Instrucción para uso: Filgrastim

Nombre comercial de la medicina – Leucostim, Neupogen, Neupomax, Tevagrastim, Zarcio, humano del factor de estimulación de la colonia de Granulocyte recombinant (rchG-CSF), Myelastra, Filgrastim, Leicita, Granogen, Grasalva, Immugrast, FILGRASTIM-NANOLEC, Neitrostim, Filergim

El nombre latino de la sustancia Filgrastim

Filgrastimum (género. Filgrastimi)

Nombre químico

El factor estimulante de N L Methionylcolonium (el humano genéticamente tramó); Una proteína non-glycosylated que consiste en 175 aminoácidos

Grupo farmacológico:

Stimulators de hematopoiesis

La clasificación (ICD-10) nosological

D71 desórdenes Funcionales de polymorphonuclear neutrophils

D72 Otros desórdenes de leucocitos: Lymphocytopenia; neutropenia hereditario

Y43.3 reacciones Adversas en el uso terapéutico de otras medicinas del antitumor

Características de la sustancia Filgrastim

Stimulator de leukopoiesis. Es producido por una tensión de laboratorio de la bacteria Escherichia coli, en la cual el gene del factor granulocyte que estimula la colonia de una persona fue introducido por métodos de la ingeniería genética.

Líquido estéril, incoloro para administración parenteral. Peso molecular 18800 Da.

Farmacología

Acción del modo - Leukopoietic.

Factor de crecimiento de Hematopoietic. Se relaciona con receptores en la superficie de células hematopoietic, estimula la proliferación de la célula, la diferenciación y la activación funcional. El factor granulocyte humano que estimula la colonia (G-CSF) es producido por monocytes, fibroblasts y células endoteliales. G-CSF regula la producción de neutrophils y la liberación de neutrophils funcionalmente activo de la médula ósea a la sangre. G-CSF no es un factor específico sólo para neutrophils, en vivo y en vitro estudia su efecto directo mínimo sobre la producción de otras células hematopoietic es mostrado. En la fase I de ensayos clínicos con la inclusión de 96 pacientes con varia malignidad nonmyeloid en el estudio, se mostró que filgrastim cuando administrado por varias rutas-IV (1-70 μg / kilogramo 2 veces por día), SC (1-3 μg / Kilogramo 1 vez por día) o por la infusión prolongada (3-11 μg / kilogramo / día) - aumento dependiente de la dosis del número de neutrophils que circula en la sangre con la actividad funcional normal (mostrado en el estudio de chemotaxis y phagocytosis). Después de que la terminación de terapia filgrastimom el número de leucocitos volvió al nivel inicial en mayoría de los casos dentro de 4 días. Un aumento del número de lymphocytes contra filgrastim fue notado en pacientes sanos y en enfermos de cáncer. En ensayos clínicos, se notó que contar diferencial de cuentas del leucocito cambia la fórmula a la izquierda con el aspecto de células del progenitor granulocyte, incluso promyelocytes y myeloblasts. Además, el aspecto de Dohle-Tauro, aumentado granulocyte granulación e hipersegmentación de neutrophils fue notado. Estos cambios eran pasajeros.

Con IV y administración del SC de filgrastim una dependencia lineal positiva de su concentración del suero en la dosis es observada. El volumen de distribución es aproximadamente 150 ml / kilogramo. Tanto después del SC, como después de la inyección intravenosa, la eliminación de filgrastim del cuerpo sigue de acuerdo con la cinética del primer pedido. T1 medio / 2 de filgrastim del suero tanto en individuos sanos como en pacientes con tumores es aproximadamente 3.5 horas; El precio de autorización es aproximadamente 0.5-0.7 ml / minuto / kilogramo. Con el continuo de 24 horas IV infusión de filgrastim en una dosis de 20 mcg / kilogramo durante 11-20 días, una concentración de equilibrio en la sangre es conseguida sin signos de la acumulación durante el período observado.

Aplicación de la sustancia Filgrastim

Neutropenia (incluso en pacientes que reciben cytotoxic medicinas para neoplasmas malévolos non-myeloid); Reducción de la duración de neutropenia y sus consecuencias clínicas en pacientes que se preparan para trasplante de médula ósea; neutropenia persistente en pacientes con fase avanzada de infección del VIH (número absoluto de neutrophils 1000 células / μl o menos); Movilización de células madre periféricas (incluso después myelosuppressive terapia); Neutropenia (hereditario, periódico o idiopathic - el número de neutrophils es menos que o igual a 500 células / μl) y las infecciones severas o recurrentes (en la anamnesia) en los 12 meses pasados.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad, neutropenia congénito severo en citogenéticas anormales (el síndrome de Costman), aumentando dosis de cytotoxic chemotherapeutic agentes encima de recomendado, hepatic y / o insuficiencia renal, edad hasta 1 año.

