Instrucción para uso: Pasireotide (Pasireotidum)

Nombre químico

[(3S, 6S, 9S, 12R, 15, 18, 20R)-9-3-benzyl-12-(4-Aminobutyl) (1H indol 3 ylmethyl)-2,5,8,11,14, 17 hexaoxo 15 phenyl 6 - [metilo (4-phenylmethoxyphenyl)] - 1,4,7,10,13,16-hexaazabicyclo [16.3.0] genicosan-20-yl]-N-(2-Aminoethyl) carbamate

Grupo farmacológico

Hormonas del hypothalamus, glándula pituitaria, gonadotropins y sus antagonistas

La clasificación (ICD-10) de Nosological

El síndrome de Iscenko-Cushing de E24

Enfermedad de Itenko-Cushing, el síndrome de Cushing

Código CAS396091-73-9

Características de Pasireotide

El análogo sintético de somatostatin para la inyección, que es un cyclohexapeptide..

Farmacología

La acción farmacológica es parecida a somatostatin.

Pharmacodynamics

Como las hormonas del péptido naturales somatostatin-14 y somatostatin-28 (suprimen la secreción de hormona del crecimiento), el pasireotide tiene un efecto farmacológico, ligando a receptores somatostatin. Son conocidos cinco subtipos diferentes del receptor somatostatin humano (SSTR): SSTR 1, 2, 3, 4 y 5. La afinidad alta pasiretide liga a cuatro de los cinco receptores SSTR.

Los receptores a somatostatin son expresados en muchos tejidos, sobre todo en tumores neuroendocrine que secretan hormonas excedentes, incl. ACTH, con la enfermedad Itenko-Cushing. Debido a su capacidad de ligar firmemente a receptores somatostatin, el pasireotide puede ser usado para tratar enfermedades que son caracterizadas por la expresión de estos receptores en tejidos objetivo.

En vitro los estudios han mostrado que las células del tumor de ACTH-producción de la glándula pituitaria quitada de pacientes con la enfermedad de Iscenko-Cushing expresan una cantidad grande de SSTR 5, mientras otros subtipos del receptor no son o expresados en absoluto o son menos expresados. Pasireotide liga a receptores SSTR de ACTH-producir células de la glándula pituitaria de la adenoma, que lleva a la inhibición de la secreción ACTH. La afinidad alta para 4 de los 5 subtipos del receptor somatostatin, en SSTR 5 particular, hace posible usar pasireotide para el tratamiento eficaz de pacientes con la enfermedad de Isenko-Cushing.

En investigaciones clínicas, pasireotid después de que 1 mes mostró una disminución en la concentración diaria media de cortisol en la orina, y este efecto persistió con el tiempo. Había una disminución en TRISTE y PAPÁ, BMI y concentración de XC total. Además, en el contexto del tratamiento había una disminución en síntomas clínicos: afronte hyperemia, la cantidad de grasa subclavian y grasa en la espalda.

Metabolismo de glucosa

Cuando paseriotide fue usado en una dosis de 0.6 y 0.9 mg. dos veces al día, hyperlikemia sano con una disminución significativa en la secreción de insulina y hormonas incretin (eg, GLP-1 y CADERA) fue notado en voluntarios sanos. Pasireotype no afectó la sensibilidad de tejidos a la insulina. En otro estudio en voluntarios sanos, el efecto de pasireotide en la concentración de glucosa de la sangre fue estudiado comparando a los participantes de estudio que recibieron pasireotide en la monoterapia o en la combinación con medicinas hypoglycemic (metformin, nateglinide, vildagliptin, o liraglutide, respectivamente, las preparaciones de la insulina no fueron incluidas en el estudio) 7 días. Las medicinas de Hypoglycemic del grupo de receptor GLP-1 agonists e inhibidores DPP-4 eran las más eficaces para el tratamiento de la hiperglucemia asociada con el uso de pasireotide.

Influencia en el electrofisiología del corazón

El efecto de pasireotide en el intervalo QT fue evaluado en dos estudios de la transición controlados abiertos. Se mostró que pasireotide afecta el intervalo QTc, con el cambio máximo de la longitud media de este intervalo con relación al valor inicial (después restar el efecto del placebo) fue observado 2 horas después de la inyección del pasireotide. En el contexto del uso de pasireotid, una disminución en el precio de corazón fue observada; En caso de pasireotide en una dosis de 0.6 mg. 2 veces por día, la diferencia máxima en comparación con el placebo fue observada después de 1 hora (-10.39 minutos 1), y en caso de pasireotide en una dosis de 1.95 mg. 2 veces por día - Después de 0.5 horas (-14.91 minutos 1). No había episodios pasajeros o prolongados de la pirueta tachycardia.

La prolongación del intervalo QT con el uso de paserotide no es mediada por el efecto de la medicina en los canales del potasio del corazón humano, codificado por el éter humano ir va el gene relacionado. El efecto de pasireotide en la reconstrucción cardíaca fue evaluado con ECG de 24 horas escucha para determinar su capacidad de aumentar el riesgo de arrhythmia.

Había una mejora significativa de los parámetros de la reconstrucción cardíaca con el uso de pasireotide en el contexto del alargamiento existente del intervalo QT, que indica que la prolongación del intervalo QT causado por el uso de pasireotide no tiene que ver con el riesgo de arrhythmia. El análisis cuantitativo de los parámetros morfológicos de la T-onda no reveló ningunos cambios que indican una violación de la homogeneidad espacial del proceso de nueva polarización cardíaco.

Pharmacokineticss

Succión

En voluntarios sanos, el pacyreotide es rápidamente absorbido después de la inyección subcutánea, y Tmax en el plasma sanguíneo es 0.25-0.5 h. Cmax y AUC aproximadamente equivalen a la dosis después de inyección sola y múltiple. Los estudios para tasar el bioavailability de pasire-otide en la gente no han sido conducidos.

