Instrucción para uso: Plagril

Forma de la dosis: tabletas revestidas de la película

Sustancia activa: Clopidogrelum

Descripción de la sustancia activa. La información científica generaliza y no puede ser usada para decidir la viabilidad de usar un producto medicinal particular.

Indicaciones

Prevención de complicaciones atherothrombotic en pacientes con infarto de miocardio (con una duración de varios días hasta 35 días), ictus isquémico (con una duración de 7 días a 6 meses) o con enfermedad oclusiva diagnosticada de arterias periféricas; En pacientes con el síndrome coronario agudo (en la combinación con ASA) sin la elevación de segmento de S. (angina de pecho inestable o infarto de miocardio Q-free), incluso pacientes que se sometieron a stenting en la intervención coronaria percutaneous y con la elevación de segmento de S. (infarto de miocardio agudo) con el tratamiento médico y la posibilidad de realización thrombolysis.

La prevención de atherothrombotic y complicaciones thromboembolic (incluso el golpe) en atrial fibrillation en adultos con atrial fibrillation, que tienen al menos un factor de riesgo para complicaciones vasculares, no puede tomar anticoagulantes indirectos y tener un bajo riesgo de sangrar (en la combinación con ASA).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad frente a clopidogrel; daño hepatic severo; sangría aguda, incl. De una úlcera péptica o hemorragia intracraneal; el Embarazo y el período de amamantamiento (ver «La aplicación en embarazo y lactancia»); Niños menos de 18 años de edad (seguridad y eficacia no establecida); Para formas medicinales que contienen lactosa (además) - intolerancia de lactosa hereditaria rara, lactase deficiencia y glucosa-galactose malabsorption.

Embarazo y amamantamiento

Como medida preventiva, el uso de clopidogrel es contraindicado durante el embarazo debido a la carencia de datos clínicos de su consumo por mujeres embarazadas, aunque los estudios de animal no hayan revelado ni efectos adversos directos ni indirectos en embarazo, desarrollo embrionario, parto y desarrollo postnatal.

El amamantamiento en caso del tratamiento con clopidogrel se debería discontinuar. En estudios en ratas, se ha mostrado que clopidogrel y / o su metabolites se emiten en la leche materna. Si clopidogrel penetra en la leche materna es desconocido.

Fertilidad. En estudios de animal, no había efecto adverso de clopidogrel en la fertilidad.

Efectos secundarios

Resultados de ensayos clínicos

La seguridad de clopidogrel se ha estudiado en más de 44,000 pacientes, incl. Más de 12,000 pacientes que recibieron el tratamiento durante un año o más. En general, el tolerability de clopidogrel en una dosis de 75 mg. / día en el juicio CAPRIE equivalió al tolerability de ASA en una dosis de 325 mg. / día, sin tener en cuenta la edad, género y raza de pacientes. Abajo se ponen en una lista los efectos adversos clínicamente significativos observados en 5 ensayos clínicos grandes - CAPR1E, CURA, CLARIDAD, DESTINAN y A ACTIVO.

La sangría y hemorragia

Comparación de monoterapia con clopidogrel y ASA. En el ensayo clínico CAPRIE, el frecuencia total de toda la sangría en pacientes que toman clopidogrel y en pacientes que toman ASA era el 9.3%. El frecuencia de la sangría severa con clopidogrel y ASA era comparable - 1.4 y el 1.6%, respectivamente.

En general, el frecuencia de la sangría gastrointestinal en pacientes que toman clopidogrel, y en pacientes que toman ASA era 2 y el 2.7%, respectivamente, incluso. El frecuencia de la sangría gastrointestinal que requirió la hospitalización era 0.7 y el 1.1%, respectivamente.

