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Instrucción para uso: Fingolimod

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Nombre comercial de la medicina Gilenia, Nescler, hidrocloruro de Fingolimod

El nombre latino de la sustancia Fingolimod

Fingolimodum (género. Fingolimodi)

Nombre químico

2-Amino-2-[2-etilo (4-octylphenyl)] propane-1,3-diol (como hidrocloruro)

Fórmula gruesa

C19H33NO2

Grupo farmacológico:

Medicinas inmunosupresivas

La clasificación (ICD-10) nosological

Esclerosis múltiple de G35: Esclerosis Diseminada; Esclerosis múltiple; esclerosis múltiple recurrente; esclerosis múltiple secundaria y progresiva; Exacerbación de esclerosis múltiple; formas variadas de esclerosis múltiple

Código de CAS

162359-55-9

Farmacología

Acción del modo - Inmunosupresivo.

Pharmacodynamics

Fingolimod modula receptores sphingosine-1-phosphate (receptores de S1P). Fingolimod es metabolizado por sphingosine kinase a metabolite activo de fosfato phylogenide. En concentraciones nanomolar de phylogolimide, el fosfato liga a receptores del tipo 1, 3 y 4 S1P en la superficie de lymphocytes y rápidamente penetra el CNS a través del BBB, ligando a receptores S1P 1, 3, y de 5 tipos en la superficie de neuronas. Conectar a receptores S1P de lymphocytes, phylogolide fosfato bloquea la capacidad de lymphocytes de dejar los nodos de la linfa, que lleva a una redistribución de lymphocytes en el cuerpo, sin disminuir el número total de lymphocytes.

La redistribución de lymphocytes lleva a una disminución en la infiltración lymphocytic del sistema nervioso central, incl. Células Th17 inflamatorias, una disminución en la seriedad de inflamación y el nivel de daño al tejido nervioso.

Dentro de 4-6 horas después de una dosis sola de phylogolimidine en una dosis de 0.5 mg., la cantidad de lymphocytes en la sangre disminuye a aproximadamente el 75% del valor inicial. Con una aplicación diaria larga de phylogolimoid, el número de lymphocytes sigue disminuyendo dentro de 2 semanas, alcanzando mínimo de 500 células / μl o aproximadamente el 30% del valor inicial. El 18% de pacientes tenía (al menos una vez) una disminución en el número de lymphocytes debajo de 200 células / μl. Con la ingestión regular de phylogolimide, la disminución en el número de lymphocytes persistió. Ya que la mayor parte de T y B lymphocytes constantemente pasan por los órganos lymphoid, el efecto de phylogolide en estas células es el más pronunciado. Sin embargo, aproximadamente el 15-20% de T lymphocytes, que son células efectoras de la memoria y desempeñan un papel importante en el control inmune periférico, no pasa por los órganos lymphoid y no es afectado por phylogenide.

Dentro de unos días después de que la terminación de la recepción de phylogolimoid en la sangre allí es un aumento del número de lymphocytes. La normalización del número de lymphocytes ocurre 1-2 meses después de la interrupción del tratamiento. La recepción continua de phylogolimide lleva a una disminución en el número de neutrophils a aproximadamente el 80% de la línea de fondo. Monocytes no son afectados por phylogenide.

Cuando usado en pacientes con la esclerosis múltiple que recae (RRS) (significan EDSS (Escala de Estado de Invalidez Ampliada) - 2) phylogolimide en una dosis de 0.5 mg. redujo el frecuencia de exacerbaciones clínicas en el 54%. Tomando phyngolimod, el 70% de pacientes tenía la remisión estable durante 2 años (comparado con el 45.6% en el grupo del placebo). Fingolimod considerablemente redujo el riesgo de progresión de la invalidez. Usando phylogolimoda, el tiempo al inicio de un período de 3 meses y de 6 meses de la progresión de invalidez confirmada (estimado como un aumento del resultado de EDSS de la línea de fondo) fue considerablemente aumentado comparado con el placebo. Los resultados de la MRI del cerebro de pacientes con RRS en el fondo de tratamiento con phynolyimode confirman una disminución significativa en la actividad del curso de la enfermedad (la intensidad del proceso inflamatorio en el sistema nervioso central, la talla y el número de focos de demyelination).

Pharmacokinetics

metabolite farmacológicamente activo es (S)-enantiomer del fosfato phignolimide.

Absorción

Cuando ingerido, el 85% de la dosis es absorbido. La absorción de phylogenide es lenta (Tmax - 12-16 h).

bioavailability absoluto con la administración oral es el 93%. Css en el plasma sanguíneo es conseguido 1-2 meses después de la recepción regular phongolimoda (1 vez por día). Ñss phingolimoda es aproximadamente 10 paz más alto que su concentración después del primer consumo. Después de consumo repetido de 0.5 mg. una vez al día, las concentraciones de phyglylim y aumento de fosfato phongolimide, probablemente en proporción con la dosis.

La comida no afecta Cmax o exposición (AUC) de phylogolimide o fosfato phongolimod.

Distribución

Fingolimod es considerablemente distribuido en erythrocytes (la fracción de phynogolimoda en células de la sangre - el 86%). El fosfato de Fingolimoda tiene una capacidad inferior de penetrar en células de la sangre (fracción en células de la sangre - <El 17%). Fingolimod y el fosfato phongolimodo ligan a altos niveles de proteínas plasma (> el 99%). La relación entre phignolimod y fosfato phignolimod con proteínas plasma no cambia de pacientes con el perjudicado renal o función de hepatic.

Fingolimod es en gran parte distribuido en los tejidos del cuerpo (Vd sobre (1200 260) L). Fingolimod penetra el cerebro, que ha sido mostrado en una investigación clínica en voluntarios sanos. En un estudio de 13 voluntarios con PPC que recibieron en el equilibrio phlyngolimide en una dosis de 0.5 mg., la cantidad de phngolimod (o fosfato phongolimide) en el fluido seminal era 10,000 veces más baja que la dosis inicial (0.5 mg.).