Restricciones del uso

Enfermedades malévolas y premalévolas de naturaleza myeloid, combinación con terapia de la dosis alta.

Aplicación en embarazo y amamantamiento

Cuando el embarazo es posible, si el efecto esperado de la terapia excede el riesgo potencial para el feto (los estudios adecuados y estrictamente controlados no son conducidos, la seguridad para mujeres embarazadas no es establecida).

En estudios de conejos se ha mostrado que filgrastim causa efectos secundarios en conejas embarazadas cuando tomado en dosis 2-10 veces más alto que la dosis humana. Cuando los conejos administraron filgrastim en dosis de 80 mcg / kilogramo / día, había un frecuencia aumentado de abortos espontáneos y mortalidad del embrión. Filgrastim, administrado a conejas embarazadas en dosis de 80 μg / kilogramo / día durante organogenesis, llevó a la sangría de urogenital, la dieta reducida, aumentó resorción fetal, anormalidades del desarrollo, pérdida de peso y el número de pequeños viables. Las anomalías externas no fueron observadas en los fetos de mujeres que recibieron dosis de 80 mcg / kilogramo / día.

Los estudios en ratas embarazadas con el diario IV inyecciones durante organogenesis a un nivel de la dosis de hasta 575 μg / kilogramo / día no mostraron ningunos signos de la mortalidad, teratogenicity, o efectos behaviorísticos en el descendiente.

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

No se recomienda usar en madres lactantes (no se sabe si filgrastim penetra en la leche materna).

Efectos secundarios de la sustancia Filgrastim

Pacientes oncológicos que reciben myelosuppressive quimioterapia

En ensayos clínicos que implican a más de 350 pacientes que recibieron filgrastim después cytotoxic quimioterapia, la mayor parte de los efectos secundarios eran una complicación de la enfermedad malévola subyacente o terapia cytotoxic. En estudios de la Fase II y III, filgrastim tratamiento tuvo que ver con el dolor del hueso en el 24% de pacientes. Por regla general, estos dolores eran suaves o moderados y en mayoría de los casos fueron parados por analgésicos habituales; Raramente el dolor en los huesos fue pronunciado y requirió el uso de analgésicos narcóticos. El dolor del hueso era más común en pacientes que recibieron filgrastim IV en dosis altas (20-100 μg / kilogramo / día) y menos con frecuencia en pacientes que recibieron al SC filgrastim en dosis bajas (3-10 μg / kilogramo / Día).

En aleatorio, dos veces ciego, pruebas controladas del placebo con filgrastim (4-8 μg / kilogramo / día) después de la quimioterapia combinada en pacientes (N = 207) con el pequeño cáncer de pulmón de la célula, las reacciones adversas fueron notadas (ver la mesa). Los efectos indeseables observados en pacientes que reciben filgrastim / quimioterapia y placebo / quimioterapia son presentados

Mesa

Los efectos secundarios notados durante ensayos clínicos

En este estudio, no había reacciones serias, que amenazan la vida o letales asociadas con la terapia filgrastim.

El aumento débil o moderado reversible espontáneo de niveles de ácido úrico, LDH, AF en el 27-58% de 98 pacientes que recibieron filgrastim después cytotoxic terapia. En ensayos clínicos de la Fase III, 7 de 176 pacientes relataron una disminución pasajera en la tensión arterial (<Hg de 90/60 mm) después filgrastim administración, que no requirió el tratamiento adicional. Los efectos cardíacos (infarto de miocardio, arrhythmia) fueron registrados en 11 de 375 enfermos de cáncer que recibieron filgrastim en ensayos clínicos; Su relación causal con la terapia filgrastim no es establecida.

Pacientes oncológicos con trasplante de médula ósea

En investigaciones clínicas en pacientes que reciben la quimioterapia intensiva después del trasplante de médula ósea, los efectos secundarios más comunes tanto en el control como en el grupo principal eran stomatitis, náusea y vómitos, generalmente suaves o moderados; Conexión con la recepción filgrastima no establecido. En un estudio aleatorio con 167 pacientes, los pacientes que recibieron filgrastim más a menudo que en el grupo de control tenían los efectos siguientes (en porcentajes en pacientes y en el grupo del placebo): náusea (10/4), vomitando (7/3), Hipertensión (4/0), erupción (12/10), peritonitis (2/0). La relación causal de estos efectos con la terapia filgrastim no es establecida. Un caso de erythema nodosum de la seriedad moderada y posiblemente asociado con la terapia filgrastim es documentado.

