Instrucción para uso: bromuro de Glycopyrronium + Indacaterol (Glycopyrronii bromidum + Indacaterolum)

Grupo farmacológico

M de Cholinolytics en combinaciones

Beta-adrenomimetics en combinaciones

La clasificación (ICD-10) de Nosological

J44 Otra enfermedad pulmonar obstruccionista crónica

Bronquitis alérgica, asma de la Bronquitis, bronquitis Asmática, bronquitis del resuello, la Bronquitis es una, enfermedad de bronquios obstruccionista, la Brevedad de esputo en enfermedades respiratorias agudas y crónicas, Tos en enfermedades inflamatorias del pulmón y bronquio, obstrucción del corriente de aire Reversible, enfermedad de la vía aérea obstruccionista Reversible, enfermedad de la bronquitis Obstruccionista, enfermedad del pulmón Obstruccionista, bronquitis Obstruccionista, bronquitis Espástica, enfermedad del pulmón Crónica, enfermedades del pulmón no específicas Crónicas, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, bronquitis obstruccionista Crónica, enfermedad de la vía aérea obstruccionista Crónica, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, patología del pulmón Restrictiva

Características

bronchodilator combinado (m cholinoblocker + beta2-adrenomimetic selectivo).

Glycopyrrolate (glycopyrronium bromuro), un compuesto de amonio quaternary sintético, interpreta como un antagonista competitivo de muscarinic acetylcholine receptores. Polvo blanco; Libremente soluble en el agua y moderadamente soluble en alcohol absoluto. Peso molecular 398.33.

Indacaterol maleate, R-enantiomer es un receptor beta2-adrenergic selectivo agonist. Polvo de blanco a ligeramente grisáceo o ligeramente amarillento en color; Ligeramente soluble en etanol y muy ligeramente soluble en el agua. Peso molecular 508.56.

Farmacología

Acción farmacológica - bronchodilating.

Pharmacodynamics

El bromuro de Glycopyrronium + indacaterol es una medicina de acción lenta combinada inhalada. El bromuro glycopyrronium e indacaterol incluido en su composición causan una relajación de los músculos lisos de los bronquios, mutuamente reforzando el efecto bronchodilating debido a un mecanismo diferente de la acción.

El bromuro de Glycopyrronium es un m inhalado holinoblokator de acción lenta, querido para la terapia de mantenimiento de desórdenes de la conducción bronquiales en pacientes con COPD. El mecanismo de su acción está basado en el bloqueo de la acción bronchoconstrictive de acetylcholine en células del músculo lisas de las vías respiratorias, que llevan a un efecto bronchodilating. En el cuerpo humano, cinco subtipos de receptores muscarinic (m1-5) se identificaron. Se sabe que sólo subescribe a máquina m1-3 se implican en la función fisiológica del sistema respiratorio. El bromuro de Glycopyrronium tiene un 4 5 doblan la mayor selectividad para el m1 y subtipos del receptor m3, comparado con el receptor m de 2 subtipo. Esto lleva a un acontecimiento rápido del efecto terapéutico después de la inhalación de medicinas, que es confirmada por investigaciones clínicas. El efecto bronchodilating del bromuro glycopyrronium después de la inhalación persiste durante más de 24 horas. La duración de acción después de la inhalación es debido al mantenimiento a largo plazo de la concentración terapéutica de medicinas en los pulmones, que es confirmada por T1 más largo / 2 LS después de la inhalación comparado con la administración intravenosa.

Indañaterol es beta2-adrenomimetic selectivo de la acción ultrade acción lenta (dentro de 24 horas con una dosis sola). La acción farmacológica de beta2-adrenomimetics, incluso indacaterol, tiene que ver con el estímulo del adenilato ciclasa intracelular, una enzima que cataliza la conversión de ATP a 3 cíclicos', 5 '-AMPERIOS (AMPERIO cíclico). Un aumento del contenido del AMPERIO cíclico lleva a una relajación de los músculos lisos de los bronquios. Indacaterol es un casi completo agonist de receptores beta2-adrenergic; Su efecto estimulante en receptores beta2-adrenergic es 24 veces más fuerte que en receptores beta1-adrenergic y 20 veces más fuerte que receptores β3-adrenergic. Después de la inhalación, el indacaterol tiene un efecto bronchodilator rápido y prolongado.

Ya que la densidad de receptores m3-cholinergic y receptores beta2-adrenergic en las vías aéreas centrales y periféricas se diferencia, beta2-adrenomimetics mejor relajan las vías respiratorias periféricas, mientras el m holinoblockers tiene un efecto más significativo en las vías aéreas centrales. Así, la combinación de m3-holinoblokatora y beta2-adrenomimetic promueve la extensión óptima de bronquios en todas partes del sistema de las vías respiratorias inferiores de una persona.

El efecto de la combinación glycopyrronium bromuro + indacaterol ocurre sólo 5 minutos después de la inhalación y permanece constante durante 24 horas, proporcionando una mejora significativa persistente de la función del pulmón: en la 26ta semana de la terapia, el volumen de la expiración forzada en el primer segundo (FEV1) se eleva por un promedio de 320 Ml comparado con pacientes que reciben el placebo y 110 ml comparado con pacientes que reciben por separado glycopyrronium bromuro, indacaterol o bromuro tiotropium. También había una disminución en capacidad del pulmón residual funcional y volumen del pulmón residual por 350 y 380 ml (p <0.001) comparado con el placebo 60 minutos después de la inyección durante el primer día del uso y en 520 y 520 ml (p <0.001) comparado con el placebo durante 21 días de la terapia, respectivamente. Al usar una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol, hay una disminución en la disnea, una mejora de la tolerancia de ejercicio. También hay una disminución significativa en el riesgo de exacerbaciones de COPD (un aumento en el tiempo hasta la siguiente exacerbación), una reducción de la necesidad de la interpretación corta inhaló beta2-adrenomimetics, y una mejora en calidad de la vida de pacientes (la evaluación usando el Hospital de San Jorge certificó el cuestionario).

Basado en investigaciones clínicas, se ha mostrado que la combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol en dosis terapéuticas y supra-terapéuticas no tiene un efecto clínicamente significativo en precio de corazón, longitud del intervalo de QT, contenido del potasio y concentración de glucosa del suero.

Electrofisiología del corazón

El intervalo QTc se estudió en estudios de TQT (Estudios de QT cuidadosos, investigaciones clínicas exhaustivas del intervalo QT) con una combinación de indacaterol + glycopyrrolate y con cada componente en la monoterapia. Los estudios de TQT con indacaterol y glycopyrrolate mostraron que ninguna de estas sustancias tenía un efecto significativo en el intervalo QT corregido para dosis supra-terapéuticas y terapéuticas (para el glycopyrrolate, sólo la dosis supra-terapéutica se probó).