Biotransformación

En la gente, el biogransformation de figolimod ocurre a consecuencia de stereoselective reversible phosphorylation al farmacológicamente activo (S)-enantiomer del fosfato phignolimod y debido a la biotransformación oxidative, principalmente por isoenzyme CYP4F2 y posiblemente otro isoenzymes de CYP4F, seguido de la degradación similar a ácidos grasos a metabolite inactivo con la formación de análogos no polares farmacológicamente Inactivos de phynoglodimeramide.

Después de una ingestión oral sola en el plasma sanguíneo, fingolimode sin alterar (el 23.3%), phignolimodal fosfato (el 10.3%), metabolites inactivo (M3 - carboxylic ácido metabolite (el 8.3%), conjuga de metabolites Con ceramide M29 (el 8.9%) y M30 (el 7.3%).

Excreción

Autorización plasma de phylogenide - (6.3 2.3) l / h, T1 aparente medio / 2 - 6-9 días. La reducción de las concentraciones de phylogolimide y fosfato phongolimod en el plasma sanguíneo en la etapa terminal ocurre en la paralela, que lleva a T1 similar / 2.

Después de la ingestión, aproximadamente el 81% de la dosis es emitido por los riñones en la forma de metabolites inactivo. phylogolimide sin alterar y el fosfato phylogolimide no son emitidos por los riñones, pero son los compuestos principales en las heces (la cantidad de cada uno <el 2.5% de la dosis). Dentro de 1 mes, aproximadamente el 89% de la dosis de phylogenide es emitido.

Grupos pacientes individuales

El sexo y la pertenencia étnica no afectan el pharmacokinetics de phylogolide y phongolyimophosphate.

Función renal perjudicada. La violación de la función de los riñones de un grado severo lleva a un aumento de Cmax y AUC de phylogolimide por 32 y el 34% y por 25 y el 14% de fosfato phignolimide, respectivamente.

Violación de la función del hígado. El uso de phylogolimoda en pacientes con una disfunción del hígado suave, moderada y severa (> 9 en la clasificación del Niño-Pugh) lleva a un aumento de AUC phylogolimide por 12, 44 y el 103%, respectivamente. En pacientes con la función del hígado perjudicada, el nivel suave de T1 / 2 permanece sin alterar, los aumentos del grado medios y severos en el 49-50%. En pacientes con el fallo hepático severo (la clase C según la clasificación del Niño-Pugh) Cmax de fosfato phylogolide fue reducido en el 22%, y AUC aumentó en el 38%. En pacientes con un funcionamiento defectuoso de la función del hígado del grado ligero y medio, los pharmacokinetics de fosfato phignolimide no fueron evaluados.

Pacientes mayores. El mecanismo de la eliminación phylogenide y los resultados de población pharmacokinetic estudios sugieren que el ajuste de la dosis en pacientes mayores no se requiere. La experiencia clínica de usar phyngolimoda en pacientes sobre la edad de 65 es limitada.

Aplicación de la sustancia Fingolimod

La remisión de esclerosis múltiple - para reducir la frecuencia de exacerbaciones clínicas de la enfermedad y reducir el riesgo de progresión de invalidez.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad frente a fitolimodu; síndrome de la inmunodeficiencia identificado; Peligro mayor de infecciones oportunistas, incl. En pacientes immunocompromised que reciben terapia inmunosupresiva ahora o en el pasado; fases activas de infecciones severas, infecciones crónicas (hepatitis, tuberculosis); neoplasmas malévolos descubiertos en la fase activa, excepto carcinoma de la célula básica de la piel; Violación de función del hígado de un grado serio (la clase C según la clasificación del Niño-Pugh); embarazo; El período de amamantamiento; Edad a 18 años (eficacia y seguridad no establecida).

Restricciones del uso

Diabetes mellitus (riesgo de desarrollar edema macular); La presencia de uveitis en la anamnesia; Edad más de 65 años (cantidad limitada de datos de aplicación).

Bradyarrhythmia. Debido al riesgo de desarrollar perturbaciones de ritmo severas, el phignolimod no debería ser usado en pacientes con el tipo II bloqueo de Mobits II AV o más alto, síndrome de la debilidad del nodo del seno o bloqueo de sinoatrial. Ya que bradycardia severo puede ser mal tolerado en pacientes con IHD, la historia de infarto de miocardio, CHF, historia de paro cardíaco, enfermedad cerebrovascular, hipertensión incontrolada, o sueño no tratado severo apnea síndrome, el phylogolimide no debería ser usado en tales pacientes. Ya que el uso de phylogolimide lleva a una disminución en el precio de corazón, etcétera. La prolongación del intervalo QT, phylogolimide no debería ser usada en pacientes con una prolongación del intervalo QT significativa (QTs> 470 milisegundos (mujer) o> 450 milisegundos (varón).) Si un phylogolymer es necesario en pacientes en esta categoría, deberían consultar a un cardiólogo antes de la terapia inicial para seleccionar la escucha óptima de la Actividad cardíaca, quizás hasta la próxima mañana.

La precaución también debería ser tomada en pacientes con el precio de corazón bajo en reposo, menos de 55 latidos por minuto (precio de corazón bajo, no asociado con la disfunción cardíaca), con el uso simultáneo de β-blockers, con una historia del desmayo.

Aplicación en embarazo y lactancia

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

Antes del tratamiento inicial con phignolyimide, un doctor debería informar a mujeres de la edad de la maternidad sobre el grave riesgo al feto y la necesidad de la anticoncepción eficaz dentro de 2-3 meses después del final del tratamiento, que es causado por un período largo de la inducción phylogenide y un riesgo persistente para el feto.

