Instrucción para uso: Sirolimus

Nombre comercial de la medicina – Rapamune

El nombre latino de la sustancia Sirolimus

Sirolimusum (género. Sirolimusi)

Nombre químico

3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14, 15E, 17E, 19E, 21, 23, 26R, 27R, 34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25, 26.27.32,33,34,34a Hexadecahydro 9,27 dihydroxy 3 - [(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-Methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido [2,1-c] [1,4]-oxaazaclogonetracontin-1,5, 11.28.29 (4to, 6to, 31er) –pentone

Fórmula gruesa

C51H79NO13

Grupo farmacológico:

Medicinas inmunosupresivas

Código de CAS

53123-88-9

Aplicación de embarazo y amamantamiento

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

El artículo 1 clínico y farmacológico modelo

Farmacoterapia. La medicina inmunosupresiva, el mecanismo de acción que se diferencia de otro immunosuppressants: suprime la activación de células T bloqueando Ca2 + - mediado y Ca2 + - señalización intracelular independiente. Liga a una proteína cytosolic específica - immunophilin (proteína de FK-encuadernación 12 - FKPB-12), el complejo FKPB-12-sirolimus inhibe la activación de objetivo mamífero de rapamycin (mTOR) kinase. La inhibición de mTOR causa el bloqueo de varios caminos de la conversión de la señal específicos y, por último, supresión de activación lymphocyte e inmunidad disminuida. Reduce la actividad de T-y B-lymphocytes y suprime el rechazo del injerto de allogenic.

Pharmacokinetics. Después de la inyección oral, es rápidamente absorbido, TCmax - 1 h después de un consumo solo por la gente sana y 2 h después de la inyección oral repetida por pacientes que están en el estado estable después allogeneic trasplante de riñón. bioavailability sistémico con recepción simultánea con cyclosporine - aproximadamente el 14%. En la recepción repetida la concentración media de sirolimus en la sangre aumenta aproximadamente en 3 veces. La comida gorda y rica reduce Cmax en el 34%, TCmax de aumentos antes de 3.5 veces y AUC en el 35%. Cuando la preparación es diluida con el agua o zumo de naranja, Cmax y AUC no cambian considerablemente (el jugo de pomelo afecta el metabolismo CYP3A4-mediado, y por lo tanto no puede ser usado para diluir la medicina). Con la administración oral repetida de la medicina, pacientes después del trasplante de T1 de riñón / 2 - 46-78 horas y Css son creados después de 5-7 días. El coeficiente que refleja la proporción de la concentración de la sangre a la concentración plasma (C / P) es 36 (es decir, la medicina es en gran parte acumulada en células de la sangre). La concentración media de sirolimus en la sangre era 9 ng / ml (5-14 ng / ml) después de tomar en una dosis de 2 mg. / día y 17 ng / ml (10-28 ng / ml) después de tomar una dosis de 5 mg. / día. Sirolimus es un substrate para cytochrome CYP3A4 y para P-glycoprotein. Metabolizado por O-demethylation y / o hydroxylation. En la sangre hay 7 bajos y activos (sirolimus más del 90% determina el efecto inmunosupresivo) de metabolites principal, incluso hydroxyl, demethyl y hydroxy-demethyl. La salida es el 91% con la bilis y sólo un pedazo (el 2.2%) - por los riñones. En pacientes con la insuficiencia hepatic (del suave para moderar la seriedad - A o B por la escala del Doguillo del Niño), los valores medios de AUC y T1 / 2 son más altos (por 61 y el 43%, respectivamente), y el valor de liquidación medio es 33% menos. El pharmacokinetics de sirolimus no ha sido estudiado en pacientes con la insuficiencia hepatic severa. Los parámetros de Pharmacokinetic en grupos de pacientes con la seriedad diferente de la disfunción renal (incluso aquellos en la hemodiálisis) son similares.

Indicación. Prevención de rechazo de injerto (en pacientes adultos con riesgo inmunológico bajo y moderado después de trasplante de riñón en combinación con GCS y cyclosporine).

Contraindicaciones. Hipersensibilidad, lactancia, niños y adolescencia.

Con cuidado. Embarazo.

Categoría de acción en el feto. C

Medicación. Dentro. Se recomienda designar en la combinación con GCS y cyclosporine durante 2-3 meses. La terapia soportante, si es necesario, puede ser seguida en la combinación con GCS sin cyclosporine.