En un aleatorio, parcialmente ciegan, controlado por el placebo y controlado del modo positivo, estudio enfadado-TQT, una dosis supra-terapéutica de una combinación de indacaterol + glycopyrrolate (440 + 499.2 μg) se usó en 84 sujetos sanos. Esto es proporcionalmente 16 y 32 veces mayor que la dosis recomendada sola de una combinación de indacaterol + glycopyrrolate 27.5 + 15.6 μg dos veces al día. El cambio máximo medio de QTcI (individualmente ajustó QT) de la línea de fondo contra el placebo era 8.7 milisegundos (CI 7.3 del 90% 2 colindado, 10.1) 30 minutos después de la medicación. A pesar de que el efecto restrictivo de la combinación de indacaterol + glycopyrrolate en el intervalo QT se observó con una dosis supra-terapéutica, es improbable que un efecto clínicamente significativo es posible cuando expuesto a una dosis terapéutica.

Pharmacokinetics

Absorción

Después de la inhalación de la combinación los glycopyrronium bromuro + indacaterol, el bromuro de Tmax glycopyrronium medio e indacaterol en el plasma sanguíneo eran 15 y 5 minutos, respectivamente. El AUC glycopyrronium bromuro en el equilibrio con la combinación glycopyrronium bromuro + indacaterol equivale a esto con la inhalación sólo glycopyrronium el bromuro.

Según el en el estudio de vitro, en el cual la eficacia de inhalación se estudió, la dosis de indacaterol entregado a los pulmones usando una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol equivale al uso de indacaterol solo en una dosis de 150 μg. El AUC indacaterol en el equilibrio con el uso de una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol equivale a o puede ser ligeramente más bajo que esto para el inhalado sólo indacaterol en una dosis de 150 μg. bioavailability absoluto de indacaterol con la combinación glycopyrronium bromuro + indacaterol es el 47 a 66%, glycopyrronium bromuro es aproximadamente el 40%.

Bromuro de Glycopyrronium. Después de la inhalación de glycopyrronium, el bromuro rápidamente se absorbe y alcanza el máximo C en el plasma sanguíneo después de 5 minutos. Aproximadamente el 90% de la exposición sistémica del bromuro glycopyrronium es debido a la absorción en los pulmones y el 10% a la absorción en la extensión gastrointestinal. bioavailability absoluto del bromuro glycopyrronium después de la inhalación se estima en el 40% de la dosis entregada. En el contexto de inhalaciones regulares (1 vez por día), el bromuro de Css glycopyrronium se alcanza dentro de 1 semana. El AUC glycopyrronium bromuro en el estado de equilibrio era 1.4-1.7 veces más alto que después de la primera inhalación. Las células del bromuro glycopyrronium en el estado de equilibrio (cuando inhalado la dosis recomendada una vez al día) y la concentración del bromuro glycopyrronium en el plasma sanguíneo al final de período de medicación son 166 y 8 pg / ml, respectivamente.

Indacaterol. Tmax medio de indacaterol en el suero es aproximadamente 15 minutos después de una inhalación sola o repetida. La concentración de indacaterol en el suero aumenta cuando se repite. Css en la sangre se alcanza 12-15 días después del uso. Cuando inhalado en una dosis de 60 a 480 mcg (dosis entregada a los pulmones) en una frecuencia de 1 vez por día durante 14 días, el índice de la acumulación de indacaterol, estimado por el valor AUC de indacaterol durante días 1, 14 o 15, es De 2.9 a 3.8.

Absorción

Después de la inhalación de la combinación de indacaterol + glycopyrrolate, Tmax medio de indacaterol y glycopyrrolate en el plasma sanguíneo era aproximadamente 15 y 5 minutos, respectivamente.

La exposición sistémica en el estado de equilibrio (AUC0-12, Css) de indacaterol y glycopyrrolate con inhalaciones de la combinación de indacaterol + glycopyrrolate (27.5 + 15.6 μg, 2 veces por día) equivale a esto con la monoterapia indacaterol (27.5 μg, inhalación 2 veces Por día) o glycopyrrolate (15.6 μg, 2 veces por día), respectivamente.

Distribución

Bromuro de Glycopyrronium. Después de que la administración intravenosa de Vss, glycopyrronium bromuro era 83 litros y el volumen de distribución en la fase terminal (Vz) era 376 litros. El volumen aparente de la distribución en la fase terminal después de la inhalación de Vz / F era 7310 litros, que refleja una eliminación más lenta de medicinas después de la inhalación. En vitro, la asociación del bromuro glycopyrronium con proteínas plasma humanas era el 38-41% en una concentración de 1-10 ng / ml.

Indacaterol. Después de la inyección intravenosa de Vz, el indacaterol era 2557 litros, indicando una distribución significativa de medicinas. La conexión con proteínas del suero y plasma sanguíneo humano en vitro es aproximadamente el 95%.

Metabolismo

Bromuro de Glycopyrronium. En vitro, se notó que el hydroxylation del bromuro glycopyrronium lleva a la formación de vario mono - y bis-hydroxylated metabolites, y la hidrólisis directa lleva a la formación de derivados ácidos carboxylic (M9). En vitro los estudios han mostrado que CYP isoenzymes contribuyen a la biotransformación oxidative del bromuro glycopyrronium. La hidrólisis a M9 parece ser catalizada por enzimas de la familia cholinesterase. Desde en estudios de vitro no reveló el metabolismo de la sustancia activa en los pulmones, y M9 contribuye insignificantemente a la circulación (el 4% de Cmax y AUC del bromuro glycopyrronium) después de la inyección intravenosa, se sugiere que M9 se forme de la fracción que es absorbida del aparato digestivo (después de la inhalación) sustancia Activa por la hidrólisis presistémica y / o por el paso primario a través del hígado. Después de la inhalación o con / en la administración, sólo una cantidad mínima de M9 se descubrió en la orina (el 0.5% de la dosis administrada). Glucuronic y / o sulfato conjuga del bromuro glycopyrronium se descubrieron en la orina humana después de inhalaciones repetidas en una cantidad aproximadamente del 3% de la dosis entregada.

En la inhibición vitro los estudios han mostrado que el bromuro glycopyrronium no tiene una capacidad significativa de suprimir la actividad de isoenzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 / 5, proteínas de transporte MDR1, MRP1 o MXR, mediando la excreción de medicinas de células y proteínas del Transportista OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OST1 u OST2. Los estudios de la inducción de enzimas en vitro no revelaron una capacidad clínicamente significativa en la formación de cytochrome P450 isoenzymes, enzima de UGT1A1 y MDR1 y proteínas del transportista MRP2 en el bromuro glycopyrronium.

