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Instrucción para uso: Olodaterol + bromuro de Tiotropium (Olodaterolum + Tiotropii bromidum)

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Grupo de Pharmacotherapeutic:

Beta-adrenergic agonist en combinación

M de Cholinolytics en combinaciones

La clasificación (ICD-10) nosological

J42 bronquitis Crónica, no especificada

la bronquitis recurrente, asma de la Bronquitis, dice resollando la bronquitis, la Bronquitis crónica, la enfermedad de vías aéreas Inflamatoria, la enfermedad de bronquios, el fumador de Qatar, la Tos en enfermedades inflamatorias del pulmón y bronquio, Exacerbación de Bronquitis Crónica, bronquitis Crónica, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, bronquitis Crónica, fumadores de la bronquitis Crónicos, bronquitis espástica Crónica, Bronquitis alérgica

Enfisema de J43

Enfisema intersticial, Enfisema, enfermedad del pulmón Crónica, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, enfisema pulmonar Obstruccionista, enfisema pulmonar Crónico, enfisema pulmonar obstruccionista Crónico

J44 Otra enfermedad pulmonar obstruccionista crónica

Bronquitis alérgica, asma de la Bronquitis, bronquitis Asmática, bronquitis del resuello, la Bronquitis es una, enfermedad de bronquios obstruccionista, la Brevedad de esputo en enfermedades respiratorias agudas y crónicas, Tos en enfermedades inflamatorias del pulmón y bronquio, obstrucción del corriente de aire Reversible, enfermedad de la vía aérea obstruccionista Reversible, enfermedad de la bronquitis Obstruccionista, enfermedad del pulmón Obstruccionista, bronquitis Obstruccionista, bronquitis Espástica, enfermedad del pulmón Crónica, enfermedades del pulmón no específicas Crónicas, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, bronquitis obstruccionista Crónica, enfermedad de la vía aérea obstruccionista Crónica, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, patología del pulmón Restrictiva

J44.9 enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, no especificada

Enfermedades pulmonares obstruccionistas, obstrucción Bronquial, obstrucción bronquial, Exacerbación de enfermedad pulmonar obstruccionista crónica, obstrucción del corriente de aire reversible, obstrucción de la vía aérea Reversible, panbronchiolitis, Panbronhit, COPD, infección pulmonar Crónica, infección Crónica de las vías respiratorias inferiores, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, pulmonía obstruccionista Crónica, enfermedad del pulmón Crónica, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, enfermedad bronchopulmonary Crónica, enfermedades broncho-pulmonares Crónicas, obstrucción de la Vía aérea

Características

bronchodilator combinado para uso de la inhalación.

Acción farmacológica.

bronchodilator.

pharmacodynamics

Olodaterol - beta2-agonists de acción lenta - y el bromuro tiotropium - m holinoblokator - proporcionan bronchodilation complementario que resulta de la acción de varios ingredientes activos y el mecanismo de la localización del receptor objetivo diferente en los pulmones.

Olodaterol tiene la afinidad alta y la selectividad para receptores beta2-adrenergic. La activación de la vía aérea beta2-adrenoceptor que lleva al estímulo del adenilato ciclasa intracelular, que se implica en la síntesis del CAMPO. Los niveles del AMPERIO cíclicos aumentados causan bronchodilation relajando las células del músculo lisas de las vías respiratorias. Olodaterol agonist es la acción prolongada de beta2-adrenoceptor selectivo con un inicio rápido de la acción y a largo plazo (al menos 24 h) retener el efecto. Los receptores de Beta2-adrenergic están presentes no sólo en células del músculo lisas, sino también en muchas otras células, incluso epitelial y células endoteliales del pulmón y corazón. La función precisa de beta2-receptores en el corazón totalmente no se entiende, pero su presencia indica la posibilidad de efectos en el corazón, hasta beta2-adrenergic agonists muy selectivo.

El bromuro de Tiotropium - muscarinic antagonista es unos receptores de acción lenta en la práctica clínica m a menudo llamado anticholinergic reactivo. Tiene la misma afinidad para subtipos M1-M5 de receptores muscarinic. El resultado de inhibición de receptores m3 en las vías aéreas es la relajación del músculo liso. El efecto de Bronchodilator depende de la dosis y dura para la duración de al menos 24 horas de largo de la acción es probablemente debido a la disolución muy lenta del bromuro tiotropium de m3 receptors:. Período de Poludissotsiatsii considerablemente más largo que ese de bromuro ipratropium. El método de la administración de la inhalación, tiotropium bromuro como el derivado de amonio de N-quaternary, ejerce un efecto selectivo del local (en los bronquios), mientras en dosis terapéuticas sin causar el m sistémico anticholinergic efectos secundarios. La disolución de receptores m2 es más rápida que ese de receptores m3, sugiriendo el predominio de selectividad para el subtipo del receptor M3 de receptores m2. Los receptores de afinidad altos y la disolución lenta de la causa de receptores de comunicación del bromuro tiotropium pronunciaron y prolongaron el efecto bronchodilatory en pacientes con COPD.

Bronchodilation, desarrollándose después de inhalación de bromuro tiotropium, debido, efecto principalmente local (en las vías aéreas), no un sistema.

En investigaciones clínicas encontradas que la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, se usa 1 vez por la mañana, llevó a un rápido (dentro de 5 minutos después de la primera dosis) mejoran la función del pulmón. El efecto de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro excede el efecto del bromuro tiotropium en una dosis de 5 mcg y olodaterola en una dosis de 5 mg., usado como la monoterapia (forzó el volumen expiratorio en 1 segundo (FEV1) aumentado recibiendo la combinación olodaterol + tiotropium bromuro a 0,137 litros, con la recepción sólo tiotropium bromuro - a 0,058 litros, y recibiendo sólo olodaterola - a 0,125 litros).

