Instrucción para uso: Tacrolimus (Tacrolimusum)

Grupo farmacológico

Medicinas inmunosupresivas

CAS104987-11-3

embarazo y lactancia

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

Farmacoterapia

Tacrolimus liga a la proteína cytosolic (FKBP12), que es responsable de la acumulación intracelular de la medicina. FKVP12-tacrolimus complejo expresamente y con espíritu competidor relacionándose con calcineurin lo inhibe, que lleva a la inhibición dependiente del calcio de los caminos transduction de la señal de la T-célula y la prevención de la transcripción de un grupo distinto de genes lymphokine. Suprime la formación de cytotoxic lymphocytes, que son principalmente responsables del rechazo de injerto, reduce la activación de la T-célula, la proliferación de la B-célula del dependiente del T-ayudante y la formación de lymphokines (como el interleukins-2 y 3 e interferón gamma), expresión del receptor interleukin-2.

Pharmacokinetics

Absorbido principalmente de la extensión gastrointestinal superior. La dieta con el contenido de grasas moderado reduce el precio y el nivel de la absorción, reduce AUC en el 27% y Cmax en el 50%, Tmax de aumentos en el 173%. El aislamiento de la bilis no afecta la absorción. TCmax - 1-3 horas. En algunos pacientes, la medicina continuamente se absorbe durante un período largo del tiempo, alcanzando un nivel relativo del perfil de absorción. TCss - 3 días después de inyección oral de 0.3 mg. / kilogramo / día en pacientes con trasplante del hígado. Hay una correlación pronunciada entre AUC y Cmin en la sangre para alcanzar Css. La distribución después de la inyección intravenosa de la medicina es biphasic. Mucho asociado con glóbulos rojos. La proporción de la distribución en la sangre entera de concentraciones plasma es 20:1. encadenamiento con proteínas - el 98.8% (principalmente con albúmina del suero y alpha-1-acid glycoprotein). Extensamente distribuido en el cuerpo. Distribución del volumen en el plasma - 1300 litros, en sangre entera - 47.6 litros. La autorización total (por concentración en sangre entera) - un promedio de 2.25 l / h; en pacientes adultos con un hígado y trasplante de riñón - 4.1 litros / h y 6.7 l / h, respectivamente. En niños con un trasplante del hígado, la autorización total es 2 veces más alta que en pacientes adultos con un trasplante del hígado. En gran parte se metaboliza en el hígado con la participación de CYP3A4 con la formación de 8 metabolites, uno de los cuales tiene la actividad inmunosupresiva significativa. T1 / 2 de sangre entera - aproximadamente 43 horas; en pacientes adultos y niños con trasplante del hígado - 11.7 horas y 12.4 horas, respectivamente, en pacientes adultos con un trasplante de riñón - 15.6 horas. Después IV y administración oral, principalmente se emite con heces, el 2% se emite en la orina. Menos del 1% se muestra sin alterar.

Indicaciones

Prevención y tratamiento de rechazo de hígado, riñón y corazón allograft, incl. resistente a regímenes estándares de terapia inmunosupresiva.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad (incluso macrolides y polyoxyethylated hydrogenated aceite de ricino (HCO-60)).

Medicación

Dentro y en / en. La dosis se selecciona individualmente, según los resultados de supervisar la concentración de la medicina en la sangre.

Dentro: la dosis diaria se dividió en 2 dosis (mañana y tarde). Las cápsulas se deberían tomar inmediatamente después de quitarlos del blíster, ayuno o 1 hora antes o 2-3 horas después de que la ingestión, trago entero, se metió con el líquido (preferentemente agua) o si es necesario, los contenido de las cápsulas se pueden disolver en el agua e inyectarse a través de un tubo nasogastric.

¡No se recomienda entrar en una corriente! Uso soluciones sólo claras e incoloras. En / en el goteo (5 mg. / ml se diluyeron con solución de la dextrosa del 5% o solución de NaCl del 0.9%). La concentración de la solución de la infusión debería variar entre 0.004-0.1 mg. / ml. El volumen total de infusiones en 24 horas es 20-500 ml.