La frecuencia total de la sangría de otro sitio con clopidogrel en comparación con ASA era más alta (7.3 contra el 6.5%, respectivamente). Sin embargo, el frecuencia de la sangría severa con clopidogrel y ASA era comparable (0.6 y el 0.4%, respectivamente). El desarrollo el más con frecuencia relatado de la sangría siguiente: purpura / contusión, epistaxis. Menos comúnmente informado el desarrollo de hematomas, hematuria y hemorragia ocular (principalmente conjunctival). El frecuencia de hemorragias intracraneales con clopidogrel y ASA era comparable (0.4 y el 0.5%, respectivamente).

Comparación de la terapia combinada de clopidogrel + ASA y placebo + ASA. En el ensayo clínico de la CURA, en pacientes trató con clopidogrel + ASA, comparado con pacientes que reciben el placebo + ASA, había un aumento del frecuencia de principal (3.7 contra el 2.7%) y pequeña sangría (5.1 contra el 2.4%). Básicamente, las fuentes de sangría grande eran la extensión gastrointestinal y el sitio del pinchazo de las arterias.

El frecuencia de hemorragias que amenazan la vida en pacientes trató con clopidogrel + ASA era considerablemente sin alterar de pacientes que reciben el placebo + ASA (2.2 y el 1.8%, respectivamente), el frecuencia de la sangría fatal era lo mismo (el 0.2% Ambos tipos de la terapia).

El frecuencia de la sangría principal que no amenazó la vida era considerablemente más alto en pacientes que reciben clopidogrel + ASA que en pacientes que reciben el placebo + ASA (1.6 y el 1%, respectivamente), pero el frecuencia de la hemorragia intracraneal era similar (el 0.1% Para ambos tipos de la terapia).

El frecuencia de la sangría principal en el clopidogrel + grupo de ASA dependió de la dosis de ASA (<100 mg. - el 2.6%, 100-200 mg. - el 3.5%,> 200 mg. - el 4.9%), así como el frecuencia de la sangría principal en el Placebo + grupo de ASA (<100 mg. - el 2%, 100-200 mg. - el 2.3%,> 200 mg. - el 4%).

Los pacientes que pararon la terapia de la antiplaqueta más de 5 días antes de la injerta de carretera de circunvalación de la arteria coronaria no mostraron un frecuencia más alto de la sangría principal dentro de 7 días después de la intervención (el 4.4% en el clopidogrel + grupo de ASA y el 5.3% en el placebo + grupo de ASA). En pacientes que habían seguido la terapia de la antiplaqueta durante los cinco días anteriores antes aortocoronary cirugía de bypass, el frecuencia de estos acontecimientos después de que la intervención era el 9.6% en el clopidogrel + grupo de ASA y el 6.3% en el placebo + grupo de ASA.

En el ensayo clínico de CLARIDAD, el frecuencia de la sangría principal (definido como sangría intracraneal o sangría con una disminución en Hb> 5 g / dl) en ambos grupos (clopidogrel + ASA y placebo + ASA) era comparable (1.3 contra el 1.1% en el grupo clopidogrel + ASA y placebo + grupo de ASA, respectivamente). Era lo mismo en grupos de pacientes, divididos en sus características iniciales y en los tipos de terapia fibrinolytic o terapia heparin.

El frecuencia de la sangría fatal (0.8 contra el 0.6%) y hemorragias intracraneales (0.5 contra el 0.7%) en la combinación con clopidogrel + ASA y placebo + ASA, respectivamente, era bajo y comparable en ambos grupos de tratamiento.

En el ensayo clínico DESTINAR, el frecuencia total de sangría grande no cerebral o sangría cerebral era bajo y lo mismo (0.6 en el clopidogrel + grupo de ASA y 0.5 en el placebo + grupo de ASA).