Usando una combinación de olodaterol + tiotropium comparado con el bromuro tiotropium y olodaterola ya que la monoterapia consiguió un efecto bronchodilator significativo, así como aumentó el pico del volumen flujo expiratorio en las horas de mañana y de la tarde.

El uso de una combinación del bromuro tiotropium + olodaterol disminuyó el riesgo de exacerbaciones COPD comparado con el placebo.

+ La combinación de Olodaterol de la inhalación del bromuro tiotropium considerablemente mejoró la capacidad comparado con bromuro tiotropium, olodaterolom o placebo, usado como la monoterapia.

La combinación de olodaterol + tiotropium comparado con el placebo considerablemente mejoró el tiempo de tolerancia de ejercicio.

Pharmacokinetics

El pharmacokinetics de la combinación de tiotropium + olodaterol pharmacokinetics equivalente por separado aplicó olodaterola y bromuro tiotropium.

Olodaterolu y el bromuro tiotropium caracterizados por pharmacokinetics lineal.

Estado de equilibrio pharmacokinetic olodaterola conseguido después de 8 días aplicándose 1 vez por día y el impacto de aumentado comparado con una dosis sola de 1.8 veces. El estado de equilibrio pharmacokinetics del bromuro tiotropium cuando aplicado 1 vez por día se consiguió en 7 días.

Succión. Olodaterol rápidamente absorbió después de la inhalación + olodaterol la combinación del bromuro tiotropium Cmax olodaterola por lo general conseguido dentro de 10-20 minutos. En voluntarios sanos después de que la inhalación + olodaterol la combinación del bromuro tiotropium olodaterola bioavailability absoluto era aproximadamente el 30%, mientras que bioavailability absoluto después de la inyección oral olodaterola era <el 1% en la forma de una solución.

Así, la exposición sistémica después de la aplicación de la inhalación olodaterola principalmente realizado por la absorción en los pulmones y la contribución a la dosis ingirió la parte exposición sistémica insignificante.

Después de que la inhalación de una solución del bromuro tiotropium en la circulación sistémica recibe aproximadamente el 33% de la dosis inhalada. bioavailability oral absoluto del 2-3%. Cmax se vigila dentro de 5-7 minutos después de la inhalación.

Distribución. Olodaterola que Liga a proteínas plasma es aproximadamente el 60%, Vd - 1100 litros.

La Encuadernación del bromuro de Tiotropium a proteínas plasma es el 72%, Vd - 32 l / kilogramo. Las preinvestigaciones clínicas han mostrado que el bromuro tiotropium no penetra la barrera cerebral por la sangre.

Biotransformación. Olodaterol en gran parte metabolizado por glucuronidation directo y O-demethylation siguió por la conjugación. Del seis receptor identificado metabolites beta2 liga sólo un no conjugó el derivado demethylated (SOM 1522), pero este metabolite no es descubierto en el plasma después de la aplicación de la inhalación prolongada en la dosis terapéutica recomendada o dosis que exceden la terapéutica antes de cuatro veces. O-demethylation olodaterola implicó cytochrome P450 (isozymes CYP2C9, CYP2C8, y a un pequeño grado CYP3A4). En la formación de glucuronides olodaterola isoforms implicó uridindifosfatglikoziltransferazy UGT2B7; UGT1A1, 1A7 y 1A9.

El grado biotransformatspi tiotropium bromuro es insignificante. Esto es confirmado por el hecho que después el en / en el bromuro tiotropium voluntarios sanos jóvenes el 74% emitido por los riñones sin alterar. El bromuro de Tiotropium es un ester que se hiende en el ethanol-N-metilskopin y ácido ditienilglikolievuyu; estos compuestos no ligan a receptores muscarinic.

En en estudios de vitro han mostrado que un poco de la medicina (<el 20% de la dosis después el en / en la introducción) es metabolizada por la oxidación por cytochrome P450 (3A4 y de CYP2D6), seguida de la conjugación con glutathione y la formación de vario metabolites.

Retirada. La autorización del total de Olodaterola en voluntarios sanos era 872 ml / minuto y la autorización renal - 173 ml / minuto. T1 final / 2 después de yo / olodaterola aplicación es 22 horas, mientras que T1 final / 2 después de la aplicación de la inhalación-. Aproximadamente 45 horas De esto resulta que en el caso último, el retiro es más dependiente de la absorción.

La dosis total de olodaterola marcado por el isótopo, emitido a través de los riñones (incluso el compuesto paternal y todo metabolites) explicó después el en / en la introducción del 38%, después de la ingestión - el 9%. El total dosis marcada por el isótopo emitida a través de los riñones, era olodaterola sin alterar después el en / en el 19%. Total la dosis marcada por el isótopo se suelta a través de los intestinos, era después el en / en el 53% después de la inyección oral - el 84%.

Más del 90% de la dosis olodaterola conclusiones después el en / en 5 días después de ingestión - durante 6 días. Después de la excreción de aplicación de la inhalación por los riñones olodaterola sin alterar en todas partes del intervalo de medicación estaba en voluntarios sanos durante pharmacokinetics estable del 5-7% de la dosis.