Indacaterol. Cuando la ingestión de radiolabeled indacaterol, indacaterol sin alterar es el componente principal del suero y es aproximadamente 1/3 del diario AUC de la medicina. Del metabolites de indacaterol en el suero de la sangre, el derivado hydroxylated de indacaterol se determina al mayor grado. En una cantidad más pequeña los phenolic O-glucuronide indacaterol y hydroxylated indacaterol se encuentran. Además, los diastereomers del derivado hydroxylated, indacaterol N-glucuronide y los productos de C-y N-dealkylation se descubren.

Isoenzyme UGT1A1 es único isoenzyme que metaboliza indacaterol a phenolic O-glucuronide. El hydroxylation de indacaterol principalmente ocurre con la ayuda de CYP3A4 isoenzyme. También se encontró que indacaterol es una afinidad baja substrate para el transportador de la membrana de moléculas P-gp.

Excreción

Bromuro de Glycopyrronium. La eliminación del bromuro glycopyrronium por los riñones alcanza el 60-70% de la autorización plasma total, el 30-40% se emite de otros modos - con la bilis o debido al metabolismo. En voluntarios sanos y pacientes con COPD que recibieron glycopyrronium en dosis de 50 a 200 μg una vez al día y una vez y repetidamente, la autorización renal media de glycopyrronium recorrido de 17.4 a 24.4 l / h. La eliminación del bromuro glycopyrronium a través de los riñones es debido a la secreción tubular activa. Hasta el 23% de la dosis se encuentra en la orina en la forma sin alterar. La concentración de bromuro glycopyrronium en las disminuciones del plasma sanguíneo polifásicas. T1 final medio / 2 es más largo después de la inhalación (33-57 h) que después iv (6.2 h) o administración oral (2.8 h). La naturaleza de eliminación sugiere la absorción a largo plazo en los pulmones y / o la penetración del bromuro glycopyrronium en la circulación sistémica durante y después de 24 horas después de la inhalación.

Indacaterol. La cantidad de indacaterol sin alterar emitido por los riñones es menos del 2.5% de la dosis entregada. Autorización renal de indacaterol - un promedio de 0.46-1.2 l / h. Considerando que la autorización del suero de indacaterol es 18.8-23.3 l / h, es obvio que la excreción de indacaterol a través de los riñones es insignificante (aproximadamente el 2-5% de la autorización del sistema). Cuando ingerir indacaterol se emitió principalmente a través del intestino: sin alterar (el 54% de la dosis) y en la forma de hydroxylated metabolites (el 23% de la dosis).

La concentración de indacaterol en el suero de la sangre se reduce polifásica con T1 final medio / 2 valor en la variedad de 45.5 a 126 horas. T1 eficaz / 2, calculado sobre la base de la acumulación de indacaterol después de la aplicación repetida, variada a partir de 40 a 52 horas, que era consecuente con el tiempo establecido Alcanzando un estado de equilibrio (12-15 días).

AUC de indacaterol en el estado de equilibrio aumentó en la proporción con la dosis entregada en la variedad de 120 a 480 μg.

Linealidad / no linealidad

Bromuro de Glycopyrronium. En pacientes con COPD, AUC, así como excreción total por los riñones del bromuro glycopyrronium en un estado de equilibrio, aumentó en la proporción con la dosis en la variedad de 50 a 200 μg.

Indacaterol. La exposición sistémica de indacaterol aumenta en la proporción con el aumento de la dosis (de 150 a 600 μg). La exposición sistémica de la medicina es debido a su absorción tanto en los pulmones como en la extensión gastrointestinal.

Grupos pacientes especiales

La combinación de bromuro glycopyrronium + indacaterol. Edad, el peso corporal y sexual no afecta considerablemente el pharmacokinetics de la combinación glycopyrronium bromuro + indacaterol en pacientes con COPD. Una correlación negativa se encontró entre AUC y masa del cuerpo delgado (o peso corporal), sin embargo, ya que AUC no cambió considerablemente, y el valor prófetico de la masa del cuerpo delgado es bajo, no se recomienda ajustar la dosis según este parámetro. Fumando y línea de fondo FEV1 no tienen un efecto visible en la combinación AUC del bromuro glycopyrronium + indacaterol.

Bromuro de Glycopyrronium. La edad y el peso corporal son factores que influyen en diferencias interindividuales en AUC. La dosis recomendada del bromuro glycopyrronium se puede sin peligro usar en cualquier categoría de edad y en cualquier peso corporal. El sexo, fumar y la línea de fondo FEV1 no tienen un efecto visible en el bromuro glycopyrronium AUC.

Indacaterol. Edad (pacientes adultos hasta 88 años), el peso corporal y sexual (32-168 kilogramos) no afecta el pharmacokinetics de indacaterol en pacientes con COPD.

Pharmacokinetics en grupos pacientes específicos

La población pharmacokinetic análisis no reveló ningún efecto clínicamente significativo de la edad (a partir de 40 a 85 años), peso corporal (de 45 a 120 kilogramos), sexo, fumando estado e índices iniciales de FEV1 en la exposición sistémica a indacaterol o glycopyrrolate después de la inhalación de una combinación de indacaterol + glycopyrrolate.

También, no había dependencia en edad, peso corporal, sexo, fumando el estado y la línea de fondo valores de FEV1 después de la inhalación de 2 componentes - indacaterol y glycopyrrolate - por separado.

Pacientes con función de hepatic perjudicada

La combinación de bromuro glycopyrronium + indacaterol. Basado en las propiedades pharmacokinetic de cada uno de los componentes usados individualmente, una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol se puede acostumbrar en la dosis recomendada para pacientes con el suave para moderar el daño de función del hígado. Los datos del uso en pacientes con el daño severo de la función del hígado son ausentes.

Bromuro de Glycopyrronium. Las investigaciones clínicas en pacientes con la insuficiencia hepatic no se han conducido. La eliminación del bromuro glycopyrronium ocurre principalmente a través de la excreción por los riñones. Se sugiere que un empeoramiento en el metabolismo del bromuro glycopyrronium en el hígado no cause un aumento clínicamente significativo de AUC.

Indacaterol. El pharmacokinetics de indacaterol no cambió considerablemente de pacientes con la seriedad suave o moderada del daño hepatic. El uso en pacientes con el daño severo de la función del hígado no se ha estudiado.

Pacientes con función renal perjudicada

La combinación de bromuro glycopyrronium + indacaterol. Basado en las propiedades pharmacokinetic de cada uno de los componentes usados individualmente, una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol se puede acostumbrar en la dosis recomendada para pacientes con la seriedad suave y moderada de la disfunción renal. En pacientes con la disfunción renal severa o con una fase final CRF requerimiento de la hemodiálisis, la combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol sólo se debería usar si la ventaja esperada excede el riesgo posible.

Bromuro de Glycopyrronium. La insuficiencia renal afecta el bromuro glycopyrronium AUC. Se observó que en pacientes con el suave un aumento moderado de AUC hasta 1.4 veces moderaba la insuficiencia renal y hasta 2.2 veces en pacientes con insuficiencia renal severa y etapa terminal. El uso de población pharmacokinetic análisis llevó a la conclusión que el bromuro glycopyrronium se puede usar en dosis recomendadas en pacientes con COPD con el fenómeno concomitante la insuficiencia renal de la seriedad suave y moderada (estimado por GFR ≥30 ml / minuto / 1.73 m2).