En la investigación clínica ACTIVA-A, el frecuencia de la sangría principal en el clopidogrel + el grupo de ASA era más alto que en el placebo + grupo de ASA (6.7 contra el 4.3%, respectivamente). La sangría grande era generalmente extracranial en ambos grupos (5.3 contra el 3.5%), principalmente de la extensión gastrointestinal (3.5 contra el 1.8%). En el clopidogrel + PREGUNTAN al grupo, la hemorragia intracraneal era mayor que en el placebo + grupo de ASA (1.4 contra el 0.8%, respectivamente). No había diferencias según las estadísticas significativas entre estos grupos de tratamiento en la frecuencia de la sangría fatal (1.1 contra el 0.7%) y golpe de hemorrhagic (0.8 contra el 0.6%).

Desórdenes de la sangre

En el estudio de CAPRIE, neutropenia severo (<0.45 × 109 / L) se observó en 4 pacientes (el 0.04%) que toma clopidogrel y 2 pacientes (el 0.02%) que toma ASA.

En dos de los 9599 pacientes que tomaron clopidogrel, había una ausencia completa de neutrophils en la sangre periférica, que no se observó en ninguno de los 9586 pacientes que toman ASA. Aunque el riesgo de desarrollar efectos myelotoxic con clopidogrel sea bajo, si un paciente que toma clopidogrel tiene una fiebre u otros signos de la infección, un control se debería realizar para neutropenia posible.

En el tratamiento de clopidogrel en un caso, el desarrollo de la anemia aplástica se observó.

El frecuencia de thrombocytopenia severo (<80 × 109 / L) era el 0.2% en pacientes que toman clopidogrel y el 0.1% en pacientes que toman ASA; casos muy raros relatados de una disminución en el número de plaquetas <30-109 / l.

En la CURA y estudios de CLARIDAD, había un número comparable de pacientes con thrombocytopenia o neutropenia en ambos grupos de tratamiento.

Otras reacciones adversas clínicamente relevantes observaron durante ensayos clínicos de CAPRIE, CURA, CLARIDAD DESTINAN, y ACTIVO-A

Las reacciones no deseadas que se observaron durante los susodichos ensayos clínicos se dividen en clases del órgano del sistema según la clasificación de MedDRA. La frecuencia de reacciones adversas se determinó según QUIEN clasificación como muy a menudo (> 1/10); A menudo (> 1/100, <1/10); Con poca frecuencia (> 1/1000, <1/100); Raramente (> 1/10000, <1/1000); Muy raramente (<1/10000, incluso mensajes individuales); La frecuencia es desconocida (no es posible determinar el frecuencia de efectos secundarios de datos disponibles).

Del sistema nervioso: con poca frecuencia - dolor de cabeza, mareo, paresthesia; Raramente - vértigo.

Del aparato digestivo: a menudo - dispepsia, dolor abdominal, diarrea; Con poca frecuencia - náusea, gastritis, bloating, estreñimiento, vómitos, úlcera péptica, úlcera duodenal.

De la piel y tejido subcutáneo: con poca frecuencia - erupción, picando.

De parte de la sangre y sistema linfático: con poca frecuencia - un aumento en tiempo sangrante, una disminución en el número de plaquetas en la sangre periférica, leukopenia, una disminución en el número de neutrophils en la sangre periférica, eosinophilia.

Experiencia de postmercadotecnia con clopidogrel

De parte de la sangre y sistema linfático: la frecuencia es desconocida - los casos de la sangría seria, principalmente subcutánea, musculoskeletal, hemorragia ocular (conjunctival, tejido y retina), sangría de las vías respiratorias (hemoptysis, hemorragia pulmonar), hemorragias nasales, hematuria y sangría De heridas postvigentes y casos de la sangría con un resultado letal (hemorragias sobre todo intracraneales, sangría gastrointestinal y hemorragia de retroperitoneal); Agranulocytosis, granulocytopenia, anemia aplástica / pancytopenia, thrombotic thrombocytopenic purpura, adquirió la hemofilia A.

De parte del sistema inmunológico: la frecuencia es desconocida - anaphylactoid reacciones, enfermedad del suero, reacciones alérgicas y hematologic enfadadas con otro thienopyridines (como el ticlopidine, prasugrel) (ver «Precauciones»).