Terapia inicial (2-3 meses después de trasplante): durante el modo habitual de la administración, una dosis de saturación de 6 mg. es administrada una vez durante 48 horas después del trasplante, seguido de una dosis de mantenimiento de 2 mg. / día. En el futuro, la dosis debería ser elegida de modo que Cmin en la sangre sea dentro de 4-12 ng / ml (chromatographic método).

Cmin cyclosporine en la sangre durante los 2-3 primeros meses después del trasplante debería ser mantenido en 150-400 ng / ml (método monoclónico de determinar la concentración).

Terapia soportante: el cyclosporine debería ser retirado dentro de 4-8 semanas y la dosis de sirolimus debería ser seleccionada según su concentración en la sangre. Se recomienda mantener Cmin en la sangre 12-20 ng / ml (chromatographic método).

En pacientes cuya tentativa de discontinuar cyclosporine era fracasada (no puede ser realizado), la administración de cyclosporine en la combinación con sirolimus no puede durar más de 3 meses después del trasplante. En tales pacientes el sirolimus debería ser anulado y un modo alternativo de immunodepression es prescribido.

Pacientes mayores, así como pacientes con CRF y el fallo hepático del suave moderar la seriedad, el ajuste de la dosis no se requiere.

Efecto secundario. Durante la terapia, la mayor parte de pacientes simultáneamente recibieron cyclosporine y GCS (el frecuencia de efectos secundarios se refiere a la combinación de estas medicinas).

Muy a menudo (el 10%): lymphocele.

A menudo (el 1-10%): una violación de curación de la herida; Edema; desarrollo o exacerbación de infecciones bacterianas y fungosas, virales (incluso los causados por mycobacteria y el virus de Epstein-Barr).

Hepatotoxicity, incluso la necrosis fatal del hígado (cuando el intervalo terapéutico de Cmin sirolimus en la sangre es excedido).

Sobredosis. Síntomas: efectos secundarios aumentados.

Tratamiento: sintomático (debido a la solubilidad pobre de sirolimus en el agua y un alto grado de encuadernación a erythrocytes, no es prácticamente quitado durante la diálisis).

Interacción. Sirolimus se somete al metabolismo intensivo bajo la influencia de CYP3A4 isoenzyme en la pared del intestino y hígado, y también es un substrate para el sistema de eliminación de muchas medicinas - P-glycoprotein (P-GP) del intestino delgado.

Ciclosporin (substrate CYP3A4): la cita de una forma de microemulsión de cyclosporin Unas 4 horas antes de la administración de sirolimus aumenta el AUC, Cmax y TCmax de éste en 1.8, 1.4 y 1.6 veces, respectivamente. La administración de sirolimus simultáneamente o después 4 horas después de la inyección de cyclosporine no afecta la cinética de cyclosporine en individuos sanos (sirolimus debería ser administrado a intervalos de 4 horas después de la inyección de cyclosporine).

Rifampicin (inducer CYP3A4) reduce la concentración de sirolimus en la sangre después de un consumo oral solo de 10 mg., aumenta la autorización antes de aproximadamente 5.5 veces, reduce AUC y Cmax en aproximadamente 82 y el 71%. En el contexto de la administración simultánea de rifampicin, la dosis inicial de sirolimus debería ser 8 veces más alta que la dosis de mantenimiento, y durante 5-7 días después del ajuste de la dosis es necesario determinar con regularidad la concentración de sirolimus. Después de la retirada de rifampicin, la dosis de sirolimus debería ser gradualmente reducida a la dosis de mantenimiento original.

Ketoconazole (inhibidor de CYP3A4): la administración repetida de ketoconazole aumenta Cmax, TCmax y AUC de sirolimus en 4.3, 1.4 y 10.9 veces, respectivamente. Con la administración simultánea de ketoconazole, la dosis inicial de sirolimus debería ser reducida a 1/6 de la dosis de mantenimiento, y la concentración de sirolimus debería ser determinada con regularidad durante 5-7 días después del ajuste de la dosis. Después de la retirada de ketoconazole, la dosis debería ser gradualmente aumentada a la dosis de mantenimiento original.