Distribución

En voluntarios sanos, el pacyreotide muestra un volumen aparente grande de la distribución (Vz / F> 100 L). La distribución entre sangre y plasma no depende de la concentración, el pasireotide es predominantemente distribuido en el plasma (el 91%). Pasireotide moderadamente liga a proteínas plasma (el 88%), con la encuadernación independiente de la concentración.

Pasirethotide tiene una capacidad de penetración pasiva baja y es el más probable un substrate de P-gp. Se espera que el efecto de P-gp en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de pasireotide es pequeño. Pasireotype no es un substrate de BCRP, OCT1 (un transportador orgánico cation 1) u OATP (polipéptidos orgánicos - transportadores del anión) 1B1, 1B3, 2B1.

Metabolismo

Pasireotide no es prácticamente metabolizado en el hígado y riñones. En voluntarios sanos, el pasireotide es encontrado en plasma, orina y heces principalmente sin alterar.

Excreción

Pasirethotide es emitido principalmente a través del intestino y en pequeñas cantidades por los riñones. Se mostró que (55.9 ± 6.63) el % de la dosis radiactiva es emitido en los 10 primeros días después de la inyección, incl. (48.3 ± 8.16) % - a través del intestino y (7.63 ± 2.03) % - por los riñones. La autorización (CL / F) de pasireotide en voluntarios sanos y pacientes con la enfermedad de Isenko-Cushing es aproximadamente 7.6 y 3.8 l / h, respectivamente.

Con administración del SC múltiple, la PAC expone a un dependiente de la dosis lineal Pharmacokineticss en la variedad de la dosis de 0.05 a 0.6 mg. una vez diariamente en voluntarios sanos y 0.3-1.2 mg. dos veces al día en pacientes con la enfermedad de Isenko-Cushing. T1 eficaz deliberado / 2 en voluntarios sanos es aproximadamente 12 horas (un promedio de 10 a 13 horas para dosis de 0.05, 0.2 y 0.6 mg. por día).

El análisis demográfico mostró que la afiliación sexual y racial no afecta los parámetros de Pharmacokinetics de pasireotide.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad <18 años. La eficacia y la seguridad de pasireotide en pacientes <18 años de la edad no son establecidas.

Pacientes> 65 años de edad. Datos del análisis del uso de pasireotide en pacientes con la enfermedad de Isenko-Cushing> 65 años sugieren que la seguridad y la eficacia de su uso en esta población no son considerablemente diferentes de aquellos en pacientes más jóvenes.

Función renal perjudicada. En este grupo de pacientes, ningunos ensayos clínicos separados han sido realizados. Sin embargo, desde En la excreción de pasireotide en la gente, la autorización renal no desempeña un papel significativo, un efecto significativo de la función de riñón en la concentración de pasire-otide en la sangre parece improbable.

Violación de la función del hígado. Según la investigación clínica, los parámetros de Pharmacokinetics eran considerablemente más altos en pacientes con la función de hepatic perjudicada (clases A, B y C según la clasificación del Niño-Pugh) usando pacyreotide que en pacientes con la función del hígado normal: el resultado de AUCinf fue aumentado en 60 y Cmax del 79% - en 67 y el 69% y CL / F disminuido en 37 y el 44% respectivamente.

Indicaciones

El tratamiento de pacientes con la enfermedad de Isenko-Cushing si la cirugía es imposible o ineficaz.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad frente a pasireotide; disfunción del hígado severa (La clase C del Niño-Pugh); Edad a 18 años; El período de amamantamiento.

Restricciones para uso

Daño de tolerancia de glucosa o diabetes mellitus; Enfermedad cardíaca y / o factores de riesgo para bradycardia (bradycardia clínicamente significativo o infarto de miocardio agudo en historia, bloque de la AVENIDA de calidad superior, CHHA (grado III o IV según clasificación NYHA), angina de pecho inestable, ventricular persistente tachycardia, ventricular fibrillation, Intervalo del síndrome congénito que se alarga QT); uso simultáneo de antiarrhythmic u otras medicinas llevar de alargamiento del intervalo QT; Hypokalemia y / o hypomagnesemia; función del hígado perjudicada; embarazo.

embarazo y lactancia

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

El uso de pasireotide en el embarazo no ha sido estudiado. En estudios de animal, se ha mostrado que pasireotide puede tener un efecto tóxico en la función reproductiva. El riesgo potencial para la gente es desconocido. Pasireotide debería ser usado durante el embarazo sólo en casos extremos, si la ventaja potencial excede el riesgo posible.

En estudios de pasireotide en animales con su p / c introducción, se muestra que penetra en la leche de animales lactating.

No se sabe si pasireotide penetra la leche materna humana. Ya que el riesgo para un niño que recibe pasireotid con la leche materna no puede ser excluido, durante el período de amamantamiento, el uso de pasireotide es contraindicado.

Efectos secundarios

En investigaciones clínicas de la Fase II y III, dieron pacreotide a 201 pacientes con la enfermedad de Isenko-Cushing. A excepción de casos de hypocorticism y un nivel más severo de la hiperglucemia, el perfil de seguridad de pasireotide no es considerablemente diferente de otros análogos somatostatin.

La mayor parte de los acontecimientos adversos de la seriedad 3 y 4 tuvieron que ver con la hiperglucemia. Los más frecuentes (frecuencia> el 10%) eran la diarrea, la náusea, el dolor abdominal, cholelithiasis, la hiperglucemia, diabetes mellitus, fatiga y aumentaron concentraciones de la hemoglobina glycosylated (HbA1c). No había resultados letales durante el estudio.

El frecuencia de acontecimientos adversos fue estimado así: muy a menudo (≥1 / 10); A menudo (≥1 / 100, <1/10); Con poca frecuencia (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Muy raramente (<1/10000).