Bromuro de Tiotropium después el en / en principalmente emitido por los riñones en forma sin alterar (el 74%). La autorización total después el en / en el bromuro tiotropium voluntarios sanos jóvenes era 880 ml / minuto. Después de la inhalación de una solución en pacientes con COPD, la excreción renal es el 18.6% (0.93 g), la parte no absorbida restante se saca a través de los intestinos. La autorización renal del bromuro tiotropium excede la autorización creatinine, que indica su secreción tubular. El terminal T1 / 2 después de la inhalación del bromuro tiotropium es a partir de 27 a 45 horas.

Pharmacokinetics en pacientes mayores. Las investigaciones clínicas han mostrado que a pesar de los efectos de edad, género y masa del cuerpo olodaterola en la exposición sistémica, el ajuste de la dosis se requiere.

En la vejez hay una disminución de la autorización renal tiotropium (347 mL / minuto en pacientes COPD de edad de 65 años y 275 ml / minuto en pacientes COPD más de 65 años). Sin embargo el ego no aumentó el valor de AUC0-6, ss y Cmax, ss.

Raza. La comparación de los datos pharmacokinetic obtenidos en investigaciones clínicas olodaterola, muestra una tendencia hacia una exposición sistémica más alta en pacientes olodaterola de Japón y otros pacientes de raza asiáticos comparado con pacientes caucásicos. En investigaciones clínicas olodaterola que se usó en dosis que exceden las 2 veces recomendadas terapéuticas en caucásico de pacientes y razas asiáticas cualquier miedo no se ha establecido para la seguridad.

Pacientes con función renal perjudicada. En pacientes con la seriedad de fracaso renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto) aumentó la exposición sistémica olodaterola 1.4 veces medias. Este aumento de la exposición no causa preocupaciones de seguridad, teniendo en cuenta la experiencia ganada en la aplicación de olodaterola en investigaciones clínicas.

Después del uso de la inhalación tiotropium bromuro 1 vez por día durante el estado de equilibrio pharmacokinetics en pacientes con COPD, la insuficiencia renal y suave (Cl creatinine 50-80 ml / minuto) indicó un aumento leve AUC0-6, ss en y Cmax del 1,8-30%, ss comparado con pacientes con la función renal normal (Cl creatinine> 80 ml / minuto). Los pacientes con COPD y fracaso renal secundario al severo (Cl creatinine <50 ml / minuto) / en el uso del bromuro tiotropium causado doblamiento del impacto total del bromuro tiotropium (el valor de AUC0-4 aumentó en el 82% y valor de Cmax del - en el 52%) comparado con pacientes con la función renal normal. Aumentos similares de concentraciones plasma observadas después de inhalación en polvo seca.

Pacientes con función de hepatic perjudicada. En pacientes con daño hepatic suave y exposición sistémica moderada olodaterola no cambiado. La exposición sistémica olodaterola en pacientes con el daño hepatic severo no ha sido la severidad estudiada.

Se espera que el daño hepatic no tenía un efecto significativo en el pharmacokinetics del bromuro tiotropium, porque el bromuro tiotropium principalmente emitido por los riñones y a través de la hendidura enzymatic de la obligación ester para formar derivados que no poseen la actividad farmacológica.

El uso de sustancias Olodaterol + tiotropium bromuro

La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, usado 1 vez por día, se indica para la terapia de mantenimiento a largo plazo en pacientes con la enfermedad pulmonar obstruccionista crónica, bronquitis crónica y enfisema para reducir la obstrucción de la vía aérea y la disnea relacionada, reducir la frecuencia de exacerbaciones, mejorar la tolerancia de ejercicio y la calidad de vida.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad frente a olodaterolu y bromuro tiotropium, hipersensibilidad previa frente a atropine o sus derivados (como bromuro de ipratropium y bromuro oxitropium), niños hasta 18 años (debido a carencia de datos de seguridad y eficacia).

Restricciones se aplican

Glaucoma sesgado del modo agudo, hyperplasia proestático y obstrucción del cuello de la vejiga; enfermedades cardiovasculares, incluso insuficiencia coronaria, arrhythmias cardíaco, prolongación del intervalo QT, hypertrophic cardiomyopathy obstruccionista, hipertensión, hyperthyroidism, espasmos; una historia de enfermedades como infarto de miocardio u hospitalización para paro cardíaco (dentro del año anterior), amenazas de la vida arrhythmia, paroxysmal tachycardia con un precio de corazón> 100; reacciones extrañas a sympathomimetic amines.

Embarazo y amamantamiento

Datos clínicos del efecto de la combinación de tiotropium + olodaterol embarazo allí. En preinvestigaciones clínicas con dosis altas olodaterola, varias veces más alto que influencia terapéutica, establecida, típica de beta2-agonists. Tenga presente el efecto inhibitorio olodaterola en la capacidad uterina. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se debería usar en mujeres embarazadas a menos que la ventaja potencial para la madre pese más que el riesgo potencial no al feto.

Los datos clínicos del uso de la combinación de tiotropium + olodaterol en mujeres que son el amamantamiento, no. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se debería usar en mujeres de amamantamiento a menos que la ventaja potencial para la madre pese más que el riesgo potencial no es un niño.

Para el período de aplicación de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro debería parar el amamantamiento.

Efectos secundarios de sustancias Olodaterol + tiotropium bromuro

Las reacciones adversas se han identificado basadas en los datos obtenidos en la combinación de ensayos clínicos de olodaterol + tiotropium bromuro.

Infecciones e infestaciones: nasopharyngitis.

De parte de metabolismo y nutrición: deshidratación.

Del sistema nervioso: mareo, insomnio.

De un órgano de la vista: IOP aumentado, glaucoma, visión borrosa.

