Instrucciones para uso: Ropinirole

El nombre latino de la sustancia Ropinirole

Ropinirolum (género. Ropiniroli)

Nombre químico

4-1,3-dihydro-indol-2-one (2-Dipropylaminoethyl) (como hidrocloruro)

Fórmula gruesa

C16H24N2O

Grupos farmacológicos:

Dopaminomimetics

Anti-Parkinsonics

La clasificación (ICD-10) nosological

La enfermedad de G20 Parkinson: Una parálisis temblorosa; Idiopathic Parkinsonism; la enfermedad de Parkinson; Parkinsonism Sintomático

G21 Parkinsonism Secundario: Parkinsonism Medicinal; Parkinsonism; Parkinsonism sintomático; Desórdenes de sistema extrapyramidal; el Síndrome de Parkinson

Código de CAS

91374-21-9

Características de la sustancia Ropinirole

Medios de Antiparkinsonian.

El hidrocloruro de Ropinirole es un blanco al sólido amarillo con un punto de fusión en la variedad de 243 a 250 ° C y una solubilidad en el agua de 133 mg. / ml.

Farmacología

La acción farmacológica es antiparkinsonian.

Selectivo no-ergoline agonist de dopamine D2 y receptores D3. Un mecanismo posible de la acción en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson tiene que ver con un efecto estimulante en los receptores postsynaptic D2 de los núcleos cerebrales básicos (núcleo caudal / cáscara). En modelos de la enfermedad de Parkinson en animales, se ha mostrado que ropinirole mejora funciones de motor. En particular, disminuye la deficiencia de motor causada por el daño a la ascensión nigrostriatal dopaminergic neurotoxin MPTP camino (1 metilo 4 phenyl 1,2,3,6 tetrahydropyridine).

Compensando la deficiencia de dopamine, el ropinirole reduce el nivel de hypodynamia, rigidez y temblor, que son síntomas de parkinsonism. Realza los efectos de levodopa, ropinirole, incluso la escucha de la frecuencia del fenómeno de «en /» del efecto y «el final de la dosis» asociada con la terapia prolongada de levodopa y permite reducir la dosis diaria de levodopa. Ropinirole también tiene un efecto en el hypothalamus y niveles pituitarios, inhibiendo la secreción de prolactin.

Pharmacokinetics

Absorción. En investigaciones clínicas de ropinirole en la forma de pastillas de liberación inmediatas se ha mostrado que el 88% de las sustancias radiactivamente marcadas en la orina se descubre, bioavailability absoluto - el 45-55% (el efecto «del primer pase» a través del hígado). bioavailability relativo de ropinirole en la forma de pastillas de liberación sostenidas comparado con ropinirole en la forma de pastillas de liberación inmediata es aproximadamente el 100%. En un estudio de una dosis sola de ropinirole en la forma de pastillas de liberación sostenidas en los espectáculos de voluntarios sanos que tomando la comida rica en grasas, AUC aumentó en aproximadamente el 30% y Cmax - aproximadamente el 44%. En estudio de la dosis múltiple en pacientes con la enfermedad de Parkinson rica en la comida gorda aumenta el AUC en aproximadamente el 20% y Cmax - aproximadamente el 44%, Tmax-. CSS 3 horas se consigue dentro de 4 días.

Distribución. Ropinirole bien se distribuye a los tejidos del cuerpo, Vd aparente es 7.5 l / kilogramo. Ligando a proteínas plasma - hasta el 40%, sangre / proporción plasma - 1:1.

Metabolismo. Ropinirole extensivamente se metaboliza en el hígado con la formación de metabolites inactivo. En en estudios de vitro han demostrado que ropinirole metabolizó principalmente CYP1A2 isoenzyme de cytochrome P450 (conocido que isozyme inducido fumar y omeprazole; inhibición - fluvoxamine, mexiletine, tal «viejo» fluoroquinolones, como ciprofloxacin, norfloxacin).

Excreción. La autorización de ropinirole después de la ingestión es 47 l / h, T1 / 2 - aproximadamente 6 horas. Es emitido por los riñones en la forma de metabolites, menos del 10% en la forma sin alterar.

Pharmacokinetics en casos clínicos especiales

Edad. La autorización de ropinirole después de la ingestión es reducida en aproximadamente el 15% en pacientes 65 años de la edad o más viejo comparado con pacientes más jóvenes (el ajuste de la dosis no se requiere).

Suelo. En mujeres y hombres, los valores de autorización son similares

Raza. No había cambios del pharmacokinetics de ropinirole según la raza.