Trasplante del hígado.

immunosuppression primario en adultos: oral - 0.1-0.2 mg. / kilogramo / día. La medicina se debería comenzar 12 horas después de que la operación se completa. Si la condición del paciente no permite tomar la medicina dentro, IV infusión es 0.01-0.05 mg. / kilogramo / día durante 24 horas. immunosuppression primario en niños: oral - 0.3 mg. / kilogramo / día. Si la condición del paciente no permite tomar la medicina dentro, IV infusión - 0.05 mg. / kilogramo / día durante 24 horas.

Terapia soportante en adultos y niños: la dosis por lo general se reduce; en algunos casos, el tacrolimus se puede usar como una monoterapia básica (cancelación del fenómeno concomitante medicinas inmunosupresivas). Mejorando la condición del paciente después de que el trasplante puede cambiar el pharmacokinetics de tacrolimus, que puede requerir el ajuste de la dosis. Los niños por lo general necesitan dosis de 1.5-2 veces la dosis para adultos.

Tratamiento de reacciones de rechazo en adultos y niños: las dosis más altas de tacrolimus se deberían usar en la combinación con SCS y los cursos cortos del mono / anticuerpos policlónicos. En caso de signos de la toxicidad, puede ser necesario reducir la dosis de tacrolimus.

Trasplante de riñón.

immunosuppression primario en adultos: los pacientes que no se someten a la terapia básica (apuntado a la estimulación de la producción de anticuerpos) oralmente - 0.3 mg. / kilogramo / día. La medicina se debería comenzar aproximadamente 24 horas después de que la operación se completa.

Pacientes que reciben terapia básica dentro - 0.2 mg. / kilogramo / día. Si la condición del paciente no permite tomar la medicina dentro, IV goteo - 0,05-0,1 mg. / kilogramo / día durante 24 horas.

immunosuppression primario en niños: antes de cirugía - dentro en 0.15 mg. / kilogramo. Después de la operación - los iv gotean 0,075-0,1 mg. / kilogramo / día durante 24 horas con la transición al consumo oral de 0.3 mg. / kilogramo / día.

Terapia soportante en adultos y niños: la dosis por lo general se reduce; en algunos casos, el tacrolimus se puede usar como una monoterapia básica (cancelación del fenómeno concomitante medicinas inmunosupresivas). Mejorando la condición del paciente después de que el trasplante puede cambiar el pharmacokinetics de tacrolimus, que puede requerir el ajuste de la dosis. La dosis se selecciona individualmente, de acuerdo con los resultados de la evaluación clínica del proceso de rechazo y el tolerability de la medicina. Si los signos clínicos del rechazo son obvios, consideran el cambio del régimen de la terapia inmunosupresiva.

Tratamiento de reacciones de rechazo en adultos y niños: las dosis más altas de tacrolimus se deberían usar en la combinación con SCS y los cursos cortos del mono / anticuerpos policlónicos. En caso de signos de la toxicidad, puede ser necesario reducir la dosis de tacrolimus.

Reacción de rechazo de un trasplante de corazón.

Terapia inicial de reacción de rechazo: oral - 0.3 mg. / kilogramo / día. Si la condición clínica del paciente no permite que él tome la medicina dentro, IV infusión - 0.05 mg. / kilogramo / día durante 24 horas.

Los pacientes con el daño hepatic severo pueden requerir una reducción de la dosis; con CRF, ningún ajuste de la dosis se requiere, sin embargo, debido a la presencia de la acción nephrotoxic en tacrolimus, se recomienda que la función de riñón con cuidado se supervise (incluso el suero creatinine, QC y diuresis).

Transferencia con cyclosporine: el tratamiento se debería comenzar después de la determinación de la concentración de cyclosporine en el plasma sanguíneo y el estado clínico del paciente. El uso de la medicina se debería posponer si hay una concentración aumentada de cyclosporine. En la práctica, el tratamiento se comienza 12-24 h después del cese de cyclosporine. La terapia comienza con la dosis oral inicial recomendada para immunosuppression primario en allograft específico (en adultos y niños).

Efecto secundario

Muy a menudo (más que 1/10); a menudo (más que 1/100 y menos que 1/10); no a menudo (más que 1/1000 y menos que 1/100); raramente (más que 1/10000 y menos que 1/1000); muy raramente (menos que 1/10000, incluso casos solos).