Del CCC: el atrial fibrillation, palpitaciones, tachycardia, supraventricular tachycardia, aumentó la tensión arterial.

Del lado de desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinal: tos, epistaxis, faringitis, dysphonia, bronchospasm, laringitis, sinusitis.

De parte del aparato digestivo: pequeña sequedad de boca, estreñimiento, candidiasis oral, disfagia, gastroesophageal enfermedad del reflujo, gingivitis, glossitis, stomatitis, obstrucción intestinal incluso ileus paralítico.

Para la piel: infecciones de piel y llagas en la piel, seque la piel.

Reacciones alérgicas: erupción, prurito, angioedema, urticaria, hipersensibilidad, incluso reacciones del tipo inmediatas.

De parte del sistema musculoskeletal y desórdenes del tejido conjuntivo: el arthralgia, que se hincha en las uniones, dolor en la espalda (este efecto secundario se relaciona con la forma de la dosis, más bien que la combinación de los componentes).

De parte del sistema de riñón y urinario: dysuria, retención urinaria (por lo general en hombres con la presencia de predisponer factores), infección del tracto urinario.

Muchos de los efectos adversos causados por anticholinergic tiotropium bromuro y acción beta2-adrenomimeticheskim olodaterola. Por lo tanto, debería tener la posibilidad en cuenta de la característica de efectos adversos de la clase entera de la beta-agonists, como arrhythmia, myocardial ischemia, angina de pecho, hypotension, temblor, dolor de cabeza, nerviosismo, náusea, calambres del músculo, fatiga, y malestar, hypokalemia, hiperglucemia y acidosis metabólica.

Agonists beta2-adrenoceptor de acción lenta, como el olodaterol, - uno de los componentes activos de la combinación del bromuro tiotropium + olodaterol - aumenta el riesgo de accidentes con víctimas asociadas con el asma. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se indica para el tratamiento del asma (ver. «Precauciones»).

Hablan de las reacciones adversas siguientes en mayores detalles en otra parte en esta descripción:

- Las reacciones de hipersensibilidad inmediatas (ver «Precauciones».);

- bronchospasm paradójico (ver «Precauciones».);

- El empeoramiento de la función visual con el glaucoma de cierre del ángulo (ver «Precauciones».);

- El refuerzo de la retención urinaria (ver «Medidas de seguridad».).

Ensayos clínicos de COPD

Como los ensayos clínicos se conducen con un juego diferente de condiciones, el frecuencia de reacciones adversas observadas en estos estudios puede no coincidir con esto obtenido en otros estudios y observado en la práctica clínica.

El programa clínico para la combinación olodaterol + tiotropium bromuro incluyó a 7151 pacientes con COPD, la dos prueba de 52 semanas con control activo, un de 12 semanas, prueba controlada del placebo de tres juicio de la transición de 6 semanas, controlado por el placebo y cuatro pruebas adicionales con una duración más corta. Un total de 1988 pacientes recibió al menos una dosis de la combinación del bromuro tiotropium olodaterol +. Las reacciones adversas observadas en estudios de menos que o igual a 12 semanas, eran consecuentes con los observados en el juicio de 52 semanas, que formó la base de datos de seguridad primaria.

La base de datos de seguridad primaria consistió en un fondo de datos obtenidos durante dos juicios de 52 semanas, dos veces ciegos para confirmar los grupos de control y activos en la paralela. En estos juicios implicó a 4162 pacientes adultos con COPD (hombres del 72.9% y mujeres del 27.1%) de edad de 40 años y más viejo. De éstos, 1029 pacientes se trataron con una combinación de tiotropium + olodaterol 1 por día. Este grupo consistió generalmente en caucásicos (el 71.1%) con una edad media de 63.8 años y una línea de fondo deliberada media en FEV1 del 43.2%. En estos dos estudios ya que un control activo usó 5 microgramos tiotropium bromuro y 5 g olodaterola, el placebo no se usó.

En los dos susodichos ensayos clínicos, las reacciones adversas se observaron en el 74% de pacientes tratados con la combinación del bromuro tiotropium olodaterol +, comparado con 76.6 y el 73.3% de pacientes en el grupo que recibe 5 ug y 5 ug olodaterola tiotropium bromuro respectivamente. La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas era el 7.4% en el grupo que recibe una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, comparado con 9.9 y el 9% para el grupo de pacientes trató con 5 mcg olodaterola y 5 microgramos tiotropium bromuro. La causa más común del fracaso del tratamiento era la exacerbación de COPD.

Los acontecimientos adversos serios más comunes eran la exacerbación COPD y la pulmonía.

Abajo son los datos combinados del número y la frecuencia de reacciones adversas que ocurrieron en> el 3% de pacientes COPD de edad de 40 años o más (y más a menudo que cualquier de los grupos de la comparación que usan tiotropium bromuro y / u olodaterola) en dos dobles juicios de confirmación ciegos de 52 semanas con mandos activos y grupos paralelos. El primer grupo de números - los datos para el grupo que recibe la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro 1 por día (N = 1029, entre paréntesis en el porcentaje), el segundo - para el grupo de control, trató con el bromuro tiotropium en una dosis de 5 mg. 1 vez por día (N = 1033 entre paréntesis en el porcentaje), y el tercer - grupo de control que recibe una dosis de 5 1 mg. olodaterol una vez al día (N = 1038, el porcentaje en paréntesis).

Infecciones e infestaciones: nasopharyngitis, el 128 (el 12.4%); el 121 (el 11.7%) y el 131 (el 12.6%).

Del lado de desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinal: tos, el 40 (el 3.9%); el 45 (el 4.4%) y el 31 (el 3%).