Función renal perjudicada. La población pharmacokinetic análisis mostró que el pharmacokinetics de ropinirole no cambió de pacientes con la función renal perjudicada de la seriedad suave y moderada. El uso de ropinirole en pacientes con el fracaso renal severo no se tasó.

Violación de la función del hígado. El pharmacokinetics de ropinirole en pacientes con la función del hígado perjudicada no se ha estudiado. Estos pacientes pueden tener un nivel plasma más alto y bajar la autorización ropinirole que pacientes con la función del hígado normal.

Investigaciones clínicas

La eficacia de ropinirole en la forma de la dosis de pastillas de liberación sostenida se demostró en dos aleatorizados, dobles ciegos, ensayos clínicos del multicentro de pacientes con etapas tempranas y fases avanzadas de la enfermedad de Parkinson. En un estudio, la eficacia y seguridad de ropinirole era comparado con el placebo, como un adjunto a la terapia levodopa en pacientes con la fase avanzada de la enfermedad que están en el fenómeno concomitante levodopa la terapia (n = 393). El segundo estudio incluyó a pacientes con una etapa temprana de la enfermedad que no recibieron levodopa (n = 161).

Aplicación de la sustancia Ropinirole

Según Register1 estatal, ropinirole en la forma de pastillas de liberación sostenida se indica para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson - la monoterapia de etapas tempranas de la enfermedad en pacientes que requieren dopaminergic terapia para retrasar a la administración de preparaciones levodopa; Como parte de terapia de la combinación en pacientes que reciben levodopa preparaciones para aumentar la eficacia de levodopa, incluso control del en - de fenómeno y el efecto del final de la dosis en el fondo de terapia levodopa crónica, y reducir la dosis diaria de levodopa.

Según PDR (2009) 2, ropinirole en la forma de la dosis de pastillas de liberación sostenida se indica para el tratamiento de la forma de idiopathic de la enfermedad de Parkinson.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad.

Restricciones del uso

El fracaso cardiovascular severo (ver «Precauciones»), una historia de enfermedad mental (sólo se puede prescribir si la ventaja esperada excede el riesgo potencial), perjudicó la función del hígado, disfunción renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto), Embarazo, el período de amamantamiento, edad a 18 años (la seguridad y la eficacia en niños no se definen).

Aplicación en embarazo y lactancia

Cuando el embarazo es posible, si el efecto esperado de la terapia excede el riesgo potencial para el feto.

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

Ropinirole inhibe la secreción de prolactin en la gente y puede inhibir potencialmente la lactancia. Los estudios en animales han mostrado que ropinirole y / o su metabolites se emiten en la leche de ratas lactating. Es desconocido si ropinirole se emite en la leche materna humana.

Ya que muchas medicinas se emiten con la leche de la mujer y un impacto potencialmente serio de ropinirole en el bebé, una decisión se debería tomar para parar el amamantamiento o rechazar la toma ropinirole (considerando el nivel de la necesidad de la medicina para la madre).

Efectos secundarios de la sustancia Ropinirole

El estudio en pacientes con la fase avanzada de la enfermedad de Parkinson que están en el fenómeno concomitante levodopa la terapia.

Los efectos secundarios el más con frecuencia observados (el 5% y el exceder el placebo) en pacientes que reciben ropinirole en la forma de la dosis de las pastillas de liberación sostenida eran: el dyskinesia, la náusea, el mareo, las alucinaciones, la somnolencia, dolor / incomodan en el abdomen, Orthostatic hypotension.

Aproximadamente el 6% de los 202 pacientes que reciben ropinirole en la forma de la dosis de las pastillas de liberación sostenida discontinuó el tratamiento debido a efectos secundarios, comparado con el grupo del placebo: el 5% de los 191 pacientes. El efecto secundario, el más a menudo llevando a la retirada del tratamiento ropinirole, era alucinaciones (el 2%).

La mesa muestra los efectos secundarios observados con una frecuencia del 2% en pacientes que reciben ropinirole en la forma de la dosis de pastillas de liberación sostenida y exceden la frecuencia del placebo.

Mesa

Efectos secundarios observados en doble ciego, ensayos controlados con placebo en pacientes con la enfermedad de Parkinson avanzado (con fenómeno concomitante levodopa terapia)

Estudio en pacientes con la enfermedad de Parkinson de la etapa temprana (sin fenómeno concomitante levodopa terapia).