Es necesario excluir el embarazo antes del tratamiento con phylogolimide. Si el embarazo es diagnosticado durante su uso, la terapia debería ser anulada. Los datos disponibles sugieren que el uso de phylogolimoda en hombres no tiene que ver con un peligro mayor de desarrollar efectos tóxicos en el feto. Según los resultados de estudios experimentales, el efecto negativo de phylogolide en la fertilidad es improbable.

Cuando phylogolimoda fue usado en estudios experimentales, la toxicidad reproductiva fue descubierta, incluso muerte fetal y órgano defectos del desarrollo, sobre todo el nephrosis del conducto arterial y los defectos del interventricular septum. Además, los receptores sphingosine-1-phosphate en los cuales las acciones de phylogolimide están implicadas en la formación de buques durante embryogenesis. Actualmente, no hay datos del efecto de phylogolimoda en la formación de SSS humano, los datos de su uso durante el embarazo son sumamente limitados. En ensayos clínicos, 20 embarazos fueron relatados en pacientes que reciben phylogolimide, pero estos datos son insuficientes para tasar la seguridad de phylogolimoda en pacientes en esta categoría.

No hay datos del efecto de phylogolimod en la actividad genérica y el resultado de parto.

En estudios experimentales, el phynogolimide fue emitido con la leche de animales lactating. Considerando la posibilidad teórica de desarrollar reacciones adversas en niños que reciben la leche materna de la toma de mujeres Fingolimod, el amamantamiento debería ser discontinuado o phyloglobin debería ser discontinuado.

Efectos secundarios de la sustancia Fingolimod

Abajo son los fenómenos indeseables (AEs), identificado a consecuencia de tres ensayos clínicos de 2,431 pacientes con RRS. Usando phylogolimide en una dosis de 0.5 mg., AEs serios siguientes fueron notados: la infección, macular edema y AVENIDA pasajera bloquea a principios del tratamiento. El más común (frecuencia el 10%) con phygolimod en una dosis de 0.5 mg. era el dolor de cabeza, la actividad aumentada de hepatic transaminases, diarrea, tos, gripe, sinusitis y dolor de espalda. La causa más frecuente (frecuencia> el 1%) del cese de la terapia con phynolyimide en una dosis de 0.5 mg. era un aumento de la actividad ALT (el 2.2%).

Abajo son el AEs según la frecuencia de acontecimiento. Para tasar la frecuencia, los criterios siguientes fueron usados (según QUIEN clasificación): muy a menudo (≥1 / 10); A menudo (≥1 / 100, <1/10); Con poca frecuencia (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Muy raramente (<1/10000), incluso mensajes individuales. Desde en el período de postmercadotecnia, los informes de AEs son recibidos voluntariamente de una población de un número indeterminado, no es posible estimar la frecuencia de su acontecimiento, que es por qué la frecuencia es desconocida para estos AEs: la frecuencia es desconocida. AEs son agrupados según la clasificación de órganos y los sistemas de órganos de MedDRA, dentro de cada grupo de AEs son arreglados en la orden descendente de la seriedad.

Enfermedades infecciosas y parásitas: muy a menudo - gripe, sinusitis; A menudo - bronquitis, infecciones causadas por el virus del herpes, por ejemplo, ripias, pityriasis; Con poca frecuencia pneumonia1.

De parte del sistema inmunológico: la frecuencia es desconocida - hipersensibilidad, erupción.

De parte de la sangre y sistema linfático: a menudo - lymphopenia, leukopenia.

Del lado de la psique: a menudo - depresión; Con poca frecuencia - humor bajo.

Del sistema nervioso: muy a menudo - dolor de cabeza; A menudo - mareo, migraña; Raramente - un síndrome de encephalopathy1 posterior reversible.

Del lado del órgano de visión: a menudo - visión borrosa; Con poca frecuencia - macular edema.

Del corazón: a menudo - bradycardia, bloqueo de la AVENIDA.

Del lado de los buques: un aumento de tensión arterial.

Del sistema respiratorio, pecho y mediastinum: muy a menudo - tos; A menudo - falta de aliento.

Del aparato digestivo: muy a menudo - diarrea.

De la piel y tejidos subcutáneos: a menudo - eczema, alopecia, picando.

Del lado del musculoskeletal y tejido conjuntivo: muy a menudo - el dolor de la espalda.

Desórdenes generales y desórdenes en el sitio de inyección: a menudo - asthenia.

Datos de laboratorio e instrumentales: muy a menudo - actividad aumentada de enzimas hepatic (ACTO, GGT, ACTO); A menudo - un aumento de la concentración de triglycerides de sangre; Con poca frecuencia - neutropenia.

1Y, cuya conexión con la recepción del phongolimod es considerada como probable.

Infecciones

Usando phylogolimoda en ensayos clínicos en la dosis recomendada (0.5 mg. una vez al día) en pacientes con RRS, el frecuencia total de infecciones (el 65.1%) era similar a esto en el grupo del placebo. Sin embargo, los pacientes que reciben fingolimod con mayor probabilidad tendrían bronquitis, ripias y pulmonía. El frecuencia de infecciones graves en el grupo que recibe fingolimod 0.5 mg. era el 1.6%, en el grupo del placebo el 1.4%.

Hay datos de muertes muy raras causadas por la infección con el virus de Varicella Zoster en pacientes que recibían simultáneamente la terapia GCS a largo plazo (más de 5 días) a fin de tratar repeticiones de RRS, pero la relación causal entre tratamiento y muerte no es establecida. En investigaciones clínicas con phylogolimoda en pacientes con RRS que recibieron cursos GCS cortos (dentro de 5 días), no había aumento del frecuencia de infecciones comparado con el grupo del placebo.