De parte del sistema musculoskeletal y desórdenes del tejido conjuntivo: dolor en la espalda el 37 (el 3.6%); el 19 (el 1.8%) y el 35 (el 3.4%).

Otras reacciones de la medicina adversas en pacientes trataron con la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, que ocurrió con una frecuencia igual a o menos del 3% en ensayos clínicos se pone en una lista abajo.

De parte de metabolismo y nutrición: deshidratación.

Del sistema nervioso: mareo, insomnio.

De parte del órgano de visión: glaucoma, IOP aumentado, visión borrosa.

Del CCC: atrial fibrillation, palpitaciones, supraventricular tachycardia, tachycardia, hipertensión.

Del lado de desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinal: epistaxis, faringitis, dysphonia, bronchospasm, laringitis, sinusitis.

De parte del aparato digestivo: sequedad de boca, estreñimiento, oropharyngeal candidiasis, disfagia, GERD, gingivitis, glossitis, stomatitis, obstrucción intestinal incluso ileus paralítico.

De parte de la piel desórdenes del tejido subcutáneos: erupción, prurito, angioedema, urticaria, infección de piel, ulceración de piel, sequedad de piel, reacciones de hipersensibilidad (incluso reacciones del tipo inmediatas).

De parte de la piel desórdenes del tejido subcutáneos: erupción, prurito, angioedema, urticaria, infección de piel, ulceración de piel, sequedad de piel, reacciones de hipersensibilidad (incluso reacciones del tipo inmediatas).

De parte del sistema musculoskeletal y desórdenes del tejido conjuntivo: arthralgia, hinchazón de las uniones.

De parte del sistema de riñón y urinario: retención urinaria, dysuria, infección del tracto urinario.

Interacción

Aunque los estudios de interacciones de la medicina específicos no se hayan conducido, tiotropium bromuro se usa junto con otras medicinas para el tratamiento de COPD, incluso methylxanthines, los esteroides para oral y aplicación de la inhalación, con signos clínicos de interacciones de la medicina de la medicina se observaron.

El uso del fenómeno concomitante a largo plazo del bromuro tiotropium con otro m holinoblokatorami no se ha estudiado. Por lo tanto, el uso conjunto a largo plazo de una combinación del bromuro tiotropium + olodaterol otro m anticholinergic medicinas no se recomienda.

El uso del fenómeno concomitante de otras medicinas adrenergic puede realzar los efectos adversos de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro.

El uso del fenómeno concomitante de derivados xanthine, esteroides o diuréticos (grupo «no ahorro del potasio») puede realzar el efecto de gipokaliemichesky agonists.

La beta-blockers puede debilitar el efecto de olodaterola o contrariar este efecto. En este caso, preferentemente use a antagonistas beta1-adrenoceptor, aunque se debieran usar con la precaución.

Los inhibidores de MAO, tricyclic antidepresivos u otras medicinas que pueden alargar el intervalo QTc, pueden realzar el efecto de la combinación del bromuro tiotropium olodaterol + a CCC.

El uso combinado de olodaterola con ketoconazole causó un aumento en tiempos de exposición sistémicos olodaterola 1.7 que no tenían efecto en la seguridad. El cambio de la dosis no se requiere.

Medicinas de Adrenergic. Use la precaución asignando medicinas adrenergic adicionales con cualquier vía de administración, como puede aumentar la acción sympathomimetic olodaterola - uno de los componentes de la combinación del bromuro tiotropium + olodaterol (ver «Medidas de seguridad».).

Sympathomimetics, xanthine derivados, esteroides o diuréticos. El bromuro de Tiotropium se usó junto con sympathomimetic (beta agonist) bronchodilators Corto y de acción lenta, methylxanthines, y esteroides orales o inhalados sin acontecimientos adversos aumentados. El uso combinado de derivados xanthine, esteroides o diuréticos puede realzar el efecto de cualquier gipokaliemicheskoe olodaterola (ver. «Precauciones»).

Diuréticos de Nekaliysberegayuschie. La beta-agonists puede degradar enormemente los cambios de ECG y / o hypokalemia, que resulta de la recepción nekaliysberegayuschih diuréticos (como lazo o diuréticos thiazide), sobre todo cuando la dosis recomendada es la beta-agonist excedida. El significado clínico de estos efectos es desconocido, sin embargo el cuidado se debería tener cuando usado juntos la combinación de tiotropium + olodaterol nekaliysberegayuschimi con diuréticos.

Inhibidores de MAO, tricyclic antidepresivos, medicinas que prolongan el intervalo QTc. Con la precaución extrema se debería usar una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, así como otras medicinas que contienen beta2-agonists en pacientes que reciben inhibidores de MAO o antidepresivos tricyclic u otras medicinas con la capacidad conocida de alargar el intervalo QTc, porque Estas medicinas pueden realzar la acción de agonists en el sistema cardiovascular. Las medicinas con una capacidad conocida de prolongar el intervalo QTc pueden tener que ver con un peligro mayor de ventricular arrhythmias.

Beta-blockers. Los antagonistas de receptores de la beta-adrenergic (beta-blockers) y olodaterol - las combinaciones de los componentes olodaterol + tiotropium bromuro - cuando usado juntos pueden afectar mutuamente negativamente la validez de cada una de estas medicinas. La beta-blockers no sólo bloquea los efectos de beta-agonists, sino también puede causar bronchospasm severo en pacientes con COPD. Por lo tanto los pacientes con COPD son generalmente no debería recibir el tratamiento por la beta blockers. Sin embargo, en ciertas condiciones (eg prevención después del infarto de miocardio) en la beta-blockers no son ningunas alternativas aceptables para el uso en pacientes con COPD. En tales casos es necesario aplicar la beta cardioselective blockers, aunque se debieran usar con la precaución.

