepan cómo fesoterodine los afecta. Si el paciente desarrolla efectos anticholinergic del sistema nervioso central, deberían dar la consideración a reducir la dosis o pararse fesoterodine.

instrucciones especiales

Las pastillas con la liberación prolongada de fesoterodine contienen la lactosa. Por lo tanto, no se pueden prescribir a personas que sufren de desórdenes metabólicos congénitos raros: intolerancia a galactose, lactase deficiencia o glucosa-galactose malabsorption.

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