También hay los datos de otras muertes muy raras causadas por la infección con el virus del herpes, pero la relación de la causa y el efecto entre muertes y el uso de phylogolimidine no ha sido establecida.

Desórdenes neurológicos

Hay informes de casos raros del daño al sistema nervioso en pacientes que reciben phylogolimide en dosis altas (de 1.25 a 5 mg.), con el desarrollo de ischemic y ataques de hemorrhagic, así como el síndrome de la encefalopatía posterior reversible. También hubo casos del desarrollo de lesiones neurológicas atípicas, como el ODEM (agudo diseminó encephalomyelitis) - como condiciones.

Desórdenes vasculares

En el tratamiento con phylogolimide en una dosis de la oclusión de 1.25 mg. de arterias periféricas fue notado. Hay informes aislados del desarrollo del síndrome de la encefalopatía posterior reversible, así como ischemic y el golpe de hemorrhagic con phylogolimide en una dosis de 0.5 mg.

Edema de Macular

Cuando phylogolimide fue administrado en la dosis recomendada en ensayos clínicos de pacientes con RRS, el frecuencia del edema macular era el 0.54%. En mayoría de los casos, el desarrollo del edema macular fue observado dentro de 3-4 meses después del principio del tratamiento. En varios casos macular edema fue observado sin manifestaciones clínicas (reveló durante una rutina ophthalmological el examen), en algunos pacientes macular edema fue acompañado por el indistinto o disminuyó la agudeza visual. En la terminación de tratamiento en mayoría de los casos había una disminución en seriedad o resolución espontánea de esta condición. El frecuencia del edema macular fue aumentado con una historia de uveitis.

Bradyarrhythmia

En ensayos clínicos a principios del tratamiento con phignolyimide, la dosis recomendada era una disminución pasajera en el precio de corazón y una retardación de la conducción de la AVENIDA. Al mismo tiempo, la disminución máxima en el precio de corazón es observada dentro de 6 horas después de tomar phylogolimoda (disminución media por 12-13 bpm), y el 70% del efecto chronotropic negativo es conseguido durante el primer día del uso.

En ensayos clínicos, el 4.7% de pacientes (el 1.6% en el grupo del placebo) fue vigilado con fingolimide en una dosis de 0.5 mg. en pacientes con RRS del bloqueo de la AVENIDA de primer grado (prolongación del tiempo del pulso ECG). EL BLOQUEO DE LA AVENIDA del 2do grado fue descubierto en menos del 0.2% de pacientes que reciben phylogolimide en la dosis recomendada. Las anormalidades de la conducción observadas en ambos ensayos clínicos y períodos de postmercadotecnia eran generalmente pasajeras y asymptomatic, no requirieron la terapia, y fueron resueltas dentro de las 24 primeras horas después de la iniciación del tratamiento. Algunos pacientes experimentaron síntomas como una disminución en tensión arterial, mareo, fatiga y / o un sentimiento de la palpitación, que también fueron resueltos dentro de 24 horas. En el período de postmercadotecnia, los casos individuales del bloqueo de la AVENIDA completo después de recibir la primera dosis de phongolimoda, que eran pasajeros y Espontáneamente resueltos. Aunque en mayoría de los casos, no se requiriera que la intervención médica detuviera AEs, en un caso en un ensayo clínico de un paciente que recibió phylogolimide en la dosis recomendada, un bloque de la AVENIDA asymptomatic del 2do nivel del tipo de Mobits fui parado con isoprenaline.

Los casos de asystole y muerte súbita inexplicada después de la primera ingestión de phynogolimoda fueron notados, pero la relación entre la recepción y estos acontecimientos no es probada.

Sistema respiratorio

En la investigación clínica, después de un primer mes de la aplicación de phylogolimide en una dosis de 0.5 mg., había una disminución dependiente de la dosis leve en valores de FEV para el 1er segundo y diffusivity de los pulmones por el monóxido de carbono (DLCO), y los valores de estos parámetros no fueron cambiados posteriormente. La abolición de terapia fue acompañada por la normalización de indicadores. La disminución en DLCO antes del 24to mes de la aplicación de phylogolimide en una dosis de 0.5 mg. era el 3.3% comparado con el 2.7% en el grupo del placebo.

Tensión arterial aumentada

En investigaciones clínicas, cuando phylogolimidine fue administrado en una dosis de 0.5 mg. en pacientes con PPC, había un pequeño aumento del TRISTE por un promedio de Hg de 3 mm. Y PAPÁ por Hg de 1 mm. El aumento de la tensión arterial fue observado aproximadamente 1 mes después del principio del tratamiento y fue conservado con la continuación de la terapia. La tensión arterial aumentada fue notada en el 6.5% de pacientes que recibieron finkolimod en la dosis recomendada (el 3.3% en el grupo del placebo). Según observaciones de postregistro, la hipertensión fue notada durante el primer mes del tratamiento y en algunos casos requirió el uso de medicinas antihypertensive o interrupción del tratamiento.

Función del hígado perjudicada

En investigaciones clínicas en pacientes tratados con phylogolimide, había un aumento de la actividad de hepatic transaminases (predominantemente ALT). En una dosis recomendada de 0.5 mg., en el 8% de casos, asymptomatic aumento de la actividad ALT fue observado ≥3 veces más alto que ULN y en el 1.8% de casos eran ≥5 VGN comparado con el grupo del placebo donde estos indicadores eran 1.9 y 0, el 9% respectivamente. En mayoría de los casos, un aumento de la actividad ALT fue observado durante los 6-9 primeros meses de la terapia. En algunos pacientes, un segundo aumento de la actividad ALT fue notado después de la reanudación de la terapia con phylogolimide.

La normalización de la actividad ALT en el plasma sanguíneo ocurrió aproximadamente 2 meses después de la terminación de la administración phylogenide. En un pequeño número de pacientes con la actividad ALT elevada ≥5 VGN quien siguió el tratamiento, la normalización de la actividad ALT ocurrieron aproximadamente después de 5 meses de la terapia.