Desórdenes de la psique: la frecuencia es desconocida - confusión, alucinaciones.

Del lado del sistema nervioso: la frecuencia es desconocida - la violación de la percepción del gusto.

De los buques: la frecuencia es desconocida - vasculitis, bajando la tensión arterial.

De parte del sistema respiratorio, pecho y mediastinum: la frecuencia es desconocida - bronchospasm, pulmonía intersticial, eosinophilic pulmonía.

De la extensión gastrointestinal: la frecuencia es desconocida - colitis (incluso ulcerative o lymphocytic), pancreatitis, stomatitis.

Del lado del hígado y conductos de la bilis: la frecuencia es desconocida - hepatitis fallo hepático (no infeccioso), agudo.

De la piel y tejidos subcutáneos: la frecuencia desconocida - maculopapular erythematous o erupción exfoliative, urticaria, picor, angioedema, bullous dermatitis (erythema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolysis epidérmico tóxico), agudo generalizó exanthematous pustulosis, síndrome de hipersensibilidad de la medicina, erupción de la medicina Con eosinophilia y manifestaciones sistémicas (síndrome del VESTIDO), eczema, liquen llano.

Del musculoskeletal y tejido conjuntivo: la frecuencia es desconocida - arthralgia (dolor conjunto), artritis, mialgia.

Del lado de los riñones y tracto urinario: la frecuencia es desconocida - glomerulonephritis.

De los genitales y el pecho: la frecuencia es desconocida - gynecomastia.

Desórdenes generales y desórdenes en el sitio de inyección: frecuencia desconocida - fiebre.

Indicadores de laboratorio y estudios instrumentales: la frecuencia es desconocida - la desviación de la norma de indicadores de laboratorio del estado funcional del hígado, un aumento de la concentración de creatinine en el plasma sanguíneo.

Precauciones de medidas

En el tratamiento de clopidogrel, sobre todo durante las primeras semanas y / o después de procedimientos cardíacos invasivos / intervención quirúrgica, es necesario supervisar con cuidado a pacientes para la exclusión de signos de la sangría, incluso el latente.

En relación al riesgo de sangrar y efectos indeseables de la sangre (ver «Efectos secundarios»), si síntomas clínicos que aparecen durante el tratamiento, sospechoso para la sangría, corre prisa para hacer un análisis de sangre clínico, determinan APTT, el número de plaquetas, los indicadores de la Actividad funcional de plaquetas y conducen otros estudios necesarios.

Hemofilia adquirida. Los casos de desarrollo de la hemofilia adquirida con el uso de clopidogrel se relataron. Con el aumento aislado confirmado de APTT, acompañado o no acompañado por el desarrollo de la sangría, es necesario sospechar la posibilidad de desarrollar la hemofilia adquirida. Los pacientes con un diagnóstico confirmado de la hemofilia adquirida se deberían vigilar y tratados por especialistas en esta enfermedad. Debería dejar de tomar clopidogrel.

Clopidogrel, así como otras medicinas de la antiplaqueta, se debería usar con la precaución en pacientes que tienen un peligro mayor de sangrar debido a trauma, cirugía u otras condiciones patológicas, así como en pacientes que reciben a ASA, NSAIDs, incl. Inhibidores de TIMONEL 2, heparin o inhibidores de glycoprotein IIb / receptores de IIIa, SSRIs o medicinas thrombolytic.

El uso conjunto de clopidogrel con warfarin puede aumentar la intensidad de sangrar (ver «la Interacción»), por tanto el uso combinado de clopidogrel y warfarin se debería hacer con la precaución.