Indacaterol. Ya que el indacaterol es emitido por los riñones a un grado insignificante, pharmacokinetics en pacientes con la función renal perjudicada no se ha estudiado.

Pertenencia étnica

La combinación de bromuro glycopyrronium + indacaterol. No había efecto según las estadísticas significativo de la pertenencia étnica en el AUC de ambos componentes.

Bromuro de Glycopyrronium. No había diferencias entre subgrupos étnicos.

Indacaterol. No había diferencias entre subgrupos étnicos. La experiencia de usar indacaterol en la raza Negroide se limita.

Pharmacogenomics

Indacaterol. El pharmacokinetics de indacaterol anticipadamente se estudió en pacientes con el UGT1A1 (TA) 7 / (TA) 7 genotipo (expresión baja de UGT1A1, también designado como * 28) y (TA) 6 / (TA) 6 por el genotipo. En el estado de equilibrio, AUC y Cmax de indacaterol eran 1.2 veces más altos con el genotipo [(TA) 7, (TA) 7], que indica que el efecto del genotipo UGT1A1 es insignificante cuando expuesto a indacaterol.

Glycopyrrolate. Los efectos de variantes pharmacogenomic en el pharmacokinetics de glycopyrrolate no se han investigado.

Indicaciones

Terapia de mantenimiento a largo plazo de desórdenes de obstrucción bronquiales en pacientes con enfermedad pulmonar obstruccionista crónica, aliviando síntomas y reduciendo el número de exacerbaciones.

Contraindicaciones

Sensibilidad aumentada frente a bromuro glycopyrronium e indacaterol; Edad menos de 18 años (eficacia y seguridad no establecida); la Intolerancia a galactose, la deficiencia de lactase o glucosa-galactose malabsorption (la preparación contiene la lactosa).

No se recomienda la recepción simultánea con medicinas que contienen otro beta2-adrenomimetics de acción lenta o m de acción lenta holinoblokatory.

Restricciones del uso

Aunque no haya efecto clínicamente significativo en el CAS del bromuro glycopyrronium + indacaterol combinación en la dosis terapéutica, el cuidado se debería tener en su administración a pacientes con el fenómeno concomitante enfermedades cardiovasculares (cardiopatía isquémica (incluso la angina de pecho inestable), infarto de miocardio agudo (Incluso la historia), hipertensión arterial, arrhythmias cardíaco, prolongación del intervalo de QTc (QT corregido> 0.44 s), desórdenes convulsivos, thyrotoxicosis, diabetes mellitus, prolongación del intervalo QT congénita, el cuidado se debería tener con la combinación del Bromuro glycopyrronium + indacaterol en pacientes concomitantly drogarse, prolongando el intervalo QT (antiarrhythmic preparaciones de IA y III clases, tricyclic y antidepresivos tetracyclic, neuroleptics, macrolides, medicinas antifungosas, imidazole derivados, algunos antihistamínicos, incluso astemizole, terfenadine, ebastin), Las medicinas para la anestesia general del grupo del barbitúrico, así como en pacientes que tienen una historia de la respuesta inadecuada a la acción de beta2-adrenomimetics.

El cuidado también se debería tener cuando la utilización glycopyrronium bromuro + indacaterol en pacientes con el glaucoma de cierre del ángulo, severo perjudicó la función de hepatic, la retención urinaria, insuficiencia renal severa (GFR debajo de 30 mL / minuto / 1.73 m2), incluso la hemodiálisis de requerimiento de Deficiencia de la enfermedad renal terminal (una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol sólo se debería usar si la ventaja esperada excede el riesgo potencial).

En la presencia de una de las enfermedades puestas en una lista, antes de tomar una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol, debería consultar a un doctor.

embarazo y lactancia

Los datos del uso de una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol en mujeres embarazadas no están disponibles. Los datos del uso de mujeres embarazadas glycopyrronium bromuro o indacaterol también son ausentes.

En el estudio de embryogenesis temprano y tardío en ratas, ningunos efectos del bromuro glycopyrronium + indacaterol combinación usada en dosis diferentes en el embrión o feto se descubrieron. En ratas y conejos que reciben la inhalación del bromuro glycopyrronium, ningún efecto teratogenic se descubrió. Una concentración baja del bromuro glycopyrronium en el plasma del cordón umbilical se observó 86 minutos después de una inyección intravenosa sola del bromuro glycopyrronium en una dosis de 0.006 mg. / kilogramo a mujeres que tenían una cesárea. Indacaterol no tenía efecto teratogenic en ratas y conejos con n / a la administración. Sin embargo, el indacaterol tenía un efecto tóxico en el sistema reproductivo, que se manifestó en un aumento de la frecuencia de cambios del esqueleto en conejos.

Debido a la carencia de datos clínicos del uso del bromuro glycopyrronium + indacaterol en mujeres embarazadas, las medicinas se pueden usar durante el embarazo sólo si el uso intencionado para la madre excede el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si el bromuro glycopyrronium y / o indacaterol penetra la leche materna en mujeres. Sin embargo, tanto indacaterol como el bromuro glycopyrronium (incluso su metabolites) se encontraron en la leche de ratas lactating. Considerando esta circunstancia, el uso de una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol en mujeres de amamantamiento sólo se permite si la ventaja intencionada para la madre excede el riesgo posible para el niño.

Indacaterol puede hacer más lento el proceso de trabajo debido al efecto relajante en los músculos lisos del útero.

Fertilidad

Ni los estudios de toxicidad reproductivos ni otros estudios de animal sugieren que la combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol puede afectar la fertilidad en hombres o mujeres.

No se han realizado los estudios adecuados y estrictamente controlados de la combinación de indacaterol + glycopyrrolate o componentes individuales - indacaterol y glycopyrrolate - en mujeres embarazadas. La combinación de indacaterol + glycopyrrolate se debería usar durante el embarazo sólo si el efecto esperado de la terapia excede el riesgo potencial para el feto. A las mujeres les deberían aconsejar consultar a su doctor si el embarazo se determina durante el tratamiento con una combinación de indacaterol + glycopyrrolate.

No se sabe si la combinación de indacaterol + glycopyrrolate penetra la leche materna de mujeres. Ya que muchas medicinas se emiten en la leche materna, el cuidado se debería tener usando una combinación de indacaterol + glycopyrrolate con madres lactantes. Ya que no hay ensayos clínicos estrictamente controlados usando la combinación de indacaterol + glycopyrrolate en madres lactantes, basadas en los datos para los componentes individuales, una decisión se debería tomar si parar el amamantamiento o dejar de usar la combinación de indacaterol + glycopyrrolate, teniendo la importancia en cuenta de usarlo para la madre.