Linfomas

Según clínico y estudios de postregistro, los pacientes que reciben phylogolimide tenían linfomas, tanto linfomas de la T-célula como la B-célula. El frecuencia de linfoma es 3 casos por 10,000 años de la persona (contra 1.9 casos por 10,000 años de la persona en la población en general).

En el período de postmercadotecnia, los casos del desarrollo de infecciones cryptococcal son notados, incl. Casos aislados del desarrollo de meningitis cryptococcal.

Síndrome de Hemophagocyte

En el período de postmercadotecnia, los pacientes que reciben el tratamiento con phygolimodome tenían casos muy raros del síndrome hemophagocytic con un resultado letal asociado con una enfermedad infecciosa. El síndrome de Hemophagocyte es una condición asociada con enfermedades infecciosas, immunosuppression y varias enfermedades autoinmunes.

Interacción

Interacción de Pharmacodynamic

Considerando la posibilidad del efecto inhibitorio adicional en el sistema inmunológico, el cuidado debería ser tenido usando phongolimoda junto con agentes del antitumor, immunosuppressants (incluso GCS), e immunomodulators.

Ya que GCS tienen un efecto inmunosupresivo, la duración de tratamiento y dosis cuando usado concomitantly con phyngolyimide debería ser ajustada basada en datos clínicos. En ensayos clínicos usando phongolimod en pacientes con RCS que recibieron cursos GCS cortos (dentro de cinco días), no había aumento del frecuencia de infecciones.

Es necesario usar con la precaución fingolimod en pacientes que han recibido medicinas a largo plazo como el natalizumab, teriflunomide o mitoxantrone.

Allí es limitado experiencia con phongolimod en pacientes que reciben la terapia del fenómeno concomitante con β-blockers, CCKs que bajan el precio de corazón (como el verapamil, diltiazem o ivabradine), u otras medicinas que pueden reducir el precio de corazón (eg digoxin). El uso de estas medicinas en la combinación con fingolimod puede ser acompañado por el desarrollo de bradycardia severo y bloqueo cardíaco. Cuando la toma phyngolimoda en la combinación con el precio de corazón atenolol es reducida adelante en el 15% (cuando tomado con diltiazem este efecto no es observado). Debido al efecto combinado potente en el precio de corazón, el phylogolimide no es recomendado para pacientes que reciben actualmente estas medicinas. Si el tratamiento con phylogolimide es contemplado, deberían consultar a un cardiólogo en cuanto a la posibilidad de conmutación al tratamiento medicamentoso que no reduce el precio de corazón o escucha apropiada.

El uso de phongolimod en pacientes que reciben antiarrhythmic las medicinas de la clase IA (eg, quinidine, procainamide) o la clase III (eg amiodarone, sotalol) no ha sido estudiado. Desde el uso de medicinas antiarrhythmic IA y III clases pueden desarrollar bradyarrhythmias, el phylogolimide no debería ser usado juntos con estas medicinas antiarrhythmic.

Interacción de Pharmacokinetic

Fingolimod es metabolizado principalmente con cytochrome P450 4F2 y, posiblemente, otro CYP4F isoenzymes. En vitro en hepatocytes en caso de la inducción significativa, isoenzyme CYP3A4 también puede participar en el metabolismo de phylogolimide. En vista del anterior, el efecto de phageolimod y fosfato phongolimod en la autorización de medicinas metabolizadas con la ayuda de isoenzymes básico de CYP es improbable.

El efecto de phylogolimide y fosfato phongolimod en el metabolismo de concomitantly se drogó

En vitro los estudios han mostrado que phylogolimide y el fosfato phignogolimode son casi o completamente incapaces de suprimir la actividad de cytochrome P450 isoenzymes humano (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 o 4A9 / 11). Así, la disminución en la autorización de medicinas, metabolizadas principalmente por isoenzymes principal de cytochrome P450, es clínicamente improbable en la presencia de phylogolide y fosfato phongolimide.

La capacidad de phageolimod y fosfato phongolimod para inducir su propio metabolismo y / o metabolismo de concomitantly se drogó

En en estudios de vitro, el fingolimode no indujo el mRNA de cytochrome 3A4, 1A2, 4F2 y ABCB1 (P-gp) isoenzymes, así como la actividad de cytochrome 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 4F2 isoenzymes; el fosfato de Phongolimodo no poseyó una acción de inducción con respecto a cytochrome isoenzymes. Así, un aumento de la actividad de vario isoenzymes de cytochrome P450 y ABCB1 en la presencia de phylogolimide es improbable.

Proteínas de transporte

Fingolimod probablemente no interfiere con la absorción y la excreción de medicinas y otras sustancias que son substrates de las proteínas de transporte principales.

Cyclosporin

El pharmacokinetics de phylogolimide y cyclosporine en caso de aplicación sola o múltiple no cambió.

Anticonceptivos orales

El uso simultáneo de phylogolimide en una dosis de 0.5 mg. / día y anticonceptivos orales (ethinyl estradiol y levonorgestrel) no lleva a un cambio de los efectos de anticonceptivos orales. A pesar de la carencia de la investigación, el efecto de anticonceptivos orales que contienen progestogens en finiolimod no es esperado.

Ketoconazole

En caso del uso del fenómeno concomitante de ketoconazole (200 mg. dos veces al día antes de alcanzar el estado de equilibrio) y phingolimod (5 mg. una vez), un aumento leve del AUC de phignolimod y fosfato phongolimide (de 1.7 pliegues) fue observado.

Isoprenaline, atropine, atenolol y diltiazem

El uso simultáneo de isoprenaline o atropine no afectó la exposición de phylogolimide y fosfato phongolimide. El uso simultáneo de atenolol y diltiazem no afectó el pharmacokinetics de phingolide o fosfato phongolimide.

