Instrucción para uso: Leflunomide

Nombre comercial de la medicina – Arava, Leflaid, Leflunomide, Canon de Leflunomide, Lefomide, Ralef, Ehlafra

El nombre latino de la sustancia Leflunomide

Leflunomidum (género. Leflunomidi)

Nombre químico

5-Methyl-N-[4-(trifluoromethyl) phenyl] - 4-isoxazolecarboxamide

Fórmula gruesa

C12H9F3N2O2

Grupo farmacológico:

Medicinas inmunosupresivas

La clasificación (ICD-10) nosological

M05 Seropositive artritis reumatoide: artritis seropositive reumatoide

M06 Otra artritis reumatoide

Código de CAS

75706-12-6

Características de la sustancia Leflunomide

Inhibidor de síntesis pyrimidine. El peso molecular es 270.2.

Farmacología

Acción del modo - Antiinflamatorio, inmunosupresivo, antireumático, antiproliferative.

El mecanismo de acción es debido a la inhibición de dihydroorotate dehydrogenase, una enzima implicada en la síntesis de pyrimidines.

Pharmacokinetics

Después de la ingestión, el leflunomide es metabolizado a metabolite A77 1726 activo (denominado en lo sucesivo M1), que determina el efecto de la medicina en vivo.

Leflunomide en el plasma sanguíneo es descubierto en cantidades del rastro, por lo tanto, en estudios de pharmacokinetic, las concentraciones de M1 fueron determinadas.

Después de la ingestión, Cmax es alcanzado en 6-12 horas. El período de vida media en el plasma es largo (T1 / 2 aproximadamente 2 semanas). Para conseguir rápidamente una concentración de equilibrio de M1 en el plasma sanguíneo, el uso de una dosis que carga de 100 mg. durante 3 días fue usado en ensayos clínicos. Se mostró que sin una dosis que precarga, la concentración M1 en el plasma alcanza valores de equilibrio dentro de 2 meses. Concentraciones de M1 de resultar en el plasma sanguíneo, determinado después de tomar la carga y las dosis terapéuticas subsecuentes del leflunomide, muestran que los niveles plasma de M1 son dependientes de la dosis. La determinación de parámetros pharmacokinetic de M1 fue realizada después de la ingestión de leflunomide en dosis diarias de 5, 10 y 25 mg. por día (dosis de carga preliminares - 50, 100 y 100 mg., respectivamente) en pacientes con la artritis reumatoide (n = 54). A 24 horas después de la dosis que carga, las concentraciones de M1 eran 4.0 ± 0.6; 8.4 ± 2.1 y 8.5 ± 2.2 μg / ml, respectivamente; 24 horas después de la inyección de dosis terapéuticas y en un estado de equilibrio - 8.8 ± 2.9; 18 ± 9.6 y 63 ± 36 μg / ml.

El bioavailability del leflunomide tableted forma es el 80%. La ingestión conjunta de pastillas leflunomide y alimentos grasos no afecta considerablemente el nivel de M1 en el plasma sanguíneo.

M1 tiene un volumen bajo de la distribución (0.13 l / kilogramo) y un alto grado de la encuadernación a la albúmina plasma (> el 99.3%) en pacientes sanos. Se mostró que la encuadernación a proteínas es lineal en concentraciones terapéuticas. El nivel de la fracción M1 desatada es ligeramente más alto en pacientes con la artritis reumatoide y aproximadamente se dobla en pacientes con el fracaso renal crónico. El mecanismo y el significado de estos realces son desconocidos.

Leflunomide es metabolizado a un comandante (M1) y varios metabolites secundarios. De metabolites secundario, sólo 4-trifluoromethylalanine (TFMA) es cuantitativamente determinado en algunos pacientes en concentraciones bajas. Los compuestos relacionados son raramente descubiertos en el plasma. Actualmente, no hay sitios específicos para el metabolismo leflunomide. Basado en en vivo y en estudios de vitro, se puede suponer que la pared gastrointestinal y el hígado participan en este proceso. Las enzimas específicas del metabolismo leflunomide no han sido aisladas, sin embargo, la participación de fracciones citoplásmicas y microsomal de células del hígado en el metabolismo del compuesto ha sido demostrada.