Medicinas de Anticholinergic. Hay posibilidad de una interacción aditiva con el co-anticholinergic medicinas. En este aspecto, debería evitar el uso conjunto de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro con otras medicinas que contienen un componente anticholinergic, ya que esto puede llevar a efectos secundarios anticholinergic aumentados (ver., «Precauciones»).

Inhibidores de cytochrome P450 y la proteína de transporte P-gp. El estudio de interacción farmacológica con ketoconazole, un inhibidor potente de CYP y P-gp, había un aumento de 1.7 pliegues de Cmax y AUC olodaterola. Olodaterol evaluó en ensayos clínicos que duran hasta 1 año, en dosis más alto que las 2 veces terapéuticas recomendadas. Combinación de la dosis de corrección de tiotropium + olodaterol no requerido.

Sobredosis

Síntomas: una sobredosis olodaterola puede llevar a efectos severos típicos de beta2-agonists, como myocardial ischemia, un aumento o disminución en tensión arterial, tachycardia, arrhythmia, palpitaciones, mareo, nerviosismo, insomnio, ansiedad, dolor de cabeza, temblor, sequedad de boca, músculos del espasmo, náusea, fatiga, malestar, hypokalemia, hiperglucemia y acidosis metabólica.

Cuando la utilización de dosis altas del bromuro tiotropium puede ser manifestaciones del m anticholinergic acción. Después de la inyección de 14 días por la inhalación en dosis del bromuro tiotropium, hasta 40 mg. en individuos sanos no eran ningunos acontecimientos adversos significativos, además de un sentido de sequedad y las membranas mucosas nasales del oropharynx, la frecuencia de que dependió de las cantidades de la dosis (10-40 mg. por día). La excepción era una disminución distinta en la salivación, que comienza a partir del 7mo día de la aplicación.

Tratamiento: + olodaterol la combinación de la recepción del bromuro tiotropium se debería discontinuar. La demostración de tratamiento soportante y sintomático. En casos severos, la hospitalización es necesaria. Puede recomendar el uso de beta1-adrenergic blockers, pero sólo bajo el cuidado especial, porque el uso de estas medicinas puede causar bronchospasm.

Lo siguiente es los riesgos asociados con una sobredosis de cada componente de la combinación del bromuro tiotropium + olodaterol.

Bromuro de Tiotropium. El uso de dosis altas del bromuro tiotropium puede causar signos de anticholinergic y síntomas. Sin embargo, no había efectos secundarios anticholinergic sistémicos después de la inyección de una dosis sola a 282 ug del bromuro tiotropium en 6 voluntarios sanos. En estudios que implican a 12 voluntarios sanos después de una inhalación sola de 141 microgramos tiotropium bromuro han sido casos de conjuntivitis bilateral y sequedad de boca. La sequedad de la boca / garganta y sequedad de las membranas mucosas nasales se observó en voluntarios sanos después de la inhalación de 14 días de una solución del bromuro tiotropium en una dosis de 40 estudio dependiente de la dosis mcg (10-40 mg. diariamente).

Olodaterol. Los signos esperados y los síntomas de una sobredosis olodaterola lo mismo como cuando estímulo de la beta-adrenergic excesivo e incluyen casos de myocardial ischaemia, angina de pecho, hipertensión o hypotension, tachycardia, arrhythmia, palpitaciones, mareo, nerviosismo, insomnio, ansiedad, dolor de cabeza, temblor, seco en la boca, calambres del músculo, náusea, fatiga, malestar, hypokalemia, hiperglucemia y acidosis metabólica. Como con otra sobredosis de medicinas sympathomimetic el olodaterola puede ser casos asociados de paro cardiaco y muerte.

El tratamiento de la sobredosis incluye la abolición del uso de una combinación del bromuro tiotropium + olodaterol y asignación de la terapia sintomática y soportante apropiada. El uso de la beta-blockers cardioselective sólo se puede considerar sobre la base del hecho que estas medicinas pueden causar bronchospasm. No hay tierras suficientes para afirmar que diálisis eficaz en la sobredosis + olodaterol la combinación del bromuro tiotropium. En caso de la sobredosis, la escucha de la función cardíaca se recomienda.

Vías de administración

Inhalación.

Sustancias de precauciones Olodaterol + tiotropium bromuro

La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se debería usar en el asma. La eficacia y la seguridad de la combinación de olodaterol + tiotropium en el asma no se han estudiado.

bronchospasm agudo. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se indica para el tratamiento de episodios agudos de bronchospasm, es decir como un medio de emergencia.

Hipersensibilidad. Después de que la aplicación de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro puede desarrollar reacciones de hipersensibilidad del tipo inmediato.

bronchospasm paradójico. El uso de una combinación olodaterol + tiotropium bromuro, como otras medicinas inhaladas, puede causar bronchospasm paradójico, a veces amenazas de la vida. En caso de bronchospasm paradójico + olodaterol la combinación del bromuro tiotropium se debería discontinuar inmediatamente y la terapia alternativa se designa.

Pacientes con función renal perjudicada. Desde tiotropium bromuro es sacado principalmente por los riñones, los pacientes con el fracaso renal secundario al severo (Cl creatinine <50 ml / minuto), aplicando una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro deberían estar bajo la supervisión médica cercana.