De parte de la sangre y sistema linfático: con poca frecuencia - anemia.

Del sistema endocrino: a menudo - insuficiencia suprarrenal.

Del lado de metabolismo y trastornos alimentarios: muy a menudo - hiperglucemia, diabetes mellitus; A menudo - diabetes mellitus el tipo 2, apetito disminuido.

Del corazón: a menudo - seno bradycardia, prolongación del intervalo QT.

Del lado de los buques: a menudo - hypotension arterial.

Del sistema nervioso: a menudo - un dolor de cabeza.

Del sistema digestivo: muy a menudo - diarrea, dolor abdominal, náusea; A menudo - vómitos, dolor en el abdomen superior.

Del hígado y extensión biliar: muy a menudo - cholelithiasis.

De la piel y tejidos subcutáneos: a menudo - alopecia, picando.

Del musculoskeletal y tejido conjuntivo: a menudo - mialgia, arthralgia.

Desórdenes generales y desórdenes en el sitio de inyección: muy a menudo - reacción en el sitio de inyección, fatiga aumentada.

Datos de laboratorio e instrumentales: muy a menudo - un aumento de HbA1c; A menudo - un aumento de la concentración de glucosa en la sangre, actividad aumentada de lipase, amylase, gamma-glutamyltransferase, ALT.

Descripción de fenómenos indeseables individuales

Perturbación de metabolismo de glucosa. En el estudio de la Fase III en pacientes con la enfermedad de Isenko-Cushing, un aumento de la concentración de glucosa plasma era el desorden de laboratorio más frecuente de la seriedad 3 (el 23.2% de pacientes). En pacientes con normoglycemia en el momento de la inscripción, HbA1c medio aumentó en menor grado que en pacientes con tolerancia de glucosa perjudicada o diabetes mellitus.

Durante el primer mes del tratamiento, la concentración de glucosa plasma media que ayuna era por lo general aumentada, y en los meses siguientes disminuyó y se estabilizó. Dentro de 28 días después de la abolición de pasireotide, la glucosa de plasma de ayuno y las concentraciones HbA1c eran por lo general reducidas, pero permanecieron encima de los valores de la línea de fondo. Ningunos datos complementarios a largo plazo. En ensayos clínicos debido al desarrollo de la hiperglucemia, la medicina fue retirada en el 3.1% de pacientes, debido al desarrollo de la diabetes mellitus - en el 2.5%.

Desórdenes del aparato digestivo. Como en caso de otros análogos somatostatin, los desórdenes gastrointestinales a menudo eran observados con el uso de pacyreotide. Por lo general, tales fenómenos fueron caracterizados por un nivel bajo de la seriedad, no requirieron la intervención y fueron resueltos en el telón de fondo del tratamiento en curso.

Reacciones en el área de dirección. En investigaciones clínicas, el 13.6% de pacientes tenía reacciones en el lugar de administración de pasireiform, entre ellos: dolor en el sitio de inyección, erythema, hematoma, hemorragia y picor. Estos fenómenos fueron resueltos espontáneamente y no requirieron la intervención.

Actividad de enzimas del hígado. En el contexto del uso de pasireotide, así como en el contexto del uso de otros análogos somatostatin, había un aumento pasajero de la actividad de enzimas del hígado. En mayoría de los casos, estos fenómenos no fueron acompañados por síntomas clínicos, caracterizados por un nivel bajo de la seriedad y se resolvieron, a pesar de la continuación de tratamiento. Varios casos de la actividad ALT aumentada (3 veces más alto que UGN) y bilirubin (2 veces más alto que UGN), que ocurrió dentro de los 10 primeros días después del inicio de la administración pasireotide, fueron resueltos mientras el tratamiento fue discontinuado. No había casos de la hepatitis inducida por la medicina.

Actividad de enzimas pancreáticas. En investigaciones clínicas del fondo de pasireotide, había un aumento de lipase y actividad amylase, no acompañada por síntomas clínicos. Estos fenómenos fueron caracterizados por un nivel bajo de la seriedad y resueltos con la continuación de tratamiento. Sin embargo, el desarrollo de pancreatitis se debería considerar una reacción del lado posible de análogos somatostatin, porque Cholelithiasis puede tener que ver con el desarrollo de pancreatitis agudo.

Las reacciones adversas siguientes clínicamente relevantes son mencionadas en otras secciones de la descripción:

- el hypokorticism (ver "Precauciones");

- La hiperglucemia y la diabetes (ver "Precauciones");

- el bradycardia y el alargamiento del intervalo QT (ver "Precauciones");

- un aumento de pruebas de función del hígado (ver "Precauciones");

- el cholelithiasis (ver "Precauciones");

- La insuficiencia de hormonas pituitarias (ver "Precauciones").

Experiencia en ensayos clínicos

Ya que los ensayos clínicos han sido conducidos con un juego diferente de condiciones, la frecuencia de acontecimiento de reacciones adversas observadas en estos estudios puede no coincidir con los obtenidos en otros estudios y observados en la práctica clínica.

Un total de 162 pacientes con la enfermedad de Isenko-Cushing recibió pasireotide en ensayos clínicos de la Fase III. A principios del estudio, los pacientes fueron aleatorizados a dos grupos que reciben pasireotide dos veces por día en una dosis de 0.6 o 0.9 mg. La edad media de los pacientes era aproximadamente 40 años, el número de pacientes prevaleció (el 78%). La mayoría de pacientes tenía una forma persistente o recurrente de la enfermedad de Isenko-Cushing (el 83%); Algunos pacientes (el 5%) en cada uno de los grupos de estudio recibieron una irradiación anterior del sistema hypothalamic-hypophyseal. La exposición media de pasireotide era 10.4 meses, el 68% de pacientes recibió pasireotide al menos 6 meses. En ensayos clínicos de la fase III, las reacciones adversas fueron notadas en el 98% de pacientes. El más a menudo (con una frecuencia del 20% en cada grupo), la diarrea, la náusea, la hiperglucemia, cholelithiasis, el dolor de cabeza, el dolor abdominal, la fatiga y la diabetes mellitus fueron notados. No había muertes durante este estudio. Las reacciones adversas serias fueron observadas en el 25% de pacientes. El 17% de pacientes relató reacciones adversas que llevan a la interrupción del estudio.