Metabolite M1 activo es emitido por metabolismo subsecuente y excreción por los riñones, y por la excreción directa con la bilis. En un estudio de 28 días de la ruta de eliminación del compuesto (n = 3), usando una dosis sola de la medicina radiolabeled, se mostró que aproximadamente el 43% de la dosis radiactiva es emitido en la orina y el 48% - con heces. El análisis subsecuente de las muestras mostró que metabolites principales en la orina son leflunomide glucuronides y derivados M1. metabolite principal en las heces era M1. De estos dos caminos, la excreción en la orina era más significativa en las 96 primeras horas, después cual el segundo camino de la excreción dominada. En un estudio con la inyección M1 intravenosa, la autorización era 31 mL / h.

En pequeños estudios usando el carbón de leña activado (n = 1) y colostiramine (n = 3), a fin de facilitar el retiro de la medicina, el T1 / 2 valores de M1 del plasma en vivo disminuyeron de más de 1 semana a aproximadamente 1 día. Las disminuciones similares en T1 / 2 fueron observadas en un grupo de voluntarios (n = 96) quien participó en estudios con la carga de colistramine. Este hecho sugiere que la reabsorción de la bilis contribuye al mantenimiento de T1 prolongado / 2 M1 del plasma. La utilización conducida de los estudios de hemodiálisis y diálisis peritoneal ambulatoria muestra que M1 no es dialyzed de plasma y fluido peritoneal.

Dependencia de parámetros pharmacokinetics en algunos factores

No había sexo significativo y diferencias de edad en M1 pharmacokinetics en vivo.

La población pharmacokinetic análisis en estudios de la Fase III muestra que los fumadores tienen un aumento del 38% de la autorización comparado con no fumadores; Sin embargo, no hay diferencia en la eficacia clínica (leflunomide) en fumadores y no fumadores.

En pacientes con hemodiálisis de requerimiento de insuficiencia renal crónica o laboratorio peritoneal diálisis (n = 6), después de una dosis sola de medicinas, ningún efecto significativo a los niveles de poner en circulación M1 fue descubierto. La fracción de M1 desatado fue casi doblada, pero el mecanismo de este aumento no es conocido. En la luz del hecho que los riñones participan en el proceso de excreción de la medicina y en ausencia de estudios adecuados con leflunomide en pacientes con la insuficiencia renal, el cuidado debería ser tomado prescribiendo el tratamiento con esta medicina.

Los estudios del efecto de la insuficiencia hepatic en el pharmacokinetics de M1 no han sido conducidos. Teniendo el metabolismo en cuenta de leflunomide en metabolites activo, el papel del hígado en la eliminación y reciclando en el cuerpo de medicinas, el riesgo posible de un aumento de hepatotoxicity, el uso de leflunomide en pacientes con la insuficiencia hepatic no es recomendado.

Carcinogenicidad, mutagenicity y efectos en fertilidad

En estudios de dos años en ratas, la carcinogenicidad de leflunomide no fue descubierta en dosis orales, hasta la dosis tolerada máxima de 6 mg. / kilogramo (aproximadamente 1/40 de la exposición sistémica máxima de M1 en la gente basada en AUC). Sin embargo, en estudios de dos años en ratones machos, había un aumento de la formación del linfoma en la dosis oral máxima de 15 mg. / kilogramo (exposición M1 de 1.7 pliegues en la gente basada en AUC). En los mismos estudios en ratones hembras, un aumento combinado, dependiente de la dosis de la formación de adenomas bronchoalveolar y carcinomas fue observado en dosis crecientes, que comienzan en 1.5 mg. / kilogramo (aproximadamente 1/10 de la exposición M1 en la gente basada en AUC). El significado de estos datos en cuanto al uso clínico de leflunomide no es determinado.