Violaciones del órgano de visión. Los pacientes deberían ser conscientes de la aplicación correcta de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro. No permita que producto alcance una solución o spray en los ojos. El dolor o la incomodidad en los ojos, visión borrosa, halos visual alrededor de fuentes de la luz combinadas con la reparación de los ojos, causados hinchándose de la conjuntiva y córnea, pueden ser síntomas del glaucoma de cierre del ángulo agudo. Con el desarrollo de cualquier combinación de estos síntomas debería ver inmediatamente a un especialista. Las gotas para los ojos que tienen mitotic actividad, no se consideran el tratamiento eficaz.

Efectos cardiovasculares. Olodaterol, como otro beta2-adrenergic agonists puede proporcionar un efecto clínicamente significativo en el sistema cardiovascular en algunos pacientes (precio de corazón aumentado, tensión arterial aumentada y / o el aspecto de los síntomas relevantes). En caso de tales síntomas puede requerir la interrupción del tratamiento. Además, se relató que la beta 2-agonists conduce a los cambios de ECG, como el allanamiento de la onda T y la depresión del segmento S., aunque el significado clínico de estos cambios sea desconocido.

Hypokalemia. Beta2-agonists en algunos pacientes puede llevar al desarrollo de hypokalemia, que crea requisitos previos para la aparición de efectos adversos en el sistema cardiovascular. Reducir la concentración de potasio en el suero es por lo general corto y no requiere el relleno. En pacientes con COPD severo, el hypokalaemia se puede agravar debido a hypoxia y tratamiento del fenómeno concomitante y aumentar el riesgo de arrhythmias.

Hiperglucemia. El inhalador las dosis grandes de la beta 2 agonists puede llevar a concentraciones aumentadas de glucosa en el plasma.

La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se debería usar en la combinación con ninguna otra medicina que contiene beta2-agonists de acción lenta.

Los pacientes con frecuencia usan la interpretación corta de beta2-adrenoceptor agonists inhalada (p.ej. 4 veces por día), es necesario instruir que estas preparaciones sólo se usan para el alivio agudo de síntomas de bronchospasm.

La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro se usa para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con COPD. Debido a que en la población en general de pacientes COPD considerablemente prevalecen sobre la edad de 40 años, en la cita de esta combinación en pacientes más jóvenes que 40 años necesitan la confirmación spirometric del diagnóstico de COPD.

Efectos en capacidad de conducir y usar máquinas. Los estudios del efecto en la capacidad de conducir y usar la maquinaria no se han conducido. Use la precaución realizando estas actividades, porque puede desarrollar el mareo o la visión borrosa.

El riesgo de muerte se asoció con el asma. Los datos obtenidos en estudios controlados por el placebo grandes en pacientes con el asma mostraron que beta2-adrenergic agonists puede aumentar el riesgo de muerte relacionada con el asma. No hay datos para determinar si efecto de acción lenta beta2-agonists en el aumento de la mortalidad en pacientes con COPD.

En el estudio controlado por el placebo de 28 semanas conducido en los Estados Unidos, cuando comparado con la seguridad de otro de acción lenta beta2-agonists (salmeterol) con el placebo, con la adición de cada uno de ellos a la terapia antiasmática estándar mostró un aumento de la mortalidad en pacientes trató con salmeterol. El peligro mayor de muerte asociada con el asma, se considera como un efecto clásico del beta2-agonists de acción lenta, incluso olodaterol - uno de los componentes activos de la combinación del bromuro tiotropium + olodaterol. La investigación suficiente para establecer una relación entre el aumento de la mortalidad asociada con el asma, pacientes que reciben la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, no se realizó. La eficacia y la seguridad de la combinación de tiotropium + olodaterol en pacientes con el asma no se han establecido. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se indica para el tratamiento del asma.

El agravamiento de la enfermedad y episodios agudos. La combinación de tratamiento de olodaterol + tiotropium bromuro no se debería iniciar en pacientes con la exacerbación aguda de COPD, que puede ser la condición que amenaza la vida. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se ha estudiado en pacientes con la exacerbación aguda de COPD. El uso de una combinación de tiotropium + olodaterol en esta condición es inadecuado.

La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no debería ser usada para aliviar síntomas agudos, es decir, como la terapia de rescate para el tratamiento de episodios agudos de bronchospasm. El uso de una combinación de tiotropium + olodaterol para aliviar síntomas agudos no se ha estudiado, y las dosis más altas de esta combinación con tales objetivos no se deberían usar. Los síntomas agudos se deberían tratar con el uso de beta2-agonists inhalado de la acción corta.

Antes de que el tratamiento inicial con una combinación de olodaterol + tiotropium pacientes que antes usaron una acción corta beta2-agonists inhalada en una base regular (por ejemplo, 4 veces por día) se debería alertar sobre la necesidad de abandonar el uso regular de estas medicinas y usarlos sólo para el alivio sintomático de síntomas respiratorios agudos. Cuando asigna una combinación de tiotropium + olodaterol el doctor también debería prescribir beta2-agonists inhalado de la acción corta e instruir al paciente cómo debería usar la medicina. El aumento de la dosis de la interpretación corta beta2-agonists inhalada es un signo de la enfermedad aguda que requiere la intervención médica inmediata.

Una exacerbación de COPD puede ser aguda durante varias horas o crónica a lo largo de varios días o más larga. Los síntomas de la enfermedad aguda son la carencia del control los síntomas de bronchoconstriction con la combinación del bromuro tiotropium + olodaterol, reduciendo la eficacia de la interpretación corta beta2-agonists inhalada o la necesidad del uso más frecuente de la interpretación corta beta2-agonists que de costumbre. En tales casos, debería sobrestimar inmediatamente la condición del paciente y revisar la táctica de tratamiento de COPD. El aumento de la combinación de la dosis diaria de tiotropium + olodaterol encima del recomendado en esta situación es inaceptable.