Indacaterol. No se sabe si indacaterol se emite en la leche materna de mujeres. Indacaterol (incluso su metabolites) se encontró en la leche de ratas lactating.

Glycopyrrolate. No se sabe si glycopyrrolate se emite en la leche materna de mujeres. Glycopyrrolate (incluso su metabolites) se descubrió en la leche de ratas lactating en concentraciones hasta 10 veces la concentración en la sangre de animales.

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

Efectos secundarios

Los acontecimientos adversos (AEs) con la combinación glycopyrronium bromuro + indacaterol son caracterizados por síntomas típicos para el m cholinoblockers y beta2-adrenomimetics usado en la monoterapia. Entre otro AEs más frecuente asociado con esta medicina (que ocurrió en al menos el 3% de pacientes que toman una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol y cuya frecuencia era más alta que en el juicio del placebo) incluyen la tos y el dolor en el oropharynx (incluso la perforación en la garganta).

En pacientes con COPD con la inhalación en las dosis recomendadas, la combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol no tiene un efecto beta2-adrenergic sistémico clínicamente significativo. Los cambios del precio de corazón por no más que 1 bpm por término medio y tachycardia se desarrollan raramente y en una frecuencia inferior que en el grupo del placebo. La frecuencia de la prolongación significativa del intervalo QTc (> 450 milisegundos) y hypokalemia es similar a esto en el grupo del placebo.

Experiencia de investigación clínica

Como las investigaciones clínicas se conducen con un juego diferente de condiciones, el frecuencia de reacciones adversas observadas en estos estudios no puede ser directamente comparado con la frecuencia en otros ensayos clínicos y predecir el acontecimiento de efectos secundarios en la práctica clínica.

La base de datos de seguridad para la combinación de indacaterol + glycopyrrolate incluyó a 2,654 pacientes con COPD que participaron en dos pruebas del pulmón de 12 semanas y un estudio de seguridad a largo plazo de 52 semanas. Un total de 712 personas recibió el tratamiento con una combinación de indacaterol + glycopyrrolate 27.5 + / 15.6 μg dos veces al día. Los datos de seguridad presentados abajo están basados en los resultados de dos juicios de 12 semanas y un estudio de 52 semanas.

Juicio de 12 semanas

El frecuencia de reacciones adversas asociadas con la combinación de indacaterol + glycopyrrolate está basado en datos de dos pruebas controladas del placebo de 12 semanas (juicios 1 y 2, N = 1001 y N = 1042, respectivamente). De 2040 personas, el 63% era hombres y el 91% era caucásicos. La edad media era 63 años, fumar hizo un promedio de 47 cajetillas de cigarros por año, el 52% de la gente se identificó a principios del estudio como fumadores. En la proyección, el porcentaje mediano de FEV1 predito después de tomar el bronchodilator era el 55% (variedad: el 29 a 79%), FEV1 medio / FVC (forzó la capacidad vital) la proporción después de tomar el bronchodilator era el 50% (variedad: el 19 a 71% El porcentaje de la reversibilidad de la obstrucción bronquial era el 23% (variedad: 0 al 144%).

Las reacciones adversas más comunes (frecuencia mayor que o igual al 2% o más alto comparado con el placebo) eran nasopharyngitis e hipertensión.

La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas era el 2.95% cuando tratado con una combinación de indacaterol + glycopyrrolate y el 4.13% en pacientes que reciben el placebo.

Los pacientes recibieron 1 dosis dos veces al día en las variantes siguientes: una combinación de indacaterol + glycopyrrolate 27.5 μg / 15.6 μg; Indacaterol 27.5 μg; Glycopyrrolate 15.6 μg o placebo.

Las reacciones adversas se asociaron con una combinación de indacaterol + glycopyrrolate (mayor que o igual al 1% de casos y más alto que en el grupo del placebo) en pacientes COPD

Los resultados se presentan así: al lado del nombre del efecto secundario, el número de pacientes que tenían este efecto registrado (en paréntesis la frecuencia de acontecimiento del efecto secundario en el por ciento se indica en todas partes). Los resultados obtenidos con la combinación de indacaterol + glycopyrrolate 27.5 + 15.6 μg dos veces al día (N = 508) se muestran a través de un punto y coma; usando indacaterol, 27.5 μg dos veces al día (N = 511); Cuando el bromuro glycopyrronium se usa dos veces al día (N = 513); Placebo (N = 508).

Nasopharyngitis: el 21 (el 4.1%); el 13 (el 2.5%); el 12 (el 2.3%); el 9 (el 1.8%).

Hipertensión: el 10 (el 2%); el 5 (el 1%); el 3 (el 0.6%); el 7 (el 1.4%).

Dolor de espalda: el 9 (el 1.8%); el 7 (el 1.4%); el 2 (el 0.4%); el 3 (el 0.6%).

Dolor en el oropharynx: el 8 (el 1.6%); el 4 (el 0.8%); el 8 (el 1.6%); el 6 (el 1.2%).

Otros acontecimientos adversos observados más a menudo con la combinación de indacaterol + glycopyrrolate que el placebo pero menos del 1% incluyen la dispepsia, la gastroenteritis, el dolor en el pecho, la fatiga, el edema periférico, la erupción / picor, insomnio, mareo, Vejiga de obstrucción urinaria / retención de la orina, atrial fibrillation, palpitaciones, tachycardia.

Juicio de 52 semanas

En un estudio de seguridad a largo plazo, 614 pacientes recibieron una combinación de indacaterol + glycopyrrolate en una dosis de 27.5 + 15.6 μg dos veces al día durante 52 semanas o en una dosis de 27.5 + 31.2 μg dos veces al día o indacaterol 75 μg una vez en un día. Demográfico y características de la línea de fondo en un estudio de seguridad a largo plazo eran similares a aquellos de los juicios de eficacia controlados por el placebo descritos encima. Las reacciones adversas notaron a largo plazo que el estudio de seguridad equivalió a los observados en juicios de 12 semanas controlados por el placebo.

Las reacciones adversas adicionales que ocurrieron con una frecuencia mayor que o igual al 2% en el grupo que recibe indacaterol + glycopyrrolate 27.5 + 15.6 μg dos veces al día, que es más alto que la frecuencia de tomar indacaterol 75 μg una vez al día en esto Las pruebas eran: infección de las vías respiratorias superiores e inferiores, pulmonía, diarrea, dolor de cabeza, GERD, hiperglucemia, rhinitis.

Experiencia de postmercadotecnia

En el período de observación de postmercadotecnia, usando una combinación de indacaterol + glycopyrrolate en un más alto que la dosis recomendada, el angioedema se registró. Ya que los mensajes se reciben voluntariamente de una población de talla incierta, no siempre es posible estimar de fuentes fidedignas la frecuencia o establecer una relación causal con el efecto de medicinas.