Leflunomide no mostró ningún mutagenicity en la prueba de Ames, una prueba de síntesis del ADN no programada, y / o un hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase la prueba de células del ovario del hámster chinas. También, el leflunomide no expuso propiedades clastogenic en la prueba del micronúcleo en ratones en vivo y en la prueba citogenética sobre células de la médula ósea del hámster chinas en vivo. Sin embargo, 4-trifluoromethylaniline (TFMA), leflunomide secundario metabolite, propiedades mutagenic expuestas en la prueba de Ames y en el hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase la prueba de células del ovario del hámster chinas y mostró propiedades clastogenic en una prueba de aberraciones cromosómicas en células del hámster chinas en vitro. TFMA no mostró propiedades clastogenic en una prueba del micronúcleo en ratones en vivo o una prueba citogenética sobre células de la médula ósea del hámster chinas en vivo.

Leflunomide no afecta la fertilidad de ratas hembras y machas en dosis orales a 4.0 mg. / kilogramo (aproximadamente 1/30 de la exposición M1 en la gente basada en AUC).

Ensayos clínicos

La eficacia de leflunomide en el tratamiento de la artritis reumatoide (RA) ha sido demostrada en 3 pruebas controladas. El alivio sintomático fue tasado usando el Criterio ACR20 de Respuesta, que es un complejo de estudios clínicos, de laboratorio y funcionales en la Real Academia de Bellas Artes (Índice del Respondedor de ACR20, ACR - el Colegio americano de Rheumatology - el Colegio americano de Rheumatology). El "demandado de ACR20" es un paciente con la Real Academia de Bellas Artes que tiene el 20% o más mejora de la evaluación del número del doloroso / uniones inflamadas y en 3 de los 5 criterios siguientes: evaluación general de la condición por el doctor, evaluación general de la condición del paciente, resultado de invalidez (en el cuestionario de la evaluación de la salud modificado - Cuestionario de la Evaluación de la Salud MHAQ-modificado), un análogo visual de la escala de dolor y un indicador de ESR o una concentración de proteína C-reactive. El "demandado de ACR20 en el endpoint" es el paciente que, al final de estudio, tenía el 20% o más mejora de los susodichos parámetros. La tardanza de la progresión de defecto de construcción de las uniones en comparación con el control fue determinada usando la Escala de Sharpe por una cuenta general de las erosiones marginales y estrechándose de las grietas conjuntas en las muñecas y muñecas y la pata delantera.

A principios de los ensayos clínicos, todos los pacientes que recibieron leflunomide recibieron una dosis que carga de 100 mg. / día durante 3 días.

En ensayos clínicos US301, asignaron al azar a 482 pacientes con una forma activa de la Real Academia de Bellas Artes de al menos 6 meses a los Estados Unidos. Los pacientes recibieron leflunomide en una dosis de 20 mg. / día (n = 182), o methotrexate con una dosis creciente de 7.5 a 15 mg. por semana (n = 182), o placebo (n = 118). Todos los pacientes tomaron el ácido fólico 1 mg. dos veces al día. El tiempo de tratamiento era 52 semanas.

En estudios de MN301 en Europa, 358 pacientes con la Real Academia de Bellas Artes activa fueron aleatorizados para recibir a cualquiera 20 mg. leflunomide / día (n = 133) o sulfasalazine 2.0 g / día (n = 133) o placebo (n = 92). Duración de tratamiento - 24 semanas. Los ensayos clínicos de MN303 en Europa eran una continuación incontrolada por el placebo de 6 meses adicional de estudios de MN301, que causaron una comparación de la eficacia de leflunomide y sulfasalazine durante 12 meses.

En ensayos clínicos de MN302 en Europa, 999 pacientes con la Real Academia de Bellas Artes activa que recibieron a cualquiera 20 mg. leflunomide / día (n = 501) o methotrexate en una dosis creciente de 7.5 a 15 mg. por semana (n = 498) fueron aleatorizados. El 10% de pacientes además tomó el ácido fólico. El tiempo de tratamiento era 52 semanas.

Resultados de ensayos clínicos

Según los Criterios de Respuesta ACR20 en el endpoint, el número de pacientes de la Real Academia de Bellas Artes con mejoras del tratamiento con leflunomide era según las estadísticas considerablemente más alto en comparación con la respuesta al placebo: el 41% y el 18% respectivamente en el US301, grupo del 49% y del 28%, respectivamente, en el MN301 / 303 grupos. Para esta modificación, la rapidez de ACR20 era estable con el tiempo y era el 41% en 6 meses y el 49% en 12 meses. No había diferencias significativas en la eficacia de tratamiento entre leflunomide y methotrexate y entre leflunomide y sulfasalazine.