De parte del CAS: muy a menudo - tensión arterial aumentada, a menudo - tensión arterial que baja, tachycardia, arrhythmias, desórdenes de la conducción, thromboembolism, ischemia, angina de pecho, enfermedad vascular; no a menudo - cambia en el ECG, ataque cardíaco, CH, choque, myocardial hipertrofeo, paro cardiaco.

Del sistema digestivo: muy a menudo - diarrea, náusea, vomitando; a menudo - una violación de la función de la extensión gastrointestinal (incluso la dispepsia), aumentó la actividad de enzimas del "hígado", dolor abdominal, estreñimiento, cambios de peso corporal, anorexia, inflamación y úlceras de la extensión gastrointestinal, ictericia, disfunción de la extensión biliar y vesícula biliar; no a menudo - ascites, obstrucción intestinal, hepatotoxicity, pancreatitis; raramente - fallo hepático.

Del hemopoiesis: a menudo - anemia, leukopenia, thrombocytopenia, hemorragia, leukocytosis, desórdenes de la coagulación de la sangre; no a menudo - supresión de hemopoiesis, incl. pancytopenia, thrombotic microangiopathy.

Del lado de función urinaria: muy a menudo - una violación de función de riñón (incluso hypercreatininaemia); a menudo - daño del tejido renal, fracaso de riñón; no a menudo - proteinuria.

Del lado de metabolismo: muy a menudo - hiperglucemia, hyperkalemia, hiperglucemia; a menudo - hypomagnesemia, hyperlipidemia, hypophosphatemia, hypokalemia, hyperuricemia, hypocalcemia, acidosis, hyponatremia, hypovolemia, deshidratación; no a menudo - hypoproteinuria, hyperphosphatemia, amylase aumentado, hipoglucemia.

Del lado del sistema musculoskeletal: a menudo - convulsiones; no a menudo - myasthenia gravis, artritis.

Del sistema nervioso y órganos sensoriales: muy a menudo - temblor, dolor de cabeza, insomnio; a menudo el dysesthesia (incluso paresthesia), perturbaciones visuales, confusión, depresión, mareo, agitación, neuropathy, convulsiones, ataxia, psicosis, ansiedad, nerviosismo, perturbación del sueño, perjudicó conocimiento, lability emocional, alucinaciones, oyendo el daño, la violación del pensamiento, encefalopatía; no a menudo - aumentó presión intracraneal, enfermedades del ojo, amnesia, cataratas, desórdenes del discurso, parálisis, coma, sordera; muy raramente - ceguera.

De parte del sistema respiratorio: a menudo - violación de respirar (incluso falta de aliento), pleural efusión; no a menudo - atelectasis de los pulmones, bronchospasm.

De la piel: a menudo - picor, alopecia, erupción, sudación, acné, fotosensibilidad; no a menudo - hirsutism; raramente - el síndrome de Lyell; muy raramente - síndrome de Stevens-Johnson.

Otro: muy a menudo - dolor localizado (incluso arthralgia); a menudo - fiebre, el edema periférico, asthenia, perjudicó la micción; no a menudo - hinchazón de los genitales y vaginitis en mujeres.

Neoplasmas: el desarrollo de tumores benignos y malévolos, incl. se asoció con el virus de Epstein-Barr, lymphoproliferative cáncer de piel y enfermedades.

Reacciones alérgicas y anafilácticas.

Desarrollo de enfermedades virales, bacterianas, fungosas y protozoal; empeoramiento del curso de enfermedades infecciosas antes diagnosticadas.

En casos raros, había un desarrollo de hipertrofeo ventricular o hipertrofeo del interventricular septum, registrado como cardiomyopathy, principalmente en niños. Los factores de riesgo preexisten la enfermedad cardíaca, el uso de GCS, hipertensión arterial, perjudicó renal o función de hepatic, infección, hiperhidratación, hinchándose.

En caso del accidente / a o inyección perivascular, la irritación puede ocurrir en el área de la dirección.

Cuando administrado oralmente, el frecuencia de efectos secundarios es más bajo que con el / en la introducción.

Sobredosis

Síntomas: el temblor, dolor de cabeza, náusea, vómitos, infección, urticaria, letargo, aumentó la concentración del nitrógeno de la urea de la sangre y hypercreatininaemia, aumentó la actividad ALT.