Interacción

Cuando inhalado el uso combinado del bromuro glycopyrronium e indacaterol en condiciones de equilibrio, las propiedades pharmacokinetic de ambas medicinas no cambiaron.

Los estudios especiales de la interacción del bromuro glycopyrronium + indacaterol con otras medicinas no se han conducido. La información sobre las interacciones potenciales del bromuro glycopyrronium + indacaterol combinación está basada en datos de interacciones posibles de cada uno de sus componentes.

Las interacciones de la medicina se asociaron con el bromuro glycopyrronium

En vitro los estudios han mostrado que el bromuro glycopyrronium probablemente no afecta el metabolismo de otras medicinas. La inhibición o la inducción del metabolismo del bromuro glycopyrronium no llevan a cambios significativos en el AUC de la medicina. Las transformaciones metabólicas que ocurren con la participación de varias enzimas en el retiro del bromuro glycopyrronium no desempeñan ningún papel significativo.

Cimetidine u otros inhibidores de transportadores cation. En investigaciones clínicas en voluntarios sanos, cimetidine, un inhibidor de transportadores cation orgánicos, afectando la autorización renal del bromuro glycopyrronium, aumentó el bromuro glycopyrronium AUC en el 22% y redujo la autorización renal en el 23%. Basado en estos indicadores, ninguna interacción clínicamente significativa se contempla con el uso simultáneo del bromuro glycopyrronium con cimetidine u otros inhibidores de transportadores cation.

M holinoblokatory. Los estudios especiales de la interacción del bromuro glycopyrronium + indacaterol con otras medicinas que contienen el m cholinoblockers no se han realizado. No se recomienda la recepción simultánea con medicinas que contienen el m de acción lenta holinoblokatory.

Medicinas de Anticholinergic. Hay una posibilidad de la interacción aditiva con el uso simultáneo de medicinas anticholinergic. Por lo tanto, el uso combinado de una combinación de indacaterol + glycopyrrolate con otras medicinas anticholinergic se debería evitar. Esto puede llevar a efectos secundarios anticholinergic aumentados.

Las interacciones de la medicina se asociaron con indacaterol

Beta-blockers. Ya que la beta-blockers puede debilitar el efecto o interferir con la acción de beta2-adrenomimetics, la combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol no se recomienda usarse simultáneamente con la beta-blockers (incluso gotas para los ojos) en ausencia de razones válidas de su uso conjunto.

Beta-blockers. Los antagonistas de la beta-adrenoreceptor y una combinación de indacaterol + glycopyrrolate pueden influir en los efectos el uno del otro cuando usado simultáneamente. La beta-adrenoblockers no sólo bloquea el efecto terapéutico de la beta-agonists, pero puede llevar a bronchospasm severo en pacientes con COPD. Por lo tanto, los pacientes con el tratamiento COPD no deberían usar por lo general la beta-blockers. Sin embargo, en ciertas circunstancias, por ejemplo, como una profilaxis después de que el infarto de miocardio, en ausencia de alternativas aceptables al uso de beta-blockers en pacientes con COPD, cardioselective beta-blockers se puede considerar, aunque se debieran usar con la precaución.

Si es necesario usar ambas clases de medicinas, es preferible usar la beta-blockers selectiva, pero usarlos con la precaución.

LS, ampliando el intervalo QT. Como con el uso de otro beta2-adrenomimetics, el cuidado se debería tener usando una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol en pacientes que reciben inhibidores de MAO, tricyclic antidepresivos u otras medicinas capaces de prolongar el intervalo QT, pueden realzar su efecto en la longitud del intervalo QT. Drogándose que puede ampliar el intervalo QT, el riesgo de ventricular arrhythmia aumentos.

Medicinas de Sympathomimetic. El uso simultáneo de indacaterol con sympathomimetics (tanto por separado como como la parte de la terapia de la combinación) puede aumentar el riesgo de desarrollar acontecimientos adversos. No se recomienda la recepción simultánea con medicinas que contienen otro beta2-adrenomimetics de acción lenta.

Medicinas de Hypokalemic. El uso simultáneo con derivados methylxanthine, GCS o diuréticos, causando hypokalemia, puede realzar hypokalemia posible causado por beta2-adrenomimetics.

Interacción al nivel de isoenzyme CYP3A4 y transportador de la membrana P-gp. La interacción de indacaterol con inhibidores específicos de isoenzyme CYP3A4 y P-gp, como el ketoconazole, erythromycin, verapamil y ritonavir se estudió. El uso simultáneo de indacaterol con verapamil llevó un 1.4 2 aumento del pliegue de AUC y un aumento de 1.5 pliegues de Cmax. Usando indacaterol con erythromycin, AUC aumentado por 1.4-1.6 veces y Cmax antes de 1.2 veces. La terapia de la combinación con indacaterol y ketoconazole causó un 2-y aumento de 1.4 pliegues de AUC y Cmax, respectivamente. Con el uso simultáneo de indacaterol con ritonavir (el inhibidor de isoenzyme CYP3A4 y P-gp), el AUC aumentó 1.6-1.8 veces, pero Cmax permaneció sin alterar. Este aumento del AUC debido a interacciones de la medicina no llevó a un cambio del perfil de seguridad.

Indacaterol. En vitro los estudios han mostrado que indacaterol tiene poco potencial para la interacción metabólica con medicinas (inhibiendo o induciendo enzimas cytochrome P450 o inducción de UGT1A1) a niveles de exposición sistémicos alcanzados en la práctica clínica. En vitro los estudios muestran que en vivo el indacaterol con poca probabilidad inhibirá considerablemente proteínas de transporte como el P-gp, MRP2, BCRP, OCT1 y OCT2, MATE1 y MATE2K, e indacaterol tiene poco potencial para la inducción de P-gp o MRP2.

Medicinas de Adrenergic. Si es necesario usar medicinas adrenergic adicionales para vía de administración, se deberían usar con la precaución. Los efectos comprensivos de indacaterol - un componente de la combinación de indacaterol + glycopyrrolate - se pueden realzar.

Diuréticos «No ahorro del potasio». Los cambios del ECG y / o hypokalemia que puede resultar del uso de diuréticos «no el ahorro del potasio» (eg lazo o thiazide) pueden ser agravados por la beta-agonists como el indacaterol, un componente de la combinación de indacaterol + glycopyrrolate - sobre todo si la dosis recomendada de la beta-agonist se excede. Aunque el significado clínico de estos efectos no se conozca, el cuidado se debería tener cuando la combinación combinada de indacaterol + glycopyrrolate con diuréticos «no ahorro del potasio».

Sobredosis

En pacientes con COPD, después de 14 días de la administración de una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol en dosis varias veces más alto que terapéutico, había un aumento del frecuencia de ventricular extrasystole. En general, ventricular inestable tachycardia se notó en cuatro pacientes, con la duración del episodio más largo que es 4 segundos (9 abreviaturas).