Según la modificación principal de ACR20, el efecto según las estadísticas significativo del tratamiento leflunomide en el grupo US301 en comparación con el placebo fue determinado sólo 1 mes después de la iniciación de la terapia (38 y el 20%, respectivamente), alcanzó un máximo y se estabilizó durante 3-6 meses (50-55 y el 26-30% Respectivamente) y prácticamente no cambió durante los próximos 6 meses.

Regalos de la tabla 1 en la comparación las cantidades (en el % del total) de ACR20, ACR50 y ACR70 de pacientes que responden con la Real Academia de Bellas Artes, en quien 20, 50 o el 70%, respectivamente, una mejora de los parámetros estudió (la Tabla 2).

Tabla 1

Resultados relativos de investigaciones clínicas leflunomida

Todos los pacientes en el grupo US301 tomaron el ácido fólico; En el grupo MN301, el ácido fólico no fue tomado; Sólo el 10% de pacientes en el grupo MN302 tomó el ácido fólico.

1 - Incluso todos controlados y no pruebas controladas con leflunomide.

2 - La hipertensión, como una condición que se levantó antes del principio del juicio, estuvo presente en todos los grupos para el estudio de leflunomide en los juicios de la fase III. El análisis de casos de la hipertensión recién emergente no muestra ningunas diferencias entre los grupos de estudio.

Además, las reacciones adversas observadas en pacientes con la Real Academia de Bellas Artes tratada con leflunomide en ensayos clínicos controlados fueron relatadas a precios en los límites del 1% a <el 3%.

El cuerpo en conjunto: absceso, quiste, fiebre, hernia, malestar, dolor, dolor del cuello, dolor pélvico.

Sistema cardiovascular: stenocardia, migraña, palpitaciones, tachycardia, varices, vasculitis, vasodilation.

Sistema gastrointestinal: cholelithiasis, colitis, estreñimiento, esophagitis, flatulencia, gastritis, gingivitis, melena, candidiasis de la mucosa oral, faringitis, ampliación de la glándula salival, stomatitis (o aphthous stomatitis), enfermedades dentales.

Sistema endocrino: diabetes mellitus, hyperthyroidism.

Hematopoietic y sistemas linfáticos: anemia (incluso anemia de deficiencia de hierro), ecchymosis.

Metabolismo: actividad aumentada de creatinine phosphokinase, hiperglucemia, hyperlipidemia, edema periférico.

Sistema de Musculoskeletal: arthrosis, necrosis del hueso, dolor del hueso, bursitis, calambres del músculo, mialgia, ruptura del tendón.

Sistema nervioso: la ansiedad, depresión, sequedad de boca, insomnio, neuralgia, neuritis, duerme desórdenes, sudación excesiva, mareo.

Sistema respiratorio: asma, falta de aliento, hemorragias nasales, enfermedades del pulmón.

Piel y apéndices de la piel: acné, póngase en contacto con dermatitis, dermatitis fungosa, decoloración de pelo y color de la piel, hematoma, herpes simple, herpes zoster, papular erupción, enfermedades del clavo, enfermedades de la piel, nódulos cutáneos, nódulos subcutáneos, úlceras de piel.

Órganos del sentido: visión borrosa, cataratas, conjuntivitis, enfermedades del ojo, perversión de gusto.

Sistema de Urogenital: albuminuria, cistitis, dysuria, hematuria, desórdenes menstruales, enfermedades de la próstata, frecuencia de micción, candidiasis vaginal.

Incluso las reacciones adversas más raras observadas en ensayos clínicos incluyeron lo siguiente: 1 caso de una reacción anafiláctica que ocurrió durante estudios de la Fase II durante la nueva iniciación del juicio después de la interrupción del tratamiento debido a la erupción; urticaria; Eosinophilia; thrombocytopenia pasajero (raramente); Leukopenia <2000 células / mm3 (raramente). En estudios de postmercadotecnia, hubo casos aislados de pancytopenia, síndrome de Stevens-Johnson, necrolysis epidérmico tóxico y erythema multiforme.