Diltiazem (inhibidor CYP3A4): la administración simultánea de 10 mg. de solución oral de sirolimus y 120 mg. de diltiazem considerablemente cambia la cinética de sirolimus: Cmax, TCmax y AUC, respectivamente, aumentan en 1.4, 1.3 y 1.6 veces. Sirolimus no afecta el pharmacokinetics de diltiazem y su metabolites - deacetylldithiazema y desmethylditiazem. Cuando el nombramiento diltiazem esto es necesario medir las concentraciones de sirolimus en la sangre y, si es necesario, ajustar la dosis de éste.

Anticonceptivos orales: interacciones pharmacokinetic Clínicamente significativas entre sirolimus y 0.3 mg. nororextrel / 0.03 mg. ethinyl estradiol no fueron descubiertos (a pesar de esto, no se puede excluir que el pharmacokinetics puede cambiar, que puede afectar la eficacia del anticonceptivo oral con la terapia sirolimus prolongada).

Los inhibidores de CYP3A4 inhiben el metabolismo y el aumento la concentración de sirolimus en la sangre (BCC: nicardipine, verapamil, medicinas antifungosas: clotrimazole, fluconazole, itraconazole, macrolide antibióticos: clarithromycin, erythromycin, medicinas procinéticas: cisapride, metoclopramide, y algunas otras medicinas: los bromocriptine, Cimetidine, danazol, proembroman inhibidores: ritonavir, indinavir).

Inductores CYP3A4 aceleran el metabolismo de sirolimus y reducen la concentración de sirolimus en la sangre (carbamazepine, fenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin, San Juan que vale preparaciones). Aunque en vitro el sirolimus inhiba cytochrome cytochrome CYP2C9 citoplásmico, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4, sistemas del hígado del humano de CYP3A5, no hay razón de suponer que la medicina inhiba isoenzymes en vivo (esto requiere concentraciones mucho más altas de sirolimus que los observados con la administración de Dosis terapéuticas).

Los inhibidores de P-glycoprotein reducen la excreción de sirolimus de células intestinales y aumentan su concentración.

El jugo de pomelo afecta el metabolismo CYP3A4-mediado, y por lo tanto su uso no es recomendado.

Inhibidores HMG-CoA reductase, fibrates: debería supervisar con cuidado los signos de rhabdomyolysis.

Instrucciones especiales. La terapia debería ser realizada bajo la supervisión de un médico con la experiencia relevante en transplantology.

Sólo es querido para la administración oral.

Hay experiencia en la prescripción sirolimus simultáneamente con cyclosporine, azathioprine, mycophenolate mofetil, GCS y anticuerpos cytotoxic. Uso en la combinación con otras medicinas inmunosupresivas ha sido estudiado insuficientemente, y el uso de sirolimus en pacientes con el riesgo inmunológico alto de la pérdida de injerto también ha sido mal estudiado.

Los datos disponibles son insuficientes para recomendar el uso corriente de la medicina en niños y adolescentes.

En pacientes con la insuficiencia hepatic, es necesario supervisar con cuidado Cmin sirolimus en la sangre.

No se recomienda administrar simultáneamente con inducers fuerte (eg rifampicin, rifabutin) o inhibidores (eg ketoconazole) del sistema cytochrome CYP3A4, a menos que la ventaja de la terapia exceda el riesgo asociado con la interacción posible (se requiere un control particularmente cuidadoso de Cmin sirolimus en la sangre al mismo tiempo La cita de inducers o los inhibidores del sistema cytochrome CYP3A4, y después de la interrupción de su administración).

La susceptibilidad de aumentos de Immunodepression a infecciones (incluso infecciones oportunistas y sepsis que lleva a la muerte), puede causar el desarrollo del linfoma y otras enfermedades malévolas, sobre todo de la piel (exposición a la luz del sol y la radiación UV debería ser limitada a través del uso de la ropa protectora y el uso de Tan con un alto grado de protección).

Los pacientes que no recibieron la profilaxis antimicrobiana describieron casos de la pulmonía causada por Pneumocystis carinii (la prevención debería ser realizada dentro de los 12 primeros meses después del trasplante).

La prevención de la infección CMV es recomendada ser realizada dentro de 3 meses después del trasplante (sobre todo en pacientes con un peligro mayor de su desarrollo).

