Instrucción para uso: Pimecrolimus (Pimecrolimusum)

Grupo farmacológico

medios de dermotropic

La clasificación (ICD-10) de Nosological

Dermatitis L20 Atopic

Eczema atopic picante, neurodermatitis Común, enfermedades de la piel Alérgicas, enfermedades de la piel Alérgicas de etiología no infecciosa, enfermedades de la piel Alérgicas de etiología no microbiana, enfermedades de la piel Alérgicas, lesiones de piel Alérgicas, manifestaciones Alérgicas en la piel, dermatitis Alérgica, diathesis Alérgico, picor Alérgico dermatosis, Enfermedad de la piel Alérgica, irritación de piel Alérgica, Dermatitis alérgica, dermatitis de Atopic, Dermatosis alérgico, Diathesis exudative, Piel Enfermedad Alérgica, reacción alérgica de Piel a preparaciones medicinales y químicas, reacción de Piel a medicación, Piel y enfermedad alérgica, eczema Agudo, dermatitis atopic Crónica, Exudative diathesis, dermatosis alérgico Mordicante

CAS 137071-32-0

Características de Pimecrolimus

Derivado de macromolactam ascomycin. Polvo cristalino blanco o casi blanco. Soluble en metanol y etanol, insoluble en el agua.

Farmacología

Acción farmacológica - vecino inmunosupresivo, antiinflamatorio, dermatotropic.

Pimecrolimus expresamente liga al receptor cytosolic con macrophylline-12 T-lymphocytes e inhibe phosphatase-calcineurin dependiente del calcio. Como consiguiente, suprime la activación de T-lymphocytes, bloqueando la transcripción de cytokines temprano. En particular, en concentraciones nanomolar inhibe la síntesis de cytokines-interleukin-2 a favor de inflamatorio y gamma del interferón (Th1-tipo), así como interleukin-4 e interleukin-10 (Th2-tipo) en células T humanas. Pimecrolimus previene la liberación de cytokines proinflamatorio, así como los mediadores de la inflamación de células del mástil en vitro en respuesta al antígeno / estímulo de IgE. Pimecrolimus no afecta keratinocytes, fibroblasts y células endoteliales.

Pharmacokinetics

En el tratamiento de pacientes adultos con la dermatitis atopic (con una lesión del 13-62% de la superficie del cuerpo) para el periodo de hasta 1 año, las concentraciones registradas de pimecrolimus en la sangre estaban en o debajo de la sensibilidad del método de quantitation (menos de 0.5 ng / ml). En pacientes con un nivel detectable de la sustancia en la sangre, era debajo de 2 ng / ml, sin la acumulación de la sustancia con el tiempo. Debido a la absorción sistémica baja de pimecrolimus en su aplicación local, ningunos parámetros pharmacokinetic como el AUC, Cmax, T1 / 2, etc. se han determinado. En vitro los estudios han mostrado que la encuadernación a proteínas plasma es el 74-87%.

Después de una dosis sola del etiquetaje radiactivo, numerosos O-demethylated metabolites circulantes se descubrieron, con aproximadamente el 81% de la radiactividad encontrada predominantemente en excrementos (el 78.4%) como metabolites, menos del 1% de la radiactividad se determinó en heces sin alterar. En estudios de vitro usando el hígado humano los microsomes han mostrado que pimecrolimus se metaboliza con la participación de la subfamilia de la enzima CYP3A. En experimentos de vivo en la piel de minicerdos (minicerdo - una clase de cerdos para estudios de laboratorio) o en vitro en la piel de la biotransformación de la gente de la sustancia en la piel no se descubrió.

La exposición sistémica a pimecrolimus en la forma de crema del 1% se estudió en 26 niños de edad de 2-14 años con la dermatitis atopic (con una lesión del 20-69% de la superficie del cuerpo). Después del uso de la crema dos veces al día durante 3 semanas, la concentración pimecrolimus en la sangre era baja (menos de 3 ng / ml), y en la mayor parte de muestras no alcanzó el límite de detección (0.5 ng / ml). En 20 niños de 23 observados y sólo 13 de los 25 adultos vigilados durante el período de 3 semanas tenía al menos una muestra de sangre con una concentración detectable. Debido al nivel bajo y variable de pimecrolimus en la sangre, no era posible establecer una correlación entre el grado de la lesión, la cantidad de crema aplicada y la concentración de la sustancia en la sangre. En general, las concentraciones plasma mesuradas en adultos y niños con la dermatitis atopic eran comparables.