Lo siguiente es efectos secundarios observados con un frecuencia total de más del 5% en los grupos aleatorios y en el estudio en conjunto. Las reacciones adversas son clasificadas por la frecuencia de acontecimiento, las reacciones adversas el más con frecuencia observadas son puestas en una lista primero. Los datos son presentados a través del punto y coma en el pedido siguiente (el número de casos (porcentaje del número de participantes, %): grupo que recibe pasireotide en una dosis de 0.6 mg. dos veces al día (N = 82), un grupo que recibe pasireotide en una dosis de 0.9 mg. 2 Una vez al día (N = 80), en general para ambos grupos (N = 162).

Diarrea - el 48 (el 59%); el 46 (el 58 por ciento); el 94 (el 58%).

Náusea - el 38 (el 46%); el 46 (el 58 por ciento); el 84 (el 52%).

Hiperglucemia - el 31 (el 38%); el 34 (el 43%); el 65 (el 40%).

Chololithiasis es el 25 (el 30%); el 24 (el 30%); el 49 (el 30%).

Dolor de cabeza - el 23 (el 28%); el 23 (el 29%); el 46 (el 28%).

Dolor abdominal - el 19 (el 23%); el 20 (el 25%); el 39 (el 24%).

Fatiga aumentada - el 12 (el 15%); el 19 (el 24%); el 31 (el 19%).

Diabetes mellitus - el 13 (el 16%); el 16 (el 20%); el 29 (el 18%).

Reacciones en el sitio de inyección - el 14 (el 17%); el 14 (el 18%); el 28 (el 17%).

Nasopharyngitis - el 10 (el 12%); el 11 (el 14%); el 21 (el 13%).

Alopecia - el 10 (el 12%); el 10 (el 13%); el 20 (el 12%).

Asthenia - el 13 (el 16%); el 5 (el 6%); el 18 (el 11%).

Un aumento del nivel de HbA1c-10 (el 12%); el 8 (el 10%); el 18 (el 11%).

Un aumento del nivel de ALT-11 (el 13%); el 6 (el 8%); el 17 (el 10%).

Un aumento del nivel de gamma-glutamyl transferase - el 10 (el 12%); el 7 (el 20%); el 17 (el 10%).

Edema periférico - el 9 (el 11%); el 8 (el 10%); el 17 (el 10%).

Dolor en el abdomen superior - el 10 (el 12%); el 6 (el 8%); el 16 (el 10%).

Apetito disminuido - el 7 (el 9%); el 9 (el 11%); el 16 (el 10%).

Hypercholesterolemia - el 7 (el 9%); el 9 (el 11%); el 16 (el 10%).

Hipertensión - el 8 (el 10%); el 8 (el 10%); el 16 (el 10%).

Mareo - el 8 (el 10%); el 7 (el 9%); el 15 (el 9%).

Hipoglucemia - el 12 (el 15%); el 3 (el 4%); el 15 (el 9%).

Diabetes mellitus el tipo 2 - 10 (el 12%); el 5 (el 6%); el 15 (el 9%).

La ansiedad es el 5 (el 6%); el 9 (el 11%); el 14 (el 9%).

Gripe - el 9 (el 11%); el 5 (el 6%); el 14 (el 9%).

Insomnio - el 3 (el 4%); el 11 (el 14%); el 14 (el 9%).

Mialgia - el 10 (el 12%); el 4 (el 5%); el 14 (el 9%).

Arthralgia - el 5 (el 6%); el 8 (el 10%); el 13 (el 8%).

El picor - el 6 (el 7%); el 7 (el 9%); el 13 (el 8%).

Un aumento del nivel de lipase - el 7 (el 9%); el 5 (el 6%); el 12 (el 7%).

Estreñimiento - el 7 (el 9%); el 4 (el 5%); el 11 (el 7%).

Hypotension - el 5 (el 6%); el 6 (el 8%); el 11 (el 7%).

Los vómitos - el 3 (el 4%); el 8 (el 10%); el 11 (el 7%).

Dolor de espalda - el 4 (el 5%); el 6 (el 8%); el 10 (el 6%).

Piel seca - el 5 (el 6%); el 5 (el 6%); el 10 (el 6%).

Alargamiento de intervalo QT en ECG-5 (el 6%); el 5 (el 6%); el 10 (el 6%).

Hypokalemia - el 6 (el 7%); el 4 (el 5%); el 10 (el 6%).

Dolor en los extremos - el 6 (el 7%); el 4 (el 5%); el 10 (el 6%).

Seno bradycardia - el 8 (el 10%); el 2 (el 3%); el 10 (el 6%).

Vértigo - el 4 (el 5%); el 6 (el 8%); el 10 (el 6%).

Bloating - el 4 (el 5%); el 5 (el 6%); el 9 (el 6%).

Insuficiencia suprarrenal - el 4 (el 5%); el 5 (el 6%); el 9 (el 6%).

Aumento del nivel de AST - el 6 (el 7%); el 3 (el 4%); el 9 (el 6%).

Un aumento de glucosa de la sangre - el 6 (el 7%); el 3 (el 4%); el 9 (el 6%).

Otros acontecimientos adversos significativos que ocurrieron con una frecuencia de menos del 5% eran la anemia (el 4%), sangre aumentada amylase (el 2%), y aumentaron el PV (el 2%).