Carbamazepine

La aplicación simultánea de 600 mg. carbamazepine dos veces al día en el estado de equilibrio y 2 mg. phingolimode tenía un efecto débil en el AUC de phignolimod y fosfato phingolimide una vez con una disminución aproximadamente del 40%. El uso simultáneo de carbamazepine con phylogolimide puede reducir la eficacia de éste.

Interacciones potenciales

En investigaciones clínicas en pacientes con PPC, no había efecto significativo de fluoxetine y paroxetine (los inhibidores potentes del CYP2D6 isoenzyme) en la concentración de phylogolimide o phyglyl monomer el fosfato. Baclofen, gabapentin, oxybutynin, amantadine, modafinil, amitriptyline, pregabalin, GCS y los anticonceptivos orales no tenían un efecto clínicamente significativo en la concentración (el 20%) de phignolimod y fosfato phingolimide.

Vacunación

Ya que el uso de vacunas atenuadas vivas puede aumentar el riesgo de infección, el phylogolide no debería ser inmunizado con vacunas atenuadas vivas. Durante la terapia con phygolyimide, y también dentro de 2 meses después de la interrupción del tratamiento, la vacunación puede ser menos eficaz.

Sobredosis

Síntomas: los voluntarios sanos satisfactoriamente toleraron una dosis sola de phylogolimide en una dosis de 40 mg. (una dosis 80 veces más alto que la dosis diaria recomendada), mientras 5 de 6 voluntarios mostró la obstrucción de la vía aérea leve, acompañada por un sentimiento de la estrechez leve en el pecho o un sentimiento de la incomodidad.

Fingolimod puede causar el desarrollo de un bradycardia. La disminución en el precio de corazón es por lo general notada dentro de una hora después de recibir la primera dosis y alcanza un máximo dentro de 6 horas. Hay informes de la conducción de la AVENIDA que reduce la marcha y los informes individuales de casos pasajeros del bloqueo de la AVENIDA con la resolución espontánea.

Tratamiento: en caso de una sobredosis, al tomar la primera dosis de phongolimoda, es importante identificar las manifestaciones de bradycardia, y la escucha se puede requerir hasta la próxima mañana. Es necesario medir con regularidad el precio de corazón y la tensión arterial, y también conducir ECG. Si el precio de corazón es <45 bpm después de la primera recepción, o si los signos ECG del nivel ≥2th del bloqueo de la AVENIDA aparecen, o si el intervalo QT es ≥500 msec, prolongue la escucha durante la noche hasta que los signos de la disfunción cardíaca desaparezcan el Ritmo. Si hay un bloqueo de la AVENIDA del tercer grado en cualquier momento del día, es necesario asegurar la escucha durante la noche. Fingolimod no es quitado del cuerpo por la diálisis y plasmapheresis.

Vías de administración

Dentro.

Precauciones para la sustancia Fingolimod

La llave pharmacodynamic el efecto de fingolimod es una disminución dependiente de la dosis en el número de lymphocytes en la sangre periférica al 20-30% de su cantidad inicial, debido a una redistribución reversible de lymphocytes en los tejidos lymphoid.

Ya que el fingolimod reduce el número de lymphocytes en la sangre, el número de lymphocytes en la sangre periférica no puede ser usado para evaluar a las poblaciones diferentes de lymphocytes en pacientes que reciben el tratamiento.

En pacientes que reciben fingolimod, la determinación del número de células mononucleares requiere la colección de volúmenes grandes de la sangre (debido a una disminución en el número de poner en circulación lymphocytes). Antes de la iniciación de terapia con fingolimod, debería obtener un resultado de un análisis de sangre clínico general con una fórmula del leucocito realizada durante los 6 meses pasados que preceden a la iniciación de la terapia, o después de la abolición de la terapia anterior.

Infecciones

Es necesario posponer la iniciación de tratamiento con fingolimod en pacientes con la enfermedad infecciosa severa en la fase activa antes de la resolución de esta condición. Ya que el uso de fingolimod puede aumentar el riesgo de desarrollar infecciones, incluso. Oportunista, durante el tratamiento en pacientes con síntomas del proceso infeccioso es necesario realizar medidas diagnósticas y terapéuticas eficaces.

El retiro de fingolimod después del cese del tratamiento puede ocurrir dentro de 2 meses, por lo tanto durante este período es necesario permanecer cauteloso sobre el desarrollo de infecciones. Los pacientes que reciben fingolimod terapia deberían ser instruidos de notificar inmediatamente al médico de todos los síntomas de la infección.

Con el desarrollo de infecciones severas con la terapia, el tratamiento con fingolimod debería ser discontinuado. El tratamiento de renovación sólo debería consistir en si las ventajas de terapia exceden el riesgo posible.

En el período de postmercadotecnia, los casos del desarrollo de leukoencephalopathy multifocal progresivo (PML) fueron notados. PML es una enfermedad infecciosa oportunista causada por el virus JC, con un resultado fatal posible o desarrollo de la invalidez severa. El desarrollo de PML sólo es posible con la infección con el virus JC. Al realizar el análisis para la presencia del virus JC, es necesario tener en cuenta que el efecto de lymphopenia en la exactitud de los resultados de pruebas para la presencia de anticuerpos al virus JC en pacientes que reciben fingolimod terapia no ha sido estudiado. También hay que notar que un resultado de pruebas negativo para la presencia de un virus JC no excluye la posibilidad de desarrollar la infección JC en el futuro. Antes de la cita de fingolimod, es necesario obtener los resultados de MRI para la primera aplicación precedente de fingolimod durante 3 meses. Conduciendo estudios de la MRI rutinarios, la frecuencia de los cuales es determinada por los estándares para el diagnóstico y la escucha de la esclerosis múltiple, el cuidado debería ser tomado en cuanto a datos que permiten PML sospechado. Así, la MRI se considera una prioridad el método diagnóstico en pacientes con un alto riesgo de desarrollar PML. Si un PML es sospechado, una MRI diagnóstica debería ser realizada inmediatamente y el tratamiento con fingolimod debería ser parado antes de que el diagnóstico de PML sea excluido.