Durante el período de tratamiento, es necesario controlar la concentración de lípidos en la sangre (la cita de sirolimus es acompañada por un aumento del colesterol y TG en el suero, que puede requerir la corrección de la medicina). En pacientes con hyperlipidemia establecido, todos los pros y los contras deben ser pesados antes del tratamiento inicial, incluso sirolimus. Del mismo modo, es necesario evaluar la viabilidad de continuación de la terapia sirolimus en pacientes con el reflujo severo hyperlipidemia. Se ha mostrado que un número limitado de pacientes es bien tolerado en la combinación con inhibidores HMG-CoA reductase y / o fibrates (con cuidado supervisan el aspecto de signos de rhabdomyolysis y otros efectos secundarios de medicinas que bajan el lípido).

Con la cita simultánea con cyclosporine, es necesario supervisar la función de riñón (en pacientes con hypercreatininaemia, la corrección apropiada de la terapia se requiere). Con la cita simultánea con otras medicinas que tienen nephrotoxicity, el cuidado debe ser tomado.

Los pacientes trataron con cyclosporine y sirolimus durante más de 3 meses tenía un suero más alto creatinine concentración y unos CENTÍMETROS CÚBICOS inferiores que los tratados con cyclosporine en la combinación con azathioprine (después de que una retirada ciclosporin exitosa, una concentración creatinine inferior y QC más alto fueron observados comparado con pacientes que siguieron Reciben cyclosporin). Hasta que los datos adelante clínicos sean la administración simultánea disponible, continua de cyclosporine y sirolimus para la terapia de mantenimiento no es recomendado.

No hay datos convincentes de la posibilidad de usar sirolimus en el embarazo. Los estudios experimentales han mostrado el embrión - y fetotoxicity de sirolimus (no debería ser usado durante el embarazo, excepto en casos donde hay indicaciones absolutas para su uso, la anticoncepción confiable debería ser usada durante la terapia y durante 12 semanas después de su terminación).

No se sabe si sirolimus es emitido en la leche materna femenina (ya que es posible desarrollar efectos secundarios en niños, si es necesario prescribir la medicina durante la lactancia, el amamantamiento debería ser parado).

Cuando almacenado en el refrigerador, la solución se puede hacer ligeramente nublada (si esto ocurre, permita a la solución de estar de pie en la temperatura ambiente, entonces suavemente tiemblan, la presencia de neblina no afecta la calidad del producto).

La terapia óptima requiere el control de la concentración sirolimus en todos los pacientes: cuando co-administrado con cyclosporine, la mayoría de pacientes que reciben 2 mg. de sirolimus 4 horas después cyclosporine, Cmin sirolimus en la sangre entera era 4-12 ng / ml. Las concentraciones de sirolimus en la sangre entera deberían ser determinadas en particular con cuidado en los grupos siguientes de pacientes: en pacientes con insuficiencia hepatic, con la administración simultánea de inducers fuerte o inhibidores de oxidación microsomal, así como después de finalización de su administración, así como con reducción de la dosis o abolición cyclosporin.

A fin de minimizar fluctuaciones de concentración, el sirolimus debe ser tomado al mismo tiempo (4 horas después de la inyección de cyclosporine) con la comida o entre sus comidas. Es aconsejable cambiar el régimen de la dosis syrrolim basado en más de una determinación de Cmin, medido antes que 5 días después del último cambio de su dosis.

Después cyclosporine retirada, Cmin recomendado de sirolimus en la sangre, medida por el método chromatographic, debería estar en la variedad de 12-20 ng / ml. Cyclosporine inhibe el metabolismo de sirolimus, cuando es abolido ya que la intensidad de la oxidación microsomal se recupera, la concentración de sirolimus disminuirá. Por término medio, la dosis de sirolimus después cyclosporine retirada debería ser aumentada de 4 pliegues: la ausencia de interacción pharmacokinetic (aumento de 2 pliegues) y un aumento de la necesidad de immunodepression después cyclosporine retirada (aumento de 2 pliegues). El precio de aumento de la dosis de sirolimus debería equivaler al precio de la retirada ciclosporin.

Las concentraciones recomendadas de sirolimus en la sangre entera están basadas en datos obtenidos usando chromatographic métodos (usando UV o masa spectrometric descubrimiento), que son aproximadamente 20% más bajos que aquellos la utilización obtenida de la enzima immunoassay (la comparación de concentraciones hizo un informe en fuentes de literatura y En un paciente específico sólo puede ser realizado si las publicaciones proporcionan la información exhaustiva sobre el método usado del análisis).

Eligiendo el régimen de medicación de sirolimus, no sólo el control de la concentración de la medicina, sino también los signos clínicos / los síntomas, los resultados del examen histological y los datos de laboratorio son considerados.