Desórdenes del aparato digestivo

En el estudio de la Fase III, los desórdenes del soldado fueron relatados, principalmente en la forma de diarrea, náusea, dolor abdominal y vómitos. Tales reacciones adversas comenzaron a desarrollarse principalmente en el primer mes del tratamiento con pasireotide y no requirieron la intervención.

Hiperglucemia y diabetes

En el estudio de la fase III, las reacciones adversas asociadas con la hiperglucemia a menudo eran relatadas. Para todos los pacientes, tales reacciones incluyeron la hiperglucemia (el 40%), diabetes mellitus (el 18%), un aumento de HbA1c (el 11%) y diabetes del tipo 2 (el 9%). En general, un aumento de la glucosa del plasma sanguíneo de ayuno y HbA1c fue observado pronto después del inicio del tratamiento pasireotide y persistió durante el tratamiento. En el grupo de pacientes que reciben pasiretotide 0.6 mg., el nivel de glucosa plasma medio que ayuna aumentó de 98.6 mg. / dl (línea de fondo) a 125.1 mg. / dl para el 6to mes del tratamiento. En el grupo que recibe pasiretotide en una dosis de 0.9 mg., el aumento de la línea de fondo en 97 mg. / dL era hasta 128 mg. / dl para el 6to mes. Un aumento similar del nivel de HbA1c en estos grupos era de 5.8 al 7.2% y de 5.8 al 7.3%, respectivamente (ver "Precauciones").

Un mes después de la retirada de pasireotide, la glucosa plasma media que ayuna y los niveles HbA1c disminuyeron, pero permanecieron encima del nivel de la línea de fondo. Los datos para la continuación más larga no están disponibles.

El aumento del hígado funciona pruebas

En el estudio de la Fase III, los pacientes que recibieron pasireotype recibieron un aumento pasajero de niveles medios de aminotransferase. Los valores medios volvieron a la línea de fondo antes del 4to mes del tratamiento. Estos aumentos no tuvieron que ver con síntomas clínicos de la enfermedad del hígado.

Un aumento paralelo del nivel de ALT> 3 × VGN y bilirubin> 2 × UGN, 1 paciente con la enfermedad de Isenko-Cushing y 3 - los voluntarios sanos fueron vigilados en el programa de investigaciones clínicas de pacyreotide en 4 pacientes (ver "Precauciones"). En cuatro casos, estos aumentos no fueron vistos en los 10 primeros días del tratamiento. En todos estos casos, los aumentos del nivel de total bilirubin fueron acompañados o precedidos por un aumento del nivel de transaminase. Un paciente con la enfermedad de Isenko-Cushing desarrolló la ictericia. Con la abolición de pasireotide, las anormalidades de laboratorio fueron resueltas en cuatro casos.

Hypocorticism

En los estudios de la Fase III, los casos de hypocorticism fueron notados en pacientes con la enfermedad de Isenko-Cushing (ver "Efectos secundarios"). La mayor parte de estos casos fueron resueltos por una disminución en la dosis de pasireotide y / o por la adición de la terapia a corto plazo de SCS en dosis bajas (ver "Precauciones").

Reacciones en el área de dirección

Las reacciones en el área de la dirección fueron observadas en el 17% de pacientes que participaron en el estudio de la Fase III del uso de pasireotide en la enfermedad de Isenko-Cushing. Tales casos el más a menudo eran notados como dolor en el sitio de inyección, erythema, hematoma, hemorragia y picor. Estos casos fueron resueltos espontáneamente y no requirieron la intervención.

Función de la tiroides

En 7 pacientes que participaron en el estudio de la Fase III del uso de pasireotide en la enfermedad de Isenko-Cushing, los casos de hypothyroidism fueron notados. 7 pacientes tenían un nivel TSH cerca de NGN o menos a principios del estudio, que excluye la posibilidad de establecer una relación convincente entre este efecto secundario y el uso de pasireotide.

Otras anormalidades de laboratorio

En pacientes que recibieron pasireotype en investigaciones clínicas, había un asymptomatic y el aumento reversible del nivel de lipase y amylase. Pancreatitis es una reacción adversa potencial asociada con el uso de análogos somatostatin, debido a la asociación entre cholelithiasis y pancreatitis agudo.

Había un aumento leve del nivel de Hb, que permaneció dentro de la variedad normal. También había un aumento del nivel de PV y tiempo thromboplastin parcial en comparación con la línea de fondo en 33 y el 47% de pacientes, respectivamente. Estos aumentos eran mínimos.

Estas anormalidades de laboratorio no son del significado clínico.

Interacción

Pasireotide moderadamente liga a proteínas plasma, sólo a un pequeño grado es metabolizado. Pacyreotide es un substrate de P-gp, pero no un inhibidor o inducer de P-gp. No hay pruebas para sugerir que en concentraciones terapéuticas, el pacyreotide es:

- substrate, inhibidor o inducer de cytochrome P450;

- substrate BCRP, OST1 u OATP1B1, 1B3, 2B1;

- un inhibidor de UDF-GT1A1, OAT1 o proteínas del transportista OAT3, OATP1B1 o 1B3, OST1 u OST2, P-gp, BCRP, la proteína del transportista MRP2 o BSEP (exportando bomba de ácido de la bilis).

En un estudio del efecto del inhibidor P-gp en Pharmacokineticss de pasireotide, cuando fue administrado concomitantly con verapamil, no había cambio del bioavailability de pasireotide en voluntarios sanos.

Las interacciones de Pharmacokinetics que afectan el efecto de pasireotide. Hay un riesgo de un aumento de Cmax de pasireotide con el uso simultáneo con inhibidores P-gp (ketoconazole, cyclosporine, verapamil, clarithromycin), no hay confirmación clínica de este efecto.