Interacción

Además, las reacciones adversas observadas en pacientes con la Real Academia de Bellas Artes tratada con leflunomide en ensayos clínicos controlados fueron relatadas a precios en los límites del 1% a <el 3%.

El cuerpo en conjunto: absceso, quiste, fiebre, hernia, malestar, dolor, dolor del cuello, dolor pélvico.

Sistema cardiovascular: stenocardia, migraña, palpitaciones, tachycardia, varices, vasculitis, vasodilation.

Sistema gastrointestinal: cholelithiasis, colitis, estreñimiento, esophagitis, flatulencia, gastritis, gingivitis, melena, candidiasis de la mucosa oral, faringitis, ampliación de la glándula salival, stomatitis (o aphthous stomatitis), enfermedades dentales.

Sistema endocrino: diabetes mellitus, hyperthyroidism.

Hematopoietic y sistemas linfáticos: anemia (incluso anemia de deficiencia de hierro), ecchymosis.

Metabolismo: actividad aumentada de creatinine phosphokinase, hiperglucemia, hyperlipidemia, edema periférico.

Sistema de Musculoskeletal: arthrosis, necrosis del hueso, dolor del hueso, bursitis, calambres del músculo, mialgia, ruptura del tendón.

Sistema nervioso: la ansiedad, depresión, sequedad de boca, insomnio, neuralgia, neuritis, duerme desórdenes, sudación excesiva, mareo.

Sistema respiratorio: asma, falta de aliento, hemorragias nasales, enfermedades del pulmón.

Piel y apéndices de la piel: acné, póngase en contacto con dermatitis, dermatitis fungosa, decoloración de pelo y color de la piel, hematoma, herpes simple, herpes zoster, papular erupción, enfermedades del clavo, enfermedades de la piel, nódulos cutáneos, nódulos subcutáneos, úlceras de piel.

Órganos del sentido: visión borrosa, cataratas, conjuntivitis, enfermedades del ojo, perversión de gusto.

Sistema de Urogenital: albuminuria, cistitis, dysuria, hematuria, desórdenes menstruales, enfermedades de la próstata, frecuencia de micción, candidiasis vaginal.

Incluso las reacciones adversas más raras observadas en ensayos clínicos incluyeron lo siguiente: 1 caso de una reacción anafiláctica que ocurrió durante estudios de la Fase II durante la nueva iniciación del juicio después de la interrupción del tratamiento debido a la erupción; urticaria; Eosinophilia; thrombocytopenia pasajero (raramente); Leukopenia <2000 células / mm3 (raramente). En estudios de postmercadotecnia, hubo casos aislados de pancytopenia, síndrome de Stevens-Johnson, necrolysis epidérmico tóxico y erythema multiforme.

Sobredosis

Los datos en cuanto a la sobredosis de leflunomide cuando aplicado a la gente no están disponibles. En experimentos toxicológicos agudos en ratones y ratas, las dosis tóxicas mínimas para el uso de leflunomide oral eran 200-500 mg. / kilogramo y 100 mg. / kilogramo, respectivamente (aproximadamente más de 350 veces la dosis humana recomendada máxima). En caso de una sobredosis significativa o toxicidad, para acelerar la excreción de la medicina, es recomendado tomar colestyramine o activó el carbón de leña (ver "Precauciones: Necesidad de Desinfección de la Medicina").

Vías de administración

Dentro.

Medidas precautorias

Necesidad en deducción de una preparación. metabolite activo leflunomide es despacio quitado del plasma. En casos de la toxicidad leflunomide alta y / o hipersensibilidad, es necesario usar la técnica de eliminación de la medicina para reducir la concentración plasma en el plasma más rápidamente después de cesar leflunomide terapia. La recepción prolongada de colestyramine o carbón de leña activado es necesaria para conseguir la excreción rápida y suficiente, la duración de admisión puede variar según el estado clínico del paciente. Kolestiramin, tomado internamente en una dosis de 8 g 3 veces por día durante 24 horas por tres voluntarios sanos, redujo los niveles plasma de M1 durante 24 horas en aproximadamente el 40%, y durante 48 horas en el 49-65%. Se mostró que la recepción de carbón activado (polvo en la forma de una suspensión) dentro o a través de la sonda del estómago (50 g cada 6 horas durante 24 horas) lleva a una disminución en concentraciones plasma de metabolite M1 activo en el 37% en 24 horas y en el 48% en 48 H. Estos procedimientos de retiro de la medicina pueden ser repetidos en caso de la necesidad clínica.