En otro grupo, 22 niños de edad de 3-23 meses con la dermatitis atopic (con una lesión del 10-92% de la superficie del cuerpo) tenían una proporción alta de muestras de sangre con concentraciones detectables en los límites de 0.1 ng / ml (límite de detección) a 2.6 ng / ml, que puede ser un resultado de la mayor superficie del cuerpo / proporción del peso corporal en esta categoría de edad.

Investigaciones clínicas

La evaluación de la eficacia de pimecrolimus (en la forma de crema del 1%) en el tratamiento de la dermatitis atopic se realizó en varios estudios.

La tres Fase 3 estudios pediátricos (1114 pacientes de edad de 2-17 años) incluyó dos pruebas controladas de 6 semanas, aleatorias (fase ciega) con una fase abierta de 20 semanas y un estudio a largo plazo controlado (hasta 1 año) con el uso alternativo de corticosteroides externos. De estos pacientes, el 542 (el 49%) tuvieron la edad de 2-6 años. En estudios a corto plazo, el 11% de pacientes que aplicaron la crema no completó el estudio, de cual el 1.5% - debido al desarrollo de reacciones adversas; en un estudio de un año - el 32% y el 3%, respectivamente. La mayor parte de pacientes de los estudios no acabados se excluyeron debido a la terapia ineficaz.

La complicación local más frecuente, notada durante estudios a corto plazo en niños 2-17 años de la edad, se quemaba en el sitio del uso de crema - en el 10% de pacientes que usaron la crema (en el grupo de control el 13%); en un estudio a largo plazo - el 9% y el 7%, respectivamente. El efecto secundario más común observado en estudios a corto plazo era el dolor de cabeza - el 14% (en el grupo de control - el 9%), en un estudio de un año - nasopharyngitis el 26% (el 21%), gripe el 13% (el 4%), faringitis el 8% (el 3%), infección viral el 7% (el 1%), fiebre el 13% (el 5%), tos el 16% (el 11%), dolor de cabeza el 25% (el 16%). De los 843 pacientes de edad de 2-17 años que aplicaron la crema, 9 pacientes (el 0.8%) desarrollaron el eczema herpetic (en 5 quien sólo usó la crema y 4 pacientes tenían crema y corticosteroides). En 211 niños del grupo de control, no había casos del eczema herpetic. La mayoría de los acontecimientos adversos eran suaves o moderados.

Dos juicios de la Fase 3 del multicentro de 6 semanas, aleatorizados, controlados idénticos incluyeron a 403 pacientes de edad de 2-17 años con el suave para moderar la dermatitis atopic. Varón / la proporción sexual femenina era aproximadamente el 50%, el 29% de pacientes era afroamericano. A principios del estudio, el 59% de pacientes tenía la enfermedad moderada con un resultado de la lesión de la superficie del cuerpo medio del 26%. Aproximadamente el 75% tenía la dermatitis atopic con una lesión de la cara y / o área del cuello. Los pacientes del grupo principal (267 niños) usaron la crema del 1% que contiene pimecrolimus, pacientes del grupo de control (136 niños) - la base de la crema, ambos reactivos externos se aplicaron a la zona afectada entera (el 5% al 96%) dos veces al día durante 6 semanas.

Al final de estudio (6 semanas más tarde), según el IGI (Investigadores Evaluación Global), allí no eran ningunos signos de la enfermedad o eran prácticamente ausentes en el 35% de los pacientes que aplicaron la crema, comparado con el 18% del grupo de control. Más pacientes del grupo principal (el 57%) tenían completo o casi complete la desaparición del picor comparado con el grupo de control (el 34%). La desaparición de picor fue acompañada por una mejora de la condición de pacientes con la dermatitis atopic.