Se sugiere que una sobredosis de una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol sea caracterizada por síntomas típicos de una sobredosis de beta2-adrenomimetics, como tachycardia, temblor, palpitación, dolor de cabeza, náusea, vómitos, somnolencia, ventricular arrhythmia, acidosis metabólica, hypokalemia e hiperglucemia, Típica de una sobredosis del m holinoblokatorov, como un aumento de IOP (acompañado por el dolor en los ojos, daño visual o enrojecimiento de los ojos), estreñimiento o dificultad orinar.

Información sobre una sobredosis de bromuro glycopyrronium. En pacientes con COPD, la administración de la inhalación regular de bromuro glycopyrronium en una dosis total de 100 y 200 μg una vez al día durante 4 semanas bien se toleró.

La intoxicación aguda con la ingestión casual de la cápsula del bromuro glycopyrronium es con poca probabilidad debido a bioavailability bajo del bromuro glycopyrronium cuando ingerida (aproximadamente el 5%).

Cmax y AUC después iv introducción de 150 μg glycopyrronium bromuro en voluntarios sanos eran aproximadamente 50 y 6 veces más alto, respectivamente, que Cmax y AUC en el equilibrio, conseguido con la inhalación del bromuro glycopyrronium en las dosis recomendadas. Los signos de una sobredosis no se descubrieron.

Información sobre la sobredosis de indacaterol. Después de una aplicación sola de indacaterol en pacientes con COPD en una dosis que excede la dosis terapéutica máxima antes de 10 veces, había un aumento moderado del precio de corazón, un aumento de la tensión arterial y una extensión del intervalo QTc.

Tratamiento. La terapia soportante y sintomática se indica. En casos severos, los pacientes se deberían hospitalizar. Si es necesario, el uso de la beta-blockers selectiva es posible. Use la beta-blockers selectiva con la precaución, sólo bajo la supervisión médica estricta, ya que su uso puede provocar el desarrollo de bronchospasm.

Vías de administración

Inhalación.

Precauciones de sustancias bromuro de Glycopyrronium + Indacaterol

La combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol no se recomienda para el alivio de episodios agudos de bronchospasm.

La combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol se quiere para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con COPD. Debido a que los pacientes en la población en general de COPD son considerablemente más viejos que 40, la prescripción de medicinas para pacientes menos de 40 años de la edad requieren la confirmación spirometric del diagnóstico de COPD.

Reacciones de hipersensibilidad. En el contexto del uso de bromuro glycopyrronium o indacaterol, componentes de la combinación glycopyrronium bromuro + indacaterol, los casos del desarrollo de reacciones de hipersensibilidad del tipo inmediato se han relatado. Si hay signos que indican el desarrollo de una reacción alérgica (en particular, dificultad para respirar o tragar, hinchazón de la lengua, labios y cara, urticaria, erupción de piel), la combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol se debería abolir y la terapia alternativa se debería seleccionar.

Asma bronquial. En relación a la carencia de datos del uso del bromuro glycopyrronium + indacaterol combinación en pacientes con el asma bronquial, las medicinas no deberían ser usadas para tratar el asma bronquial.

Usando beta2-adrenomimetics de acción lenta para el tratamiento del asma bronquial, el riesgo de AE serio se asoció con aumentos del asma bronquiales, incluso. Resultado letal.

Mortalidad de asma

agonists de acción lenta de receptores beta2-adrenergic, incl. Indacaterol - un componente activo de la combinación de indacaterol + glycopyrrolate, - aumentan el riesgo de mortalidad asociada con el asma.

Los datos de un estudio controlado por el placebo a gran escala en los EE.UU en pacientes con el asma han mostrado que beta2-adrenomimetics de acción lenta puede aumentar el riesgo de muerte asociada con el asma. No hay datos disponibles para determinar si el riesgo de mortalidad aumenta con el uso de medicinas de este grupo en pacientes con COPD.

Un estudio de 28 semanas, controlado por el placebo en los Estados Unidos para evaluar la seguridad de beta2-adrenomimetic de acción lenta (salmeterol) en pacientes asmáticos mostró que la adición de salmeterol a la terapia del asma estándar causó un aumento de muertes relacionadas con la asma (13 de 13,176 pacientes que además reciben Salmeterol, contra 3 de los 13179 pacientes que reciben el placebo, la proporción del riesgo era 4.37, CI 1.25 del 95%, 15.34). Un peligro mayor de la mortalidad asociada por la asma se considera un efecto de la clase de beta2-agonists de acción lenta, incluso indacaterol, uno de los componentes de una combinación de indacaterol + glycopyrrolate.

No hubo estudios adecuados para determinar si el riesgo de la mortalidad relacionada con la asma aumenta en pacientes que usan la combinación de indacaterol + glycopyrrolate. La seguridad y la eficacia de la combinación de indacaterol + glycopyrrolate en pacientes con el asma no se han establecido. La combinación de indacaterol + glycopyrrolate no se indica para el tratamiento del asma.

Exacerbación de la enfermedad y episodios agudos

No comience el uso de una combinación de indacaterol + glycopyrrolate en pacientes con empeoramiento agudo de COPD o asimientos que amenazan la vida potencialmente. La combinación de indacaterol + glycopyrrolate no se ha estudiado en pacientes con la exacerbación de COPD y no se quiere para el uso en esta situación.

La combinación de indacaterol + glycopyrrolate no debería ser usada para aliviar síntomas agudos, es decir Como una ayuda de emergencia para el tratamiento de episodios agudos de bronchospasm. La combinación de indacaterol + glycopyrrolate no se ha estudiado como una ayuda para síntomas agudos y las dosis elevadas no se deberían usar para este fin. Parar síntomas agudos se debería usar beta2-agonists inhalado de la acción corta.

A principios del uso de la combinación de indacaterol + glycopyrrolate, los pacientes que con regularidad tomaron beta2-agonists oral o inhalado que actúa del modo corto (por ejemplo, 4 veces por día) deberían parar el tratamiento en curso con estas medicinas y usarlos sólo para el alivio sintomático de síntomas respiratorios agudos. Designando una combinación de indacaterol + glycopyrrolate, el doctor también debería prescribir que una interpretación corta inhalara beta2-agonist e instruya al paciente cómo se debería usar. Un aumento de la dosis de beta2-agonist inhalado es un signo de una exacerbación de la enfermedad, que requiere la asistencia médica inmediata.