En general, los efectos secundarios observados en no muestras aleatorias eran similares a los notados en las muestras aleatorias y eran del suave para moderar la seriedad. En un estudio (N = 45), había 3 casos de efectos secundarios serios asociados con el fracaso renal por la terapia filgrastim (2), síndrome de la hipertensión capilar (1). La conexión de estos casos con la administración de filgrastim permanece incomprensible. Fueron documentados en pacientes con una infección probada con manifestaciones clínicas de la sepsis que recibió potencialmente nephrotoxic antibacteriano y / o medicinas antifungosas.

Pacientes con neutropenia crónico severo (THC)

En ensayos clínicos, aproximadamente el 33% de pacientes tenía el dolor del hueso suave o moderado. En mayoría de los casos, estos dolores fueron parados por analgésicos habituales. Además, el dolor musculoskeletal generalizado era sintomático con un mayor frecuencia de filgrastim comparado con el placebo. Aproximadamente el 30% de pacientes tenía un aumento del bazo. En pacientes con el bazo palpable, el dolor abdominal o el dolor del lado y thrombocytopenia (<50,000 células / mm3 en el 12% de pacientes) eran raramente vistos. Menos del 3% de pacientes (la mayor parte de ellos tenían splenomegaly) se sometió a la splenectomy. Menos del 6% de pacientes tenía thrombocytopenia (<50,000 células / mm3) durante el tratamiento con filgrastim, la mayor parte de ellos tenían thrombocytopenia anterior. En mayoría de los casos, el thrombocytopenia ocurrió con una dosis inferior o la interrupción de la terapia. Además, el 5% de pacientes tenía una cuenta de la plaqueta de 50,000-100,000 / mm3. En estos pacientes no había complicaciones hemorrhagic serias asociadas con la toma filgrastim. La sangría nasal fue observada en el 15% de pacientes trató con filgrastim, pero tuvo que ver con thrombocytopenia en el 2% de pacientes. La anemia fue notada en aproximadamente el 10% de pacientes, pero en mayoría de los casos tuvo que ver con phlebotomy diagnóstica frecuente, enfermedades crónicas o medicación del fenómeno concomitante. En ensayos clínicos con filgrastim, aproximadamente el 3% de pacientes (9/325) desarrolló myelodysplasia o leucemia. En 12 de 102 pacientes con la evaluación citogenética normal al principio, las violaciones fueron encontradas posteriormente, incluso monosomia 7 con evaluaciones repetidas después de 18-52 meses de la terapia filgrastim. No se sabe si el desarrollo de estos fenómenos es una consecuencia de la administración diaria constante de filgrastim o refleja el desarrollo natural de TCN. Efectos secundarios, posiblemente relacionados con tratamiento con filgrastim y observados en menos del 2% de pacientes con TCN, incluido: las reacciones en el área de la dirección, dolor de cabeza, la ampliación del hígado, juntan el dolor, osteoporosis, vasculitis cutáneo, hematuria y proteinuria, la pérdida de cabello, la Erupción cutánea, la exacerbación de algunas enfermedades de la piel antes existentes (eg psoriasis).

Interacción

La seguridad y la eficacia de la administración filgrastim durante el mismo día que myelosuppressive cytotoxic chemotherapeutic agentes no han sido establecidas. En vista de la sensibilidad de la rápidamente división myeloid células a myelosuppressive cytotoxic quimioterapia, el filgrastim no debería ser administrado dentro de 24 horas antes y después de la inyección de estas medicinas. Los datos preliminares de un pequeño número de pacientes que simultáneamente reciben filgrastim y 5-fluorouracil, muestre que la seriedad de neutropenia se puede empeorar. La interacción posible con otros factores de crecimiento hematopoietic y cytokines en ensayos clínicos no ha sido investigada.