En 2 estudios independientes en niños con el uso de una crema para el tratamiento de la dermatitis atopic de la seriedad suave y moderada, un efecto significativo en el tratamiento fue observado por el 15to día de la terapia. De los síntomas principales de la dermatitis atopic (erythema, infiltración / papule formación, lichenification, desolladura) antes del 8vo día de la terapia, tales manifestaciones como erythema, infiltración / la formación de papules disminuyó (en comparación con el control).

En un de 6 semanas, aleatorizado, la prueba controlada con un abierto de 20 semanas introduce a niños progresivamente de edad de 3-23 meses, el 11% de niños que usaron la crema y el 48% de los niños del grupo de control (quien usó la base de crema) no completó este estudio; La causa de exclusión no era el acontecimiento de efectos secundarios. En este estudio de 6 semanas, los niños que usaron la crema experimentaron un frecuencia más alto de algunos efectos secundarios que el grupo de control: fiebre el 32% (en el grupo de control el 13%), infección de vías respiratorias superior el 24% (el 14%), nasopharyngitis el 15% (el 8%), gastroenteritis el 7% (el 3%), medios de la otitis el 4% (el 0%) y diarrea el 8% (el 0%). En la fase abierta del estudio, el frecuencia de los efectos secundarios puestos en una lista encima era comparable al control.

En un estudio de 6 meses de la seguridad de crema en niños de edad de 3-23 meses, el 16% de los niños que usaron la crema y el 35% de los niños en el grupo de control se excluyó del estudio, y, en relación al desarrollo de efectos secundarios, el 1.5% (en el grupo de control el 0%). En el fondo de la terapia de crema, el frecuencia de tales efectos adversos como la fiebre el 30% (en el grupo de control el 20%), infección de vías respiratorias superior el 21% (el 17%), tose el 15% (el 9%), hipersensibilidad el 8% (el 2%), dentición el 27% (el 22%), vomitando el 9% (el 4%), rhinitis el 13% (el 9%), daño de piel viral el 4% (el 0%), rhinorrhea el 4% (el 0%) y el 4% stridor (el 0%).

El efecto de pimecrolimus (en la forma de una crema) en el desarrollo del sistema inmunológico en niños es desconocido.

La eficacia y la seguridad de pimecrolimus en pacientes 65 años de la edad o más viejo no se establecen debido al número inadecuado de observaciones (sólo 9 pacientes de esta categoría de edad se incluyeron en el estudio de la Fase 3).

Carcinogenicidad, mutagenicity, efectos en fertilidad

Un estudio de la carcinogenicidad de pimecrolimus en ratones cuando ingerido (alimentándose a través de una sonda gástrica insertada a través de la nariz) reveló un aumento según las estadísticas significativo del frecuencia de linfoma en varones y mujeres con dosis altas (comparado con la administración de la base de la crema sola), con una dosis de aproximadamente 45 mg. / kilogramo / día (258-340 MPDR sobre la base de la comparación AUC). No había pruebas del tumor en el fondo de tomar pimecrolimus en dosis de aproximadamente 15 mg. / kilogramo / día (60-133 basados MPDH en la comparación AUC).

En ratas con la administración oral, un aumento según las estadísticas significativo del frecuencia de thymoma benigno en varones y mujeres se descubrió con dosis de 10 mg. / kilogramo / día (en comparación con la administración de la base de la crema sola). En otro estudio similar, los datos se obtuvieron en el acontecimiento de thymoma en ratas machas con dosis de 5 mg. / kilogramo / día (comparado con el control - la introducción de una base de crema). No había ningunas pruebas del aspecto de tumores con pimecrolimus en ratas machas tratadas con 1 mg. / kilogramo / el día (1.1 MPDC sobre la base de la comparación AUC) y en mujeres trató con 5 mg. / kilogramo / día (21 basados MPDC en la comparación AUC).

En un estudio de 52 semanas de la fotocarcinogenicidad, el tiempo medio para comenzar la formación del tumor de piel en ratones calvos después de que una exposición local permanente a la irradiación UV (40 semanas del tratamiento y 12 semanas de la continuación) era menos con el uso de una base de crema. Los efectos adicionales en la formación del tumor con la adición del ingrediente activo, pimecrolimus, a la base de crema, no se notaron.