Insuficiencia renal. En estudios con una administración sola de leflunomide, se mostró que en pacientes que se sometieron a la hemodiálisis, la concentración de M1 libre en el plasma se dobló. Sin embargo, no hay pruebas clínicas para el uso de leflunomide en pacientes con el daño renal. Por lo tanto, es necesario usar la medicina con la precaución en este grupo de pacientes.

Vacunación. Los datos clínicos de la eficacia y la seguridad de la vacunación durante el tratamiento con leflunomide son ausentes. Sin embargo, la vacunación con vacunas vivas no es recomendada. Es necesario tener la duración en cuenta de período de vida media de leflunomide con la intención de administrar una vacuna viva después de pararse leflunomide terapia.

Investigación de laboratorio. El nivel de la actividad ALT es el indicador diagnóstico principal de hepatotoxicity y debería ser supervisado mensualmente, y luego, con la estabilización, determinada según la situación clínica individual.

Deberían garantizar a pacientes con un peligro mayor de hematotoxicity escucha más cuidadosa, incluso hematologic (ver "Limitaciones para usar, la posibilidad de immunosuppression").

En relación al efecto específico en la frontera calcificada de proximal renal tubules, el leflunomide causa la aceleración de la excreción de ácido úrico (uricosuric efecto). En algunos pacientes el hypophosphaturia es observado por separado. Estos efectos no son conjuntamente observados y no son alternativos el uno al otro.

Use en hombres. La información disponible no da motivos para suponiendo que el uso de leflunomide aumente el riesgo de la toxicidad fetal masculina y dependiente. Ningunos experimentos de animal fueron conducidos para tasar este riesgo específico. Para minimizar cualquier riesgo posible, los hombres que desean hacerse padres deberían interrumpir el tratamiento con leflunomide y tomar colestyramine dentro de 8 g 3 veces diariamente durante 11 días.

Use en la pediatría. La seguridad y la eficacia de leflunomide en niños no son investigadas. El uso de leflunomide por pacientes más jóvenes que 18 años no es recomendado.

Geriatría. No se requiere que los pacientes más de 65 años de la edad ajusten la dosis de leflunomide.

La posibilidad de abuso y dependencia en leflunomide no es revelada.

Instrucciones especiales

Información para pacientes. Es necesario hablar con pacientes - las mujeres de la edad de la maternidad - la probabilidad de un peligro mayor de defectos congénitos en el feto. Las mujeres visitando a un doctor deberían ser explicadas que estarán en un peligro mayor de tener un niño con defectos congénitos si comienzan a tomar leflunomide durante el embarazo, se hacen embarazados durante el curso de tratamiento, o hasta que el tratamiento sea discontinuado y la medicina es retirada. Los hombres que quieren hacerse padres deben interrumpir el tratamiento con leflunomide.

Los pacientes deberían ser advertidos sobre la posibilidad de reacciones de piel raras pero serias, la necesidad del contacto inmediato con un doctor en caso de erupción de piel o lesiones de las membranas mucosas.

Los pacientes deberían ser notificados de efectos hepatotoxic posibles de leflunomide y la necesidad de supervisar la actividad de enzimas del hígado.

Los pacientes que reciben la terapia inmunosupresiva juntos con la terapia leflunomide o han completado esta terapia antes leflunomide tratamiento, o tienen una patología hematologic significativa en la anamnesia, debería ser notificado del desarrollo posible de pancytopenia y la necesidad del control de hematological frecuente. Deberían ser instruidos sobre la notificación inmediata del doctor en caso del descubrimiento de síntomas de pancytopenia (la formación fácil de hematomas subcutáneos, predisposición de infecciones, palidez y fatiga).