Las interacciones de Pharmacokinetics que afectan el efecto de medicinas del fenómeno concomitante. Unos datos publicados sugieren que los análogos somatostatin indirectamente (a través de la supresión de la secreción de STH) pueden reducir la autorización de sustancias metabolizadas con la participación de cytochrome P450 isoenzymes. Los datos disponibles no permiten excluir un efecto similar en pasireotide. La precaución de Pasireotid debería ser usada junto con medicinas que tienen un índice terapéutico estrecho y metabolizó isoenzyme CYP3A4 que implica principalmente (quinidine, terfenadine).

En un estudio de perros, se mostró que pasireotide reduce la concentración de cyclosporine en la sangre disminuyendo la absorción de éste en el intestino. Si esta interacción ocurre en la gente no es conocido. En esta conexión, en caso de la utilización pasirethotide simultáneamente con cyclosporine, puede haber una necesidad de la corrección de la dosis de cyclosporin.

Unos datos para otros análogos somatostatin sugieren esto en caso de la utilización pasirethotide junto con bromocriptine, el bioavailability de los aumentos últimos.

Medicinas que afectan el intervalo QT. Pasireotide debería ser usado con la precaución al mismo tiempo con antiarrhythmic y otras medicinas que pueden prolongar el intervalo QT: medicinas de antiarrhythmic (quinidine, procainamide, disopyramide, amiodarone, dronedarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), medicinas antibacterianas separadas (erythromycin para IV aplicación, clarithromycin, Moxifloxacin), medicinas antipsicóticas individuales (chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine, haloperidol, tiaprid, amisulpride, sertindole, metadona), algún receptor de la H1-histamina blockers (terfenadine, astemizole, misolastine), ivomalyariynye medicinas (chloroquine, halofantrine, Lumefantrine), algunas medicinas antifungosas (ketoconazole).

También se recomienda supervisar el precio de corazón en pacientes que toman pasireotid y medicinas simultáneamente, causando bradycardia: beta-adrenoblockers (metoprolol, propranolol, sotalol), m cholinergic blockers (ipratropium bromuro, oxybutynin), BCC (verapamil, diltiazem, bepridil) y medicinas antiarrhythmic.

Insulina y medicinas hypoglycemic orales. Los pacientes que reciben insulina o medicinas hypoglycemic orales pueden requerir el ajuste de la dosis (aumento o disminución) P.M. datos después del tratamiento pasireotidom.

Influencia de otras medicinas en pasireotide

LS prolongación del intervalo QT. El uso combinado de medicinas que prolongan el intervalo QT y pasireotide puede tener un efecto aditivo en la prolongación del intervalo QT. El cuidado debería ser tenido cuando el uso combinado de pasireotide y medicinas que prolongan el intervalo QT (ver "Precauciones").

Influencia de pasireotide en otras medicinas

Cyclosporine. El uso combinado de cyclosporin y puede reducir bioavailability relativo pasireotida de cyclosporin y por lo tanto puede requerir que el ajuste de la dosis de cyclosporine mantenga su nivel terapéutico.

Bromocriptine. El uso conjunto de análogos de somatostatin y bromocriptine puede aumentar el nivel de bromocrithin en la sangre. Se puede requerir una reducción de la dosis de bromocriptine.

Sobredosis

Los pacientes trataron con la pasire-otitis c / c no tenía casos de la sobredosis. En voluntarios sanos que recibieron pasiretotide en dosis hasta 2.1 mg. dos veces al día, la diarrea a menudo era notada como un acontecimiento adverso.

En caso de una sobredosis de pasireotide, basado en la condición del paciente, comienzan el tratamiento sintomático apropiado y lo realizan hasta la resolución de síntomas.

Vías de administración

PC.

Precauciones para la sustancia Pacireotide

Hypocorticism

El tratamiento con pasireotide lleva a una disminución rápida en la secreción de ACTH en pacientes con la enfermedad de Isenko-Cushing. La supresión rápida y completa o casi completa de la secreción ACTH puede llevar a una disminución en el plasma cortisol concentraciones y el desarrollo de hypocorticoidism pasajero. Los casos de hypocorticism han sido descritos en pacientes con la enfermedad de Isenko-Cushing en estudios de la fase III; Hypocorticism se desarrolló por regla general en los 2 primeros meses del tratamiento. En mayoría de los casos, esta condición fue parada disminuyendo la dosis de pasireotide y / o añadiendo la terapia a corto plazo en pequeñas dosis de GCS.

Es necesario supervisar la condición e instruir a pacientes sobre el acontecimiento posible de síntomas de hypokorticism (eg, debilidad, fatiga, náusea, vómitos, hypotension, hyponatremia o hipoglucemia). De ser confirmado el hypocorticoidism puede necesitar una terapia de reemplazo temporal de corticosteroides y / o reducción de la dosis pasireotida o una ruptura en el tratamiento.

Hypocorticism

El tratamiento con pasireotide lleva a la supresión de la secreción ACTH en la enfermedad de Itenko-Cushing. La supresión de la secreción de ACTH puede llevar a una disminución en el nivel de poner en circulación cortisol y potencialmente a hypocorticism.

El paciente debería ser supervisado e instruido sobre signos y síntomas asociados con hypocorticism (eg, debilidad, fatiga, anorexia, náusea, vómitos, hypotension, hyponatremia, o hipoglucemia). Manifestándose hypokorticism, una reducción de la dosis temporal o una ruptura en el tratamiento con pasireotide se deberían considerar, así como terapia de reemplazo temporal para GCS.

Metabolismo de glucosa

Los pacientes que reciben pasireotide pueden desarrollar la hiperglucemia (menos a menudo hipoglucemia).

El desarrollo de la hiperglucemia parece tener que ver con una disminución en la secreción de la insulina (sobre todo en el intervalo de tiempo después de la inyección de pacyreotide) y hormonas incretin (eg, GLP-1 y CADERA).