En el período de postmercadotecnia, los casos del desarrollo de la meningitis cryptococcal fueron notados. Con el desarrollo de síntomas que hacen posible sospechar el desarrollo de esta condición, las medidas diagnósticas apropiadas deberían ser realizadas inmediatamente. Cuando el diagnóstico es confirmado, el tratamiento adecuado debería ser comenzado.

Los pacientes que no tienen una historia de pruebas documentadas de varicella o una vacunación completa contra el Virus de Varicella zoster (VZV) deberían ser protegidos de anticuerpos a VZV antes de la terapia inicial. En ausencia de anticuerpos al virus VZV, un curso lleno de la vacunación debería ser conducido antes de la iniciación de terapia con fingolimod. En este caso, el principio de tratamiento debería ser pospuesto durante 1 mes para desarrollar una respuesta inmune llena a la vacunación.

Edema de Macular

Desde fingolimod terapia en la dosis recomendada en el 0.5% de pacientes mostró el desarrollo del edema del macula con / sin síntomas clínicos principalmente en los 3-4 primeros meses del tratamiento, se recomienda conducir un examen ophthalmologic 3-4 meses después de la iniciación de la terapia.

En pacientes con uveitis en la historia, así como en pacientes con la diabetes del fenómeno concomitante mellitus, hay un peligro mayor de desarrollar el edema macular. Desde el uso de fingolimod en pacientes con PPC y diabetes del fenómeno concomitante el mellitus no ha sido estudiado, en pacientes con la diabetes o uveitis en una anamnesia se recomienda que un examen ophthalmological sea conducido antes y durante el tratamiento con fingolimod.

Cuando las perturbaciones visuales son descubiertas en el contexto de la terapia fingolimod, el examen del fundus, sobre todo del área macular, es necesario. En caso del edema del macula, el tratamiento con fingolimod debería ser parado. La reanudación de terapia con fingolimod después del desarrollo del edema macular no ha sido estudiada. El riesgo de desarrollar un edema repetido del macula durante la reanudación de terapia con fingolimod no ha sido estudiado. El tratamiento de renovación sólo debería ocurrir si la ventaja de terapia excede el riesgo posible para el paciente.

Diabetes

Los estudios del uso de fingolimod en pacientes con la diabetes mellitus no han sido conducidos. El cuidado debería ser tomado usando fingolimod en pacientes de esta categoría debido al riesgo de desarrollar el edema macular, a fin de evitar el desarrollo del cual se requiere que realice con regularidad el control oftálmico.

Bradyarrhythmia

Debido al riesgo de desarrollar arrhythmias cardíaco serio, el fingolimod no debería ser usado en pacientes con el tipo II bloqueo de Mobits II AV o más alto, debilidad del nodo del seno o bloqueo de sinoatrial. Desde pronunciado el bradycardia puede ser mal tolerado en pacientes con cardiopatía coronaria, historia de infarto de miocardio, CHF, historia de paro cardíaco, enfermedad cerebrovascular, aumento incontrolado de la tensión arterial, o sueño no tratado severo apnea síndrome, el fingolimod no debería ser usado en tales pacientes. Ya que el uso de phyngolimoda lleva a una disminución en el precio de corazón y, así, A la prolongación del intervalo QT, no debería ser usado en pacientes con una prolongación del intervalo QT significativa (QTc> 470 milisegundos (mujer) o> 450 milisegundos (varón).) Si un phylogolymer debe ser usado en pacientes en esta categoría, deberían consultar a un cardiólogo antes de la terapia inicial para seleccionar la Escucha óptima de la actividad cardíaca, es posible hasta la próxima mañana.

Después de tomar la primera dosis de fingolimod, se recomienda vigilar a pacientes durante 6 horas, incluso una medida de precio de corazón y tensión arterial cada hora, eliminar manifestaciones de bradycardia. Todos los pacientes se deberían someter a un examen ECG antes de tomar fingolimod y durante el período de escucha de 6 horas.

Cuando bradyarrhythmia se desarrolla en el contexto de la terapia con phygolymodoma, si es necesario, las medidas apropiadas deberían ser iniciadas, el paciente es la observación asegurada hasta la reducción de esta perturbación. Si un tratamiento medicamentoso es necesario durante el período de escucha después de tomar la primera dosis, es necesario prolongar la observación al menos hasta la mañana del día siguiente y repetir el examen después de tomar la segunda dosis de fingolimod.

La escucha adicional también se requiere en los casos siguientes:

- si el precio de corazón después 6 horas después de recibir fingolimod <45 bpm, o es el valor más pequeño para el período de observación entero;

- en el primer acontecimiento de bloqueo de la AVENIDA del 2do grado o más alto, según datos ECG, 6 horas después de ingestión del fingolimod;

- si el intervalo QTc en el ECG es ≥500 milisegundos.

Cuando la reanudación de la terapia con fingolimod, es necesario supervisar la actividad del CAS, así como después de tomar la primera dosis, en caso de la interrupción de la terapia:

- al menos 1 día durante las 2 primeras semanas de terapia;

- más de 7 días para la 3ra o 4ta semana de tratamiento;

- más de 2 semanas después de que el tratamiento duró más de un mes.

Es aconsejable evitar el uso de fingolimod en pacientes con factores de riesgo para prolongar el intervalo QT, en hypokalemia particular, hypomagnesemia, o alargamiento del intervalo QT congénito.