Los acontecimientos adversos el más con frecuencia observados (el 5% y el placebo de excediendo del placebo) en pacientes que reciben ropinirole en la forma de pastillas de liberación sostenida en un estudio de 36 semanas eran: la náusea (el 19%), somnolencia (el 11%), dolor / incomoda En el abdomen (el 7%), mareo (el 6%), dolor de cabeza (el 6%), estreñimiento (el 5%).

Debería cobrar importancia que los datos del efecto secundario obtenidos en estudios controlados con placebo no pueden ser usados para predecir el acontecimiento de efectos secundarios en la práctica médica rutinaria, porque El estado de pacientes y otros factores se puede diferenciar de aquellos que prevalecieron en ensayos clínicos. Del mismo modo, el frecuencia de efectos secundarios hizo un informe en las mesas (en porcentajes) se puede diferenciar de los obtenidos por otros investigadores clínicos, ya que Cada prueba de drogas se puede conducir con un juego diferente de condiciones. Sin embargo, estas cifras dan al doctor una idea de la contribución relativa de la propia sustancia y otros factores (no relacionado con medicinas) al desarrollo de efectos secundarios drogándose en la población.

Interacción

En vitro los estudios han mostrado que ropinirole se metaboliza principalmente con la participación de cytochrome P450 isoenzyme CYP1A2. En consecuencia, la inhibición (eg, medicinas como el ciprofloxacin, fluvoxamine) o inducción (eg, omeprazole o fumando) de CYP1A2 isoenzyme puede cambiar la autorización de ropinirole. En este aspecto, en caso de terminación o iniciación del tratamiento con inducers fuerte o los inhibidores del CYP1A2 en el tratamiento con ropinirole, un ajuste de su dosis puede ser necesario.

Ciprofloxacin. El uso combinado del inhibidor ciprofloxacin CYP1A2 (500 mg. dos veces al día) y ropinirole como pastillas de liberación inmediata (2 mg. 3 veces diariamente) lleva a un aumento de Cmax y AUC de ropinirole en aproximadamente el 60% y el 84%, respectivamente (n = 12 pacientes).

Fumar cigarrillos, por lo visto, aumenta la autorización de ropinirole, tk. Se sabe que fumar estimula este isoenzyme.

Levodopa. El uso combinado de una combinación de carbidopa + levodopa (10/100 mg. dos veces al día) con ropinirole (2 mg. 3 veces por día) no afectó el equilibrio pharmacokinetics de ropinirole (n = 28 pacientes). La administración oral de ropinirole (2 mg. 3 veces por día) causó un aumento del equilibrio valor de Cmax de levodopa en el 20%, pero no afectó AUC (n = 23 pacientes).

Digoxin. El uso combinado de ropinirole (2 mg. 3 veces diariamente) con digoxin (0.125 mg. 0.25 mg. una vez diariamente) no afectó el equilibrio pharmacokinetics de digoxin (n = 10 pacientes).

Theophylline. El estudio de Pharmacokinetic de la interacción farmacológica en 12 pacientes con la enfermedad de Parkinson mostró que el uso de theophylline, un substrate de isoenzyme CYP1A2 (300 mg. dos veces al día) y ropinirole (2 mg. 3 veces por día) no cambiaron el pharmacokinetics de ropinirole en el estado de equilibrio. Ropinirole (2 mg. 3 veces por día) no afectó el pharmacokinetics de theophylline (5 mg. / kilogramo IV).

Estrógenos. La población pharmacokinetic análisis reveló que el estrógeno en dosis altas (por lo general usado con la terapia de reemplazo hormonal - HRT) redujo la autorización oral de ropinirole en aproximadamente el 35% (n = 16 pacientes). Los pacientes que recibieron HRT antes del comienzo ropinirole tratamiento no tienen que ajustar su dosis, pero la dosis de ropinirole se debe ajustar en caso de comienzo o parada HRT cuando ropinirole se trata.

Antagonistas de Dopamine. Ya que el ropinirole es un dopamine agonist, es posible que los antagonistas dopamine como el neuroleptics (phenothiazines, butyrophenones, thioxanthenes) o metoclopramide puedan disminuir la eficacia de ropinirole (la administración simultánea se debería evitar).

El análisis demográfico ha mostrado que las medicinas comúnmente prescribidas, como el selegiline, amantadine, tricyclic antidepresivos, benzodiazepines, ibuprofen, thiazides, antihistamínicos y anticholinergics, no afectan la autorización oral de ropinirole.