La hiperglucemia es más pronunciada en pacientes que tenían un desorden de tolerancia de glucosa o diabetes mellitus antes de la terapia inicial. Antes del uso de pacyreotide, la concentración de glucosa de la sangre de ayuno y HbA1c deberían ser tasados. Durante los 2-3 primeros meses del tratamiento, los pacientes deberían supervisar independientemente la concentración de glucosa en la sangre (que ayuna) a intervalos de 1 semana, así como en las 2-4 primeras semanas después de aumentar la dosis de pasireotide; Posteriormente estos indicadores tienen que ser supervisados como la necesidad clínica.

Si el paciente desarrolla la hiperglucemia usando pacyreotide, el uso de agentes hypoglycemic o la corrección del esquema de su uso son recomendados.

En el tratamiento de medicinas hypoglycemic, una disminución en la concentración de HbA1c <el 7% y glucosa de la sangre de ayuno <130 mg. / dL (7.2 mmol / L) fue observada en 43 y el 72% de pacientes con la enfermedad de Isenko-Cushing, respectivamente. Con la hiperglucemia persistente, mal dispuesta a la corrección con la terapia hypoglycemic adecuada, se requiere una disminución en la dosis de pasirethotide o su retirada. En pacientes con enfermedad de Isenko-Cushing e hiperglucemia, que no es dispuesta a la corrección (HbA1c> el 8% cuando tratado con medicinas hypoglycemic), el riesgo de desarrollar hiperglucemia severa y complicaciones relacionadas (eg, ketoacidosis) es aumentado. En pacientes con la hiperglucemia, que es mal dispuesta a la corrección, antes de comenzar el uso de pasireotid, el control de glycemic debería ser reforzado y la terapia de diabetes el mellitus debería ser ajustado.

Hiperglucemia y diabetes

En voluntarios sanos y pacientes que reciben pasireotide, había un aumento de niveles de glucosa de la sangre. En el estudio de la Fase III, el desarrollo de prediabetes y diabetes fue notado. En este estudio, casi todos los pacientes, incluso aquellos que tenían un nivel de glucosa de la línea de fondo normal, prediabetes y diabetes, hiperglucemia desarrollada en las 2 primeras semanas del tratamiento. Los pacientes con la enfermedad de Iscenko-Cushing y glycemia mal controlado (definido por HbA1c> el 8% contra la terapia antidiabética) pueden estar en un peligro más alto de desarrollar hiperglucemia severa y complicaciones relacionadas, como el ketoacidosis.

En relación a la previsibilidad de esta reacción adversa, antes del tratamiento inicial con pasireotide, es necesario determinar el estado glycemic (ayunando el nivel de glucosa plasma o HbA1c). En pacientes con la diabetes incontrolada antes del tratamiento inicial con pasireotid, la terapia antidiabética intensiva debería ser iniciada. La autoescucha de glucosa de la sangre y / o glucosa de la sangre de ayuno en el plasma sanguíneo debería ser realizada cada semana durante los 2-3 primeros meses del tratamiento y posteriormente periódicamente, con la necesidad clínica. Después de la retirada, glycemic escucha (eg ayunando la glucosa del plasma sanguíneo o HbA1c) debería ser realizado de acuerdo con la práctica clínica establecida. Los pacientes que son prescribidos terapia antidiabética a consecuencia del uso de pacyreotide pueden necesitar la escucha más cuidadosa después de la interrupción del tratamiento, sobre todo si la terapia antidiabética tiene que ver con un riesgo de hipoglucemia.

En pacientes con la hiperglucemia, desarrollada con la terapia pasireotid, se recomienda comenzar o ajustar la terapia antidiabética. El tratamiento óptimo por controlar la hiperglucemia causada por pasireotide es desconocido. Si, a pesar del tratamiento adecuado, la hiperglucemia permanece incontrolada, debería reducir la dosis de pasirethotide o dejar de tomarlo.

Violaciones por el CAS

En el fondo del uso de pasireotid, había casos de bradycardia. La escucha cuidadosa de pacientes con la enfermedad cardíaca y / o factores de riesgo para bradycardia es necesaria (en particular, en pacientes que tienen una historia de bradycardia clínicamente significativo o infarto de miocardio agudo, bloqueo de la AVENIDA de calidad superior, CHF (la clase III o IV de NYHA), angina de pecho Inestable, ventricular persistente tachycardia, ventricular fibrillation). Puede ser necesario ajustar la dosis de medicinas, como la beta-adrenoblockers, antagonistas de calcio.

Bradycardia y alargamiento del intervalo QT

Bradycardia. Cuando pasireotid fue usado, los casos de bradycardia fueron notados (ver "Efectos secundarios"). La escucha cuidadosa en pacientes con la enfermedad cardíaca y / o factores de riesgo para bradycardia, como bradycardia clínicamente significativo en una historia, bloqueo de la AVENIDA de calidad superior o el uso del fenómeno concomitante de medicinas asociadas con bradycardia, debería ser con cuidado supervisada. Puede ser necesario ajustar la dosis de beta-blockers, CCB o la corrección de desórdenes del electrólito.

Alargamiento del intervalo QT. El uso de pasireotide tiene que ver con la prolongación del intervalo QT. La prolongación del intervalo QT fue observada en dos estudios usando pasiretotide en dosis terapéuticas terapéuticas y súper. El cuidado debería ser tenido usando pacyreotide en pacientes con factores de riesgo para desarrollar la prolongación del intervalo QTc, como:

- alargamiento prolongado congénito del intervalo QT;

- enfermedad cardíaca incontrolada o grave, incluso infarto de miocardio reciente, CHF, angina de pecho inestable o bradycardia clínicamente significativo;

- terapia con antiarrhythmic u otras medicinas, con la capacidad conocida de ampliar el intervalo QT;

Hypokalemia y / o hypomagnesemia.