Sobredosis

En enfermos de cáncer que reciben filgrastim contra la terapia myelosuppressive, se recomienda evitar el riesgo de leukocytosis excesivo; Debería ser abolido filgrastim si el número absoluto de neutrophils excede 10,000 / mm3. En ensayos clínicos de filgrastim, leukocytosis con una cuenta de la célula blanca> 100,000 / el mm3 fue observado en enfermos de cáncer que reciben myelosuppressive quimioterapia en menos del 5% de pacientes. No es descrito cualquier efecto secundario directamente relacionado con tal leukocytosis. Dentro de 1-2 días después de la interrupción de la medicina, el número de poner en circulación neutrophils es por lo general reducido en el 50%, con una vuelta al normal después de 1-7 días.

Vías de administración

SC, IV.

Precauciones para la sustancia Filgrastim

La terapia con filgrastim sólo debería ser realizada bajo la supervisión de un oncologist o hematologist con la experiencia en el uso de tales medicinas.

Crecimiento de células malévolas. G-CSF puede causar el crecimiento de células myeloid en vitro. Los efectos similares pueden ser observados en vitro y para algunas células non-myeloid. La seguridad y la eficacia de filgrastim en pacientes con síndrome myelodysplastic y leucemia myeloid crónica no han sido establecidas, por lo tanto, para estas enfermedades que no es mostrado. La particular atención debería ser prestada al diagnóstico diferencial entre blastotransformation de la leucemia myelogenous crónica y leucemia myeloid aguda.

Leukocytosis. Considerando el riesgo potencial asociado con leukocytosis severo, durante el tratamiento con filgrastim, el número de leucocitos debería ser supervisado con regularidad: si excede 50,000 células / mm3, la medicina debería ser discontinuada. Cuando filgrastim es usado para movilizar células madre de sangre periférica, es anulado si el número de leucocitos excede 100,000 / mm3.

El riesgo se asoció con la quimioterapia de la dosis alta. El cuidado especial debería ser tomado en el tratamiento de pacientes que reciben la quimioterapia de la dosis alta, ya que ninguna mejora del resultado del neoplasma malévolo ha sido mostrada, mientras las dosis más altas de agentes chemotherapeutic tienen la toxicidad más pronunciada, incluso reacciones cardíacas, pulmonares, neurológicas y dermatológicas. La monoterapia con filgrastim no previene thrombocytopenia y anemia causada por la quimioterapia myelosuppressive. A causa de la posibilidad de usar dosis más altas de medicinas de la quimioterapia (eg dosis completas según los regímenes), el paciente puede estar en el mayor peligro de thrombocytopenia y anemia. Se recomienda supervisar con regularidad el número de plaquetas y hematocrit. El cuidado particular debería ser tomado usando el componente solo o combinado regímenes chemotherapeutic conocidos ser capaces de causar thrombocytopenia severo.

Transformación en leucemia o preleucemia. El cuidado particular debería ser tomado diagnosticando neutropenia crónico severo para diferenciarlos de otras enfermedades hematological, como anemia aplástica, myelodysplasia y leucemia myeloid. Antes del principio de tratamiento, un análisis de sangre extenso debería ser realizado para determinar la fórmula del leucocito y el número de plaquetas, así como estudiar el modelo morfológico de la médula ósea y karyotype. Si un paciente con el síndrome de Costman desarrolla desórdenes citogenéticos, el riesgo y las ventajas de la terapia persistente deberían ser con cuidado tasados. Con el desarrollo de síndrome myelodysplastic o leucemia, la medicina debería ser discontinuada. Todavía no está claro si el tratamiento a largo plazo con filgrastim predispone a pacientes con neutropenia congénito severo (el síndrome de Costman) al desarrollo de anormalidades citogenéticas, myelodysplasia y leucemia. Los pacientes con neutropenia hereditario deberían realizar (cada 12 meses) con regularidad estudios morfológicos y citogenéticos de la médula ósea.

La fórmula de sangre. Durante el período de tratamiento, sobre todo durante las primeras semanas, el número de plaquetas debe ser con cuidado supervisado. Cuando thrombocytopenia ocurre (el número de plaquetas es estable <100,000 células / mm3), deberían dar la consideración a reducir la dosis o temporalmente discontinuar la medicina. También hay otros cambios de la fórmula de la sangre que requieren la escucha cuidadosa, incl. Anemia y un aumento pasajero del número de células del progenitor myeloid.

Antes de que la cita debería ser suprimida tales causas de neutropenia pasajero, como infecciones virales.

Cuando el trato filgrastimom esto es necesario supervisar con regularidad la talla del bazo (la palpación del abdomen). Una disminución en la dosis filgrastim en los estudios condujo reducido la marcha o paró la ampliación del bazo.