Sobredosis

Síntomas: tomando más de 24 mg. / día - principalmente debido a actividad dopaminergic (náusea, mareo), así como alucinaciones visuales, hyperhidrosis, claustrofobia, chorea, palpitación severa, asthenia, pesadillas, vómitos, somnolencia. Además, tomando menos de 24 mg. / el día (o si la dosis es desconocida), vómitos, toses, fatiga y desmayo se observó. Vasovagal, dyskinesia, agitación, dolor en el pecho, orthostatic hypotension, somnolencia, confusión.

Tratamiento: uso de antagonistas dopamine, como neuroleptics o metoclopramide, terapia de mantenimiento.

Vías de administración

Dentro.

Precauciones para la sustancia Ropinirole

Somnolencia y ataques de dormirse repentino. Los pacientes se deberían advertir sobre la posibilidad de la somnolencia en vías de desarrollo o los episodios del dormirse repentino, que puede llevar al trauma. En caso del acontecimiento de tales reacciones es necesario asegurar la posibilidad de anular la terapia con ropinirole.

Síncope. Cuando tratado con ropinirole, había un síncope, a veces asociado con bradycardia. Así, en un estudio controlado con placebo, el síncope se registró en 2 del 202 (el 1%) de pacientes con la fase avanzada de la enfermedad y no en un paciente en el grupo del placebo.

Ya que los pacientes con la insuficiencia cardiovascular severa no se incluyeron en las investigaciones clínicas de liberación retrasada ropinirole, se debería usar con la precaución en esta categoría paciente (ver «Restricciones del Uso»).

hypotension arterial. Dopamine agonists afectan la regulación sistémica de la tensión arterial y, como consiguiente, pueden llevar a post-Ural hypotension. En pacientes con la enfermedad de Parkinson, tomando ropinirole, supervisando de la tensión arterial se recomienda. hypotension arterial, incl. Orthostatic, se puede desarrollar tanto en el momento de la dosis de titulación, como durante la terapia de mantenimiento.

Tensión arterial aumentada y cambios de precio de corazón. En un ensayo controlado con placebo de ropinirole en pacientes con la enfermedad de Parkinson desarrollado, no había cambio significativo en valores medios de la tensión arterial y el precio de corazón en pacientes trató con ropinirole comparado con el placebo. Sin embargo, un notable aumento en el TRISTE (Hg de ≥40 mm) se registró en la posición «reclinable» en el 8% de los pacientes en el grupo ropinirole, comparado con el 5% en el grupo del placebo, en la posición permanente - en 9 y el 6%, respectivamente. El aumento del precio de corazón (≥15 bpm) en la posición «reclinable» se observó en el 23% de pacientes en el grupo ropinirole, comparado con el 18% en el grupo del placebo, una disminución en el precio de corazón (≥15 bpm) en 19 y el 17% de casos, respectivamente. En la posición permanente, había un notable aumento en el precio de corazón (≥30 latidos por minuto) con ropinirole en el 2% de casos comparado con <placebo del 1% y una disminución moderada en el precio de corazón (≥15 bpm), el 24% y el 19% respectivamente.

Un aumento de la tensión arterial y un cambio del precio de corazón se observaron tanto en el momento de la titulación de la dosis como durante el período de la terapia de mantenimiento.

La posibilidad de tensión arterial creciente y cambios del precio de corazón se debería considerar tratando ropinirole a pacientes con enfermedades cardiovasculares (ver «Restricciones del uso»).

Alucinaciones. El frecuencia de alucinaciones aumenta en pacientes más viejos que 65 años. El uso combinado de entacapone y levodopa con ropinirole también puede aumentar el riesgo de desarrollar este efecto adverso. En un ensayo clínico controlado con placebo, 43 pacientes que recibieron entacapone simultáneo y alucinaciones levodopa no se registraron, en pacientes tratados con la liberación retrasada ropinirole juntos con alucinaciones levodopa, 9 pacientes del 155 (el 6%) quien recibió simultáneamente entacapone, ropinirole y levodopa - en 7 pacientes del 47 (el 15%).

Dyskinesia. Ropinirol sostuvo la liberación potentiates el efecto secundario dopaminergic de levodopa y puede causar y / o intensificar manifestaciones de preexistir dyskinesia en pacientes con la enfermedad de Parkinson tratada con levodopa. Reducir la dosis de medicinas dopaminergic puede reducir este efecto adverso.

Psicosis. No se recomienda prescribir ropinirole a pacientes con trastornos mentales, ya que hay un riesgo de exacerbación de la psicosis. Además, muchas medicinas usadas en el tratamiento de pschosis pueden reducir la eficacia de ropinirole (ver «la Interacción»).