Ningún mutagenic o actividad clastogenic de pimecrolimus se descubrieron en en pruebas de vitro, incluso prueba de Ames, prueba de la célula del linfoma del ratón (L5178Y), prueba de la aberración del cromosoma sobre células del hámster chinas (V79), y en vivo en la prueba del micronúcleo en ratones.

En el estudio del efecto de pimecrolimus (ingestión) en fertilidad y desarrollo fetal por el embrión en ratas, había violaciones de periodicidad del estro, muerte de postimplantación de fetos, disminución cuantitativa en basuras en dosis de 45 mg. / kilogramo / día (38 basados MPHC en la comparación AUC). Las influencias en la fertilidad en ratas hembras en dosis de 10 mg. / kilogramo / día (12 MPDC sobre la base de la comparación AUC) no se observaron. Las influencias en la fertilidad en ratas machas en dosis de 45 mg. / kilogramo / día (23 MPDC sobre la base de la comparación AUC) también no se observaron.

Aplicación de Pimecrolimus

Según la Referencia del Escritorio de Médicos (2005), pimecrolimus en la forma de crema del 1% se indica para el tratamiento a largo plazo a corto plazo e intermitente del suave para moderar la dermatitis atopic en pacientes con el estado inmune normal a la edad de 2 años y más viejo, en quien el uso de la terapia convencional alternativa se considera indeseable para el riesgo potencial, o en el tratamiento de pacientes resistentes a la terapia convencional.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad.

embarazo y lactancia

En estudios del desarrollo fetal por el embrión en animales con la aplicación dermal de pimecrolimus en la forma de crema del 1%, ningún efecto tóxico en el organismo femenino y organismo del feto se observó cuando aplicado en dosis de 10 mg. / kilogramo / día en ratas (0.14 MPDT, calculados como la área de superficie del cuerpo), 10 mg. / kilogramo / día en conejos (0.65 basados MPHP en la comparación AUC). La crema se aplicó durante 6 horas por día durante organogenesis (621er día del embarazo en ratas y 620mo día del embarazo en conejos).

Cuando pimecrolimus se administra oralmente (2 semanas antes de aparear y durante 16 días de la gestación en ratas o 6-18 días en conejos) en dosis hasta 45 mg. / kilogramo / día (38 MPDC sobre la base de la comparación AUC) a ratas y 20 mg. / kilogramo / día (3.9 basados MPHC en la comparación AUC) los conejos no mostraron ninguna toxicidad a ratas hembras, pero la toxicidad fetal por el embrión se notó (muerte de postimplantación de fetos y disminución cuantitativa en la cría de ratas, sin defectos del desarrollo en los fetos.) Los conejos no mostraron sustancias de efectos tóxicas en el cuerpo de mujeres, embriones ksichnosti y teratogenicity.

El estudio de peri-y el desarrollo postnatal en ratas con pimecrolimus administrado a partir del 6to día del embarazo hasta 21 días de la lactancia mostraron que sólo 2 de 22 mujeres dieron a luz para vivir el descendiente tomando las dosis más altas de 40 mg. / kilogramo / día. En dosis de 10 mg. / kilogramo / día (12 MPDC sobre la base de la comparación AUC), no había efecto en supervivencia postnatal y desarrollo de generación F1, maduración subsecuente y fertilidad.

En estudios del desarrollo fetal por el embrión en ratas y conejos, se muestra que cuando pimecrolimus se administra hacia dentro, pasa por la placenta.

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

Cuando el embarazo es posible sólo si es necesario (los estudios adecuados y estrictamente controlados de la seguridad del uso en mujeres embarazadas no se han conducido, la experiencia de uso durante el embarazo se limita y no permite tasar la seguridad de uso).

Las mujeres de amamantamiento deberían parar el amamantamiento o el uso de una crema (estudios del aislamiento de la medicina con la leche de pecho después de que la aplicación actual no se ha conducido, no se sabe si pimecrolimus entra en la leche de pecho).

Efectos secundarios

En estudios de la seguridad de pimecrolimus en la forma de crema del 1%, ningunos casos de sensibilización de contacto, fototoxicidad, fotoalergia o reacción inflamatoria acumulativa se han relatado.