Uso excesivo de la combinación de tiotropium + olodaterol y uso junto con otro de acción lenta beta2-agonists. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, como otras medicinas inhaladas que contienen beta2-agonists, no se debería aplicar más con frecuencia que se recomienda en una dosis mayor que el recomendado o en la combinación con otras medicinas que contienen beta2-agonists de acción lenta, porque esto puede llevar a una sobredosis. Hay pruebas de efectos cardiovasculares clínicamente significativos y muertes asociadas con el uso excesivo de medicinas sympathomimetic inhaladas.

Reacciones de hipersensibilidad del tipo inmediatas. Después de que la aplicación de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro puede desarrollar reacciones de la hipersensibilidad inmediata, como la urticaria, angioedema (incluso el hinchazón de los labios, lengua, garganta), erupción, bronchospasm, anaphylaxis, o picor. En caso de tales reacciones, debería discontinuar inmediatamente la combinación de la terapia olodaterol + tiotropium bromuro, y considerar tratamientos alternativos. Los pacientes con una historia conocida de la hipersensibilidad frente a atropine y derivados de eso, para la administración de bromuro tiotropium, atropine estructuralmente se cierran se debería con cuidado observar con la combinación del bromuro tiotropium + olodaterol para tal acontecimiento de reacciones de hipersensibilidad.

bronchospasm paradójico. Como con otras medicinas inhaladas, la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro puede causar bronchospasm paradójico, incluso amenazas de la vida. Si tiene la combinación de bronchospasm paradójico olodaterol + tiotropium el bromuro se debería parar y designar una terapia alternativa inmediatamente.

Efectos cardiovasculares. Olodaterol, como otro beta2-agonists puede causar un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes que manifiestan un aumento de precio del pulso, Jardín o papá y / o el aspecto de los síntomas relevantes. Cuando los efectos de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro se deberían suspender. Además, se sabe que causa de la beta-agonists cambios de ECG, como allanamiento del diente T, prolongación del intervalo QTc y depresión de segmento S. El significado clínico de estas observaciones es desconocido. Beta2-adrenoceptor agonists de la acción larga se debería usar con la precaución en pacientes con la enfermedad cardiovascular, sobre todo paro cardíaco, arrhythmias cardíaco, hypertrophic cardiomyopathy obstruccionista e hipertensión.

Enfermedades acompañantes. Olodaterol, como otro sympathomimetic amines, se debería usar con la precaución en pacientes con desórdenes convulsivos o thyrotoxicosis, prolongación conocida o sospechada del intervalo QT y respuesta extraña al tratamiento sympathomimetic amines. Hay pruebas que, en / a la introducción de albuterol - estuvieron relacionadas beta2-agonists - llevó a una exacerbación de la diabetes existente mellitus y ketoacidosis.

El empeoramiento de función visual con glaucoma de cierre del ángulo. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro se debería usar con la precaución en pacientes con el glaucoma del ángulo estrecho. El médico de cabecera y el paciente deberían tener en cuenta los signos y síntomas del glaucoma de cierre del ángulo agudo (como dolor e incomodidad en el ojo, visión borrosa, halos visual o imágenes coloreadas junto con la reparación de los ojos, causados por hyperemia de la conjuntiva y edema córneo). Los pacientes se deberían instruir en la necesidad de consultar inmediatamente a un doctor en el desarrollo de cualquier de estos signos o síntomas.

El empeoramiento de una condición se asoció con la retención urinaria. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro se debería usar con la precaución en pacientes con la retención urinaria. El médico de cabecera y el paciente deberían tener en cuenta los signos y los síntomas del hyperplasia proestático benigno y obstrucción de salida de la vejiga (como la dificultad micción que orina, dolorosa), sobre todo en pacientes con hyperplasia proestático benigno y obstrucción del cuello de la vejiga. Los pacientes se deberían instruir en la necesidad de consultar inmediatamente a un doctor en el desarrollo de cualquier de estos signos o síntomas.

Función renal perjudicada. Desde tiotropium bromuro es emitido principalmente por los riñones, debería organizar una escucha cuidadosa para efectos secundarios anticholinergic en pacientes con el daño renal moderado o severo (Cl creatinine menos que o igual a 60 ml / minuto) recepción de la combinación olodaterol + tiotropium bromuro.

Hypokalemia e hiperglucemia. La beta-adrenergic agonist puede causar hypokalemia significativo en algunos pacientes, que pueden llevar a efectos secundarios cardiovasculares. Reducir el nivel de potasio en el suero de la sangre es por lo general pasajero y no requirió su llenarse. La inhalación de dosis altas de la beta 2-agonists puede causar un aumento del nivel de glucosa en el plasma.

En pacientes con COPD severo, el hypokalaemia puede ser potentiated por hypoxia y tratamiento del fenómeno concomitante (ver. «La interacción»), que puede realzar la sensibilidad frente a arrhythmias cardíaco.

En investigaciones clínicas con el uso a largo plazo los olodaterola disminución clínicamente significativa en el nivel de potasio en el suero de la sangre o cambios de niveles de glucosa de la sangre eran infrecuentes y comparables a los observados en el grupo de control del placebo. La aplicación olodaterola no se ha estudiado en pacientes con un nivel inadecuado del control de la diabetes.

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