La exacerbación de COPD se puede desarrollar agudo dentro de unas horas o crónicamente durante varios días o más largo. Si la combinación de indacaterol + glycopyrrolate ya no controla síntomas bronchoconstriction, la interpretación corta inhaló beta2-agonists en el paciente se hacen menos eficaces o el paciente necesita beta2-agonists inhalado de más interpretación corta que habitual - éstos pueden ser signos de la exacerbación de la enfermedad. En estos casos, una revaloración de la condición del paciente se debería emprender inmediatamente y el régimen de tratamiento de COPD revisado. Un aumento de la dosis diaria de una combinación de indacaterol + glycopyrrolate encima del recomendado en esta situación no se recomienda.

Uso excesivo de una combinación de indacaterol + glycopyrrolate y uso con otro beta2-adrenergic agonists de acción lenta

Como otras medicinas inhaladas que contienen beta2-adrenomimetics, la combinación de indacaterol + glycopyrrolate más a menudo no se debería usar que recomendado, en dosis más altas que recomendado, o en la combinación con otras medicinas que contienen beta2-agonists de acción lenta, Esto puede llevar a una sobredosis. Los efectos cardiovasculares clínicamente significativos y los resultados fatales se han relatado debido al uso excesivo de sympathomimetics inhalado. Los pacientes que usan la combinación de indacaterol + glycopyrrolate no deberían usar otras medicinas que contienen beta2-agonist de acción lenta, sin tener en cuenta la causa.

bronchospasm paradójico. En investigaciones clínicas usando una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol, no había casos de bronchospasm paradójico. Sin embargo, al usar otras medicinas inhaladas, había casos de bronchospasm paradójico, potencialmente una amenaza para la vida. En caso de bronchospasm paradójico, la combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol se debería inmediatamente discontinuar y la terapia alternativa se debería prescribir.

Efecto de M-Holin-blocking. Debido a la carencia de datos del uso del bromuro glycopyrronium + indacaterol combinación en pacientes con el glaucoma de cierre del ángulo, estos pacientes deberían tener cuidado.

Los pacientes se deberían informar de los signos y los síntomas de un ataque agudo del glaucoma de cierre del ángulo y la necesidad de discontinuar el uso de una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol y también informar a su médico inmediatamente si alguno de estos signos o síntomas ocurre.

Las enfermedades acompañadas por una tardanza de la orina. Debido a la carencia de datos del uso del bromuro glycopyrronium + indacaterol combinación en pacientes con la retención urinaria, el cuidado se debería tener en este grupo de pacientes.

Retención urinaria (exacerbación). La combinación de indacaterol + glycopyrrolate se debería usar con la precaución en pacientes con una tardanza de la orina. Habría que ser atento a los signos y los síntomas de la retención urinaria (por ejemplo, dificultad micción que orina, dolorosa), sobre todo en pacientes con hyperplasia proestático u obstrucción del cuello de la vejiga. Los pacientes se deberían instruir de buscar la asistencia médica inmediata si alguno de estos signos o síntomas se desarrolla.

Efecto de beta2-adrenomimetics en CCC. Los receptores de Beta2-adrenergic principalmente se representan en los músculos lisos de los bronquios, y el corazón humano contiene predominantemente beta1-adrenergic receptores. Sin embargo, la proporción de beta2-adrenoreceptors en el corazón humano explica el 10 a 50% de todos los receptores adrenergic. No se ha establecido exactamente que función beta2-adrenoceptors en el corazón realizan, pero su presencia en el corazón sugiere que hasta beta2-adrenomimetics muy selectivo puede afectar el corazón. Beta-2-adrenomimetics puede tener un efecto clínicamente significativo en CAS, incl. Precio de corazón aumentado, tensión arterial aumentada. En caso de AE usando una combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol, el tratamiento se puede discontinuar. Además, con el uso de beta2-adrenomimetics, los cambios de ECG siguientes se pueden notar: aplanando de la onda T, la prolongación del intervalo QT y depresión del segmento de S. (sin embargo, el significado clínico de estos cambios no se ha establecido). En ensayos clínicos con el uso de medicinas en dosis terapéuticas recomendadas, no había prolongación significativa del intervalo QT comparado con el placebo.

Hypokalemia

En algunos pacientes, con el uso de beta2-adrenomimetics, hypokalemia significativo puede ocurrir, llevando al desarrollo de AEs del CCC. Reducir la concentración de potasio en el suero de la sangre es por lo general pasajero y no requiere la corrección. En pacientes con hypokalaemia severo COPD puede ser causado por hypoxia y terapia del fenómeno concomitante, que, por su parte, puede aumentar la probabilidad de arrhythmias. En ensayos clínicos con el uso de medicinas en las dosis terapéuticas recomendadas, no había efectos clínicamente significativos de hypokalemia.

Hiperglucemia. Con la inhalación de dosis altas de beta2-adrenomimetics, un aumento del nivel de glucosa en el plasma sanguíneo es posible. Cuando usado en pacientes con la diabetes debería supervisar con regularidad la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo. En ensayos clínicos de pacientes que reciben medicinas (en dosis recomendadas), había un aumento del frecuencia de la hiperglucemia clínicamente significativa, el 4.1%, comparado con el grupo del placebo, el 2.3%. La eficacia y la seguridad del uso en pacientes con la diabetes no compensada mellitus no se han estudiado.

Grupos pacientes especiales

Pacientes más viejos que 75 años. No requiera el ajuste de la dosis en pacientes ≥75 años de la edad.

Use en la geriatría. Basado en los datos disponibles, el ajuste de la dosis de la combinación de indacaterol + glycopyrrolate en pacientes geriátricos no se requiere. Las combinaciones de indacaterol + glycopyrrolate se pueden usar en la dosis recomendada en pacientes ≥75 años de la edad.

Del número total de indacaterol + glycopyrrolate combinaciones que participan en ensayos clínicos, el 45% de pacientes era ≥65 años de la edad, mientras el 11% era ≥75 años de la edad. No había diferencia en seguridad o eficacia entre estos pacientes y sujetos más jóvenes, así como en otros informes de la práctica clínica. Pero uno no puede excluir la mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

Pacientes con función renal perjudicada. No requiera el ajuste de la dosis cuando usado en pacientes con la función renal perjudicada de suave o moderado. En pacientes con insuficiencia renal severa o hemodiálisis de requerimiento de la etapa terminal, la combinación glycopyrronium bromuro + indacaterol se debería usar en la dosis recomendada sólo si la ventaja intencionada excede el riesgo potencial.

Pacientes con función del hígado perjudicada. No requiera el ajuste de la dosis cuando usado en pacientes con la función del hígado perjudicada de la seriedad suave y moderada. El uso en pacientes con el daño severo de la función del hígado no se ha estudiado.

Impacto a la capacidad de realizar actividades potencialmente arriesgadas que requieren atención especial y reacciones rápidas (dirección del vehículo, que trabaja con mecanismos móviles, etc.). La combinación del bromuro glycopyrronium + indacaterol no hace o tiene poco efecto en la capacidad de conducir vehículos y realizar actividades potencialmente peligrosas que requieren la concentración aumentada y la velocidad de reacciones psicomotores.