En un largo (1 año) estudio de una crema con el uso alternativo de corticosteroides externos en pacientes de edad de 2-17 años, el 43% de pacientes que usaron la crema necesitó corticosteroides (comparado con el 68% en el grupo de control). Los corticosteroides se usaron durante más de 7 días en el 34% de los pacientes en el grupo principal y en el 54% del grupo de control. En pacientes que usaron los corticosteroides de crema y externos en el estudio, efectos secundarios como impétigo, infecciones de piel, superinfección (dermatitis atopic infecciosa), rhinitis, la urticaria más a menudo apareció (en comparación con pacientes que usan sólo la crema).

En 3 estudios pediátricos aleatorios, dos veces ciegos, controlados (843 pacientes en el grupo principal) y un estudio controlado en adultos (328 pacientes en el grupo principal), la terapia de crema se discontinuó debido a efectos secundarios de 48 pacientes (el 4%) de un total del paciente de 1171 comparado con 13 pacientes (el 3%) de 408 pacientes en el grupo de control. Las razones de parar la terapia eran principalmente reacciones en el sitio de infecciones de piel y aplicación. La reacción local más frecuente observada durante el estudio se quemaba en el sitio de uso de la crema (en el 8-26% de pacientes).

Interacción

Las interacciones posibles con otras medicinas (incluso la inmunización) no se han sistemáticamente estudiado. Debido al nivel muy bajo de pimecrolimus en la sangre con su aplicación actual, los efectos sistémicos de la interacción son improbables, pero no excluidos. El uso del fenómeno concomitante de inhibidores de la subfamilia de la enzima CYP3A, como el erythromycin, itraconazole, ketoconazole, fluconazole, canal de calcio blockers, cimetidine, etc., se debería realizar con la precaución.

Sobredosis

Casos de la sobredosis con el uso de crema, así como ingestión casual no se notó.

Rutas de administración

En apariencia.

Precauciones para Pimecrolimus

No se recomienda usar la crema en niños menos de 2 años.

No aplique la crema a áreas afectadas por la infección viral aguda. Ya que la evaluación de la eficacia y la seguridad de la crema en el tratamiento de la dermatitis atopic infecciosa no se han realizado, es necesario tratar una infección de piel o tasar el riesgo y la ventaja intencionada de su uso antes de su uso.

Los pacientes con la dermatitis atopic tienen una predisposición a pelar infecciones, y el tratamiento en curso puede aumentar el riesgo de infección con varicella zoster virus (varicella zoster o herpes simple) y herpes simple o la aparición del eczema de herpetiform de Keposi.

Las reacciones locales (quemándose en el sitio de aplicación) que ocurren en los primeros días de la aplicación de crema (por lo general desaparecen durante no más que 5 días) tienen un nivel fácil o moderado de severidad y disminución cuando la condición mejora.

En ensayos clínicos usando la crema, 14 casos del lymphadenopathy (el 0.9%), generalmente asociado con infecciones y antibiótico y susceptible, se relataron, la mayor parte de los cuales tenían una etiología clara o una tendencia hacia la normalización. Con el desarrollo de lymphadenopathy durante el período de uso de la crema, es necesario establecer la causa; en ausencia de una etiología clara de lymphadenopathy o en la presencia de la mononucleosis infecciosa aguda, el uso de la crema se debería parar, y los pacientes se deberían supervisar antes de la normalización de la condición.

En ensayos clínicos, 15 casos (el 1%) de la piel papilloma desarrollo se notaron en pacientes que usan la crema (el más joven de los pacientes tenía 2 años, el más viejo tenía 12 años). En casos del agravamiento del proceso de la formación papilloma de la piel, o con la resistencia a la terapia estándar, es necesario dejar de usar la crema hasta que las verrugas completamente se eliminen.

A pesar de la carencia de la fototoxicidad aplicando la crema, los pacientes deberían evitar la exposición a luz del sol directa e irradiación UV durante el tratamiento. en estudios de la carcinogenicidad en animales, una disminución en el tiempo de inicio de la formación de tumores de piel bajo la influencia de la irradiación UV se observó sobre el fondo del uso de la crema.

Los datos del uso de crema en pacientes con la deficiencia inmune son ausentes.

Es necesario evitar conseguir la crema en los ojos.