En pacientes con una actividad baja de isoenzyme CYP2C19, clopidogrel en las dosis recomendadas produce metabolite menos activo de clopidogrel y menos pronunciado su efecto de la antiplaqueta, y por lo tanto, tomando las dosis por lo general recomendadas de clopidogrel en síndrome coronario agudo o intervención coronaria percutaneous, un frecuencia más alto de la enfermedad cardiovascular es complicaciones posibles, Vasculares que en pacientes con la actividad normal de isoenzyme CYP2C19. Hay pruebas para determinar el genotipo de CYP2C19, estas pruebas pueden ser usadas para ayudar a elegir una estrategia terapéutica. Deberían dar la consideración al uso de dosis más altas de clopidogrel en pacientes con la actividad CYP2C19 baja (ver Farmacología, Restricciones del Uso).

Si el paciente tiene una operación quirúrgica planeada y no hay necesidad de un efecto de la antiplaqueta, entonces durante 5-7 días antes de la operación, el uso de clopidogrel se debería discontinuar.

Clopidogrel prolonga el tiempo sangrante y se debería usar con la precaución en pacientes con la predisposición de enfermedades al desarrollo de sangrar (sobre todo gastrointestinal e intraocular). Las medicinas que pueden causar daño a la mucosa gastrointestinal (como ASA, NSAIDs) en pacientes que toman clopidogrel se deberían usar con la precaución.

Los pacientes se deberían advertir que tomando clopidogrel (en la forma de monoterapia o en la combinación con ASA), puede tomar más largo para dejar de sangrar, y que si tienen una sangría extraña (localización o duración) deberían Informar a su doctor sobre ello. Antes de cualquier operación de futuro y antes de comenzar cualquier nueva medicina, los pacientes deberían informar al doctor (incluso el dentista) sobre la toma clopidogrel.

Muy raramente, después del uso de clopidogrel (a veces hasta brevemente), hubo casos de thrombotic thrombocytopenic purpura, que es caracterizado por thrombocytopenia y microangiopathic hemolytic anemia, acompañada por desórdenes neurológicos, perjudicó la función renal y la fiebre. Thrombotic thrombocytopenic purpura es una condición que amenaza la vida potencialmente y requiere el tratamiento inmediato, incluso plasmapheresis.

Durante el tratamiento es necesario supervisar la actividad funcional del hígado. Con el daño al hígado severo, habría que recordar sobre el riesgo de hemorrhagic diathesis.

La toma clopidogrel no se recomienda para un golpe agudo a menos de 7 días (no hay datos de su uso en esta condición).

Enfadado y alérgico y / o reacciones hematologic entre thienopyridines. Se debería clarificar la historia de alérgico y / o reacciones hematological a otros derivados thienopyridine (como el ticlopidine y prasugrel) en pacientes; los Casos de tales reacciones entre thienopyridines se describen. Tienopyridines puede causar suave y severo alérgico (erupción, angioedema) o hematologic (thrombocytopenia, neutropenia) reacciones. Los pacientes que habían experimentado antes alérgico y / o reacciones hematologic a uno de los derivados thienopyridine, pueden tener un peligro mayor de desarrollar tales reacciones tomando otra medicina del grupo thienopyridine. Tales pacientes requieren que la continuación cuidadosa durante el período entero de la terapia identifique signos de la hipersensibilidad frente a clopidogrel.

En pacientes que se han sometido recientemente al ictus isquémico o el ataque de ischemic pasajero con un alto riesgo de acontecimientos atherothrombotic recurrentes, la terapia de la combinación con clopidogrel y ASA no ha demostrado la mayor eficacia en comparación con la monoterapia clopidogrel, pero puede aumentar el riesgo de la sangría principal. Por lo tanto, tal terapia de la combinación se debería conducir con la precaución y sólo en caso de la ventaja clínica probada de su uso.

Ya que la lactosa está presente en una de las formas de la dosis (las pastillas) del clopidogrel, pacientes con una intolerancia hereditaria rara a galactose, una deficiencia de lactase y una glucosa-galactose malabsorption síndrome, el uso de esta forma de la dosis es contraindicado.

Influencia en la capacidad de conducir vehículos y trabajo con maquinaria. Clopidogrel no tiene un efecto significativo en las capacidades tenía que conducir vehículos y trabajo con la maquinaria.