Antes de comenzar el uso de pasireotid, se recomienda realizar un ECG, y durante el tratamiento - para supervisar el efecto de la terapia pasireotide en el intervalo QT. Antes de la cita de pasireotide, es necesario corregir hypokalemia y hypomagnesemia y periódicamente comprobar la presencia de estas condiciones durante la terapia.

Parámetros bioquímicos de función del hígado

Se recomienda determinar los parámetros bioquímicos de la función del hígado (bilirubin, la actividad de enzimas del hígado) antes de la iniciación de la terapia pasireotid, después de 1-2 semanas de la terapia, y luego mensualmente durante 3 meses. Los parámetros bioquímicos de la función del hígado son examinados entonces según indicaciones clínicas. La terapia con pasireotide debería ser discontinuada en los casos siguientes:

- el paciente desarrolló la ictericia u otros signos del pronunciado perjudicaron la función de hepatic en el fondo de la administración pasireotide;

- la actividad de ACTO o ALT aumentó a 5 veces el valor de VGN o más alto

- ALT y la actividad del ACTO alcanzaron unos tiempos del nivel 3 más alto que UGN y la concentración bilirubin alcanzaron valores 2 veces más alto que UGN.

Si la violación de indicadores bioquímicos de la función del hígado probablemente tiene que ver con el uso de pasireotid, la reanudación adicional de la terapia no es recomendada.

El aumento del hígado funciona pruebas

En un estudio de la Fase III, el 5% de pacientes tenía ALT o niveles de AST> 3 × VLN. En general, 4 casos del aumento del fenómeno concomitante del nivel ALT> 3 × VGN y bilirubin> 2 × VGN - en 1 paciente con la enfermedad de Isenko-Cushing y 3 en voluntarios sanos fueron notados en el curso del programa clínico de pasireotide (ver "Efectos secundarios"). En estos casos, un aumento del nivel de total bilirubin parece acompañar o preceder a la elevación del nivel transaminase.

Es necesario comprobar que los parámetros de hígado prueban 1-2 semanas después del principio del tratamiento, entonces mensualmente durante 3 meses y a partir de entonces cada 6 meses. Si la línea de fondo el nivel de ALT es normal y ALT aumenta a 3-5 × VGN durante el tratamiento, repita el análisis dentro de una semana o durante 48 horas si el exceso es> 5 × VGN. Si la línea de fondo el valor de ALT se desvía de la elevación normal y ALT durante el tratamiento es 3-5 × VGN de la línea de fondo, el análisis debería ser repetido dentro de una semana o antes si el exceso es> 5 × VGN. Analiza debería ser conducido en un laboratorio que proporciona resultados durante el mismo día. Si los resultados de nuevo análisis confirman resultados primarios o muestran su aumento, es necesario suspender el uso de pacyreotide e investigar la causa posible de este fenómeno, que puede o no puede estar relacionado con el uso de pasireotide. En cualquier exceso del nivel de la línea de fondo antes de 5 veces, con una línea de fondo diferente del normal y hasta 5 × el VGN en una línea de fondo normal, medidas consecutivas de ALT, AST, APF y total bilirubin debería ser realizado cada semana o más a menudo. El tratamiento con pasireotide puede ser reanudado con la precaución devolviendo indicadores al normal o cerca de niveles normales con la observación cuidadosa y sólo si alguna otra causa posible es encontrada.

Chololithiasis

Chololithiasis es un efecto secundario adverso establecido asociado con el uso a largo plazo de análogos somatostatin, incl. Pasireotide. Se recomienda realizar el ultrasonido de la vesícula biliar antes de usar pasireotide y cada 6-12 meses de su uso. La presencia de cálculos biliares en pacientes que reciben pasireotide en mayoría de los casos no es acompañada por manifestaciones clínicas. La enfermedad del cálculo biliar, acompañada por una semiología clínica característica, debería ser tratada de acuerdo con la práctica clínica aceptada.

Chololithiasis

En investigaciones clínicas de pasireotide, había casos frecuentes de cholelithiasis (ver "Efectos secundarios"). Se recomienda tener un ultrasonido de la vesícula biliar antes de comenzar el uso de pasireotide y posteriormente con un intervalo de 6-12 meses durante el tratamiento.

Hormonas pituitarias

Ya que la actividad farmacológica de pasireotid se parece a somatostatin, no se puede excluir que, en su fondo, la síntesis de no sólo ACTH sino también otras hormonas pituitarias serán suprimidos. En este aspecto, tanto antes del principio de tratamiento con pasireotid, como durante el tratamiento (según indicaciones clínicas) es necesario supervisar la función de la glándula pituitaria (incluso la determinación de la concentración de TSH, hormona del crecimiento), así como thyroxine libre.

Escucha de insuficiencia de hormonas pituitarias

Ya que la acción farmacológica de pasireotide es similar a ese de somatostatin, es posible inhibir además de hormonas ACTH en la glándula pituitaria. Antes de la cita de pasirethotide y periódicamente durante el tratamiento por la necesidad clínica tendría que supervisar la función de la glándula pituitaria (eg, TSH / thyroxine libre, hormona del crecimiento / IGF-1). Los pacientes que se someten a la cirugía transsphenoidal o la irradiación pituitaria están en un peligro mayor de desarrollar la deficiencia hormonal pituitaria.

Impacto a la capacidad de conducir vehículos y / o trabajo con maquinaria. Los estudios de la influencia de pasireotide en la capacidad de conducir vehículos y trabajo con mecanismos no han sido realizados. Considerando la posibilidad de desarrollar algunos efectos secundarios (dolor de cabeza, fatiga), los pacientes deberían tener cuidado conduciendo vehículos y tomando parte en otras actividades potencialmente arriesgadas que requieren la concentración aumentada.