Todos los pacientes tienen que conducir un estudio de ECG antes de la iniciación de terapia con phylogolimide y al final de período de escucha de 6 horas.

En pacientes tratados con fingolimod, los casos muy raros de la inversión de la onda T en el ECG fueron registrados. En caso de la inversión de la onda T, es necesario excluir la presencia de otros signos de myocardial ischemia en el paciente. Cuando sospechado de myocardial ischemia, se recomienda buscar el consejo de un cardiólogo.

Intervalo de QT

Usando fingolimod en dosis de 1.25 o 2.5 mg. en el estado de equilibrio, el intervalo de QTcI (el intervalo QT ajustado según el precio del pulso basado en los datos del paciente individual) fue ampliado al 90% (CI: ≤13 milisegundos). No había dependencia del acontecimiento del alargamiento del intervalo de QTcI en la dosis de fingolimod y la duración de la terapia. El uso de medicinas que amplían el intervalo QTc debería ser evitado en pacientes con hypokalemia o alargamiento del intervalo QT congénito.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

En clínico y estudios de postregistro, los casos raros del desarrollo del síndrome de la encefalopatía posterior reversible fueron observados con fingolimod en una dosis de 0.5 mg. con los síntomas siguientes: un dolor de cabeza intenso con un inicio repentino, acompañado por náusea y vómitos, perjudicó conocimiento, perturbaciones visuales y asimientos. La condición es por lo general reversible, pero puede llevar a ischemic o golpe de hemorrhagic, por tanto el diagnóstico tardío y el aplazamiento del inicio de corrección de la condición pueden llevar a consecuencias neurológicas. Si el síndrome de la encefalopatía posterior reversible es sospechado, el fingolimod debería ser discontinuado.

El tratamiento antes conducido con immunosuppressants y medicinas que modifican el curso de la enfermedad

Sustituyendo la terapia por otras medicinas que modifican el curso de la enfermedad para el tratamiento con fingolimod, habría que tener el mecanismo en cuenta de acción de la medicina antes usada y tener su T1 en cuenta / 2 a fin de evitar el desarrollo de un efecto opresivo total en el sistema inmunológico. En este caso, el riesgo de reactivación de la enfermedad se debería considerar. Antes de la iniciación de terapia con fingolimod, el resultado de un análisis de sangre clínico general con una fórmula del leucocito funcionó después de que la abolición de la terapia anterior debería ser obtenida a fin de estar convencida del cese de su efecto deprimente en el sistema inmunológico (eg cytopenia).

Beta del interferón y acetato glatiramer

En pacientes que recibieron el tratamiento previo con beta del interferón o acetato glatiramer, el tratamiento con fingolimod puede ser comenzado inmediatamente después de la terminación del uso de las susodichas medicinas.

Natalizumab y teriflunomide

En relación a T1 prolongado / 2 natalizumab y teriflunomide, el cuidado debería ser tomado cambiando la terapia con medicinas para el tratamiento con phylogolimide debido al riesgo de desarrollar un efecto opresivo total en el sistema inmunológico. Antes de comenzar phongolimoda después del final de terapia con natalizumab o teriflunomide, se requiere una evaluación individual cuidadosa de la condición de cada paciente.

Por regla general, para la eliminación completa de natalizumab 2-3 meses a partir del momento de la interrupción de la terapia se requiere. La retirada de teriflunomide del plasma sanguíneo es lenta y puede tomar de varios meses a 2 años sin un procedimiento de eliminación acelerado.

Alemtuzumab

Debido al mecanismo de la acción de alemtuzumab y su efecto inmunosupresivo, el uso de phylogolide después de que el cese de la terapia alemtuzumab no es recomendado, a menos que la ventaja esperada exceda el riesgo posible para un paciente particular.

Terminación de tratamiento con fingolimod

Después de la abolición de tratamiento con fingolimod, un intervalo de 6 semanas sin el tratamiento es necesario para quitar el fingolimod de la corriente sanguínea. En la terminación de recepción fingolimod es necesario considerar, esa normalización de la cantidad de lymphocytes ocurre en 1-2 meses después de la última aplicación fingolimod. Desde la aplicación de immunosuppressants dentro de 1-2 meses después de que la terminación de la administración fingolimod puede suprimir adelante el sistema inmunológico, el cuidado debe ser tomado usando immunosuppressants poco después de la terminación del tratamiento con fingolimod.

Disfunción del hígado

Se recomienda supervisar la actividad de hepatic transaminases y concentraciones bilirubin durante los 6 meses que preceden a la iniciación de la terapia con fingolimod. En ausencia de manifestaciones clínicas del daño al hígado, la actividad de hepatic transaminases es recomendada para 1, 3, 6, 9 y 12 meses del tratamiento, y luego periódicamente. La actividad aumentada de hepatic transaminases ≥5 VGN requiere estudios bioquímicos más frecuentes del suero, incluso la determinación de concentración bilirubin y actividad de la AP. Cuando los síntomas aparecen lo que sugiere una violación de la función del hígado (vómitos y náusea de la etiología desconocida, ictericia, dolor abdominal, fatiga, anorexia, color oscuro de la orina), es necesario conducir un estudio de la actividad de la enzima hepatic, y si el daño al hígado es descubierto, deje de tomar phylogolide.

Sistema respiratorio

A los pacientes con el desarrollo sospechado de perturbaciones del sistema respiratorio les recomiendan realizar spirometry.

Influencia en la capacidad de conducir vehículos y mecanismos. Los pacientes que tienen tales efectos indeseables como mareo y daño visual usando fingolimod no deberían ser controlados por vehículos o mecanismos hasta que estos efectos secundarios desaparezcan completamente. Es necesario supervisar la condición del paciente en las 6 primeras horas después de la primera recepción del fingolimod antes de comenzar el control de vehículos.

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