Tratamiento: sintomático; después de inyección oral - lavado del estómago y / o toma adsorbents (carbón de leña activado). No hay antídoto específico. Debido al peso molecular alto, solubilidad pobre en el agua y enganche alto con glóbulos rojos y proteínas plasma, no se espera que la diálisis sea eficaz. En pacientes individuales (con una muy alta concentración de la medicina en el plasma sanguíneo), los hemofiltration y diafiltration eran eficaces, reduciendo las concentraciones tóxicas de la medicina. La experiencia clínica de la dirección de la sobredosis se limita.

Interacción

El consumo simultáneo de sustancias que inhiben o inducen CYP3A4 puede afectar el metabolismo de tacrolimus, y en consecuencia reducir o aumentar la concentración de tacrolimus en el plasma sanguíneo.

Puede afectar el metabolismo de medicinas metabolizadas por CYP3A4 (incluso cortisona, testosterona).

Debido al alto grado de encuadernación a proteínas tacrolimus, la interacción con otras medicinas con la afinidad alta para proteínas de la sangre (incluso NSAIDs, anticoagulantes orales y agentes hypoglycemic para la administración oral) es posible.

La recepción simultánea de neuro-y medicinas nephrotoxic (incluso aminoglycosides, los inhibidores del gyrase, vancomycin, co-trimoxazole, NSAIDs, ganciclovir, acyclovir) aumenta el riesgo de neuro-y nephrotoxicity.

El riesgo de desarrollar aumentos de hyperkalemia con uso simultáneo con K + y diuréticos que ahorran el potasio (incluso amiloride, triamterene, spironolactone).

Es necesario evitar la introducción de vacunas atenuadas vivas en el contexto de la terapia tacrolimus (posiblemente reduciendo la eficacia de vacunas).

Aumente la concentración de tacrolimus en el plasma sanguíneo (ketoconazole, fluconazole, itraconazole, clotrimazole, voriconazole, nifedipine, nicardipine, erythromycin, clarithromycin, josamycin, inhibidores del probromista del VIH, danazol, ethinyl estradiol, omeprazole, BCCC (incl. diltiazem), nefazodone, jugo de pomelo.

Reduzca la concentración de tacrolimus en el plasma sanguíneo (puede requerir la corrección de su dosis): rifampicin, phenytoin, fenobarbital, el valor de San Juan.

Tacrolimus aumenta la concentración de phenytoin en el plasma sanguíneo.

Methylprednisolone puede aumentar o disminuir la concentración de tacrolimus.

Los Amphotericin B, ibuprofen aumentan el riesgo de desarrollar tacrolimus nephrotoxicity.

Aumentos T1 / 2 cyclosporine, con el aumento posible de efectos tóxicos. No se recomienda a la administración simultánea de cyclosporine y tacrolimus en pacientes que antes recibieron cyclosporine. Es aconsejable usar la precaución al transferir a pacientes de cyclosporine a la terapia tacrolimus (un control de la concentración de cyclosporin es necesario).

Inhiba el metabolismo de tacrolimus: bromocriptine, cortisona, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenitoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, poretidron, quinidine, tamoxifen, oleandomycin, verapamil.

Metabolismo tacrolimus inducido: carbamazepine, metamizole, isoniazid.

Puede afectar el metabolismo de anticonceptivos orales (los métodos alternativos de la anticoncepción se deberían usar).

Es necesario evitar el uso conjunto del concentrado reconstituido para infusiones con otras medicinas que cambian el pH de la solución (incluso acyclovir y ganciclovir). en el medio alcalino el tacrolimus no es estable.

Instrucciones especiales

Recomendaciones para conseguir la concentración requerida de la medicina en el todo en la sangre: en el período postvigente temprano, Cmin tacrolimus se debería supervisar en la sangre entera. Cuando administrado oralmente para determinar Cmin, las muestras de sangre se deben obtener 12 horas después de tomar tacrolimus, inmediatamente antes de la siguiente dosis. La frecuencia del control de Cmin depende de la necesidad clínica. Como tacrolimus tiene una autorización baja, la corrección del régimen de medicación puede tomar varios días hasta que los cambios de la concentración de la medicina en la sangre se hagan aparentes. Cmin se debería supervisar 2 veces por semana durante el período del posttrasplante temprano y luego periódicamente durante la terapia de mantenimiento. También es necesario supervisar Cmin después de cambiar la dosis, régimen inmunosupresivo, o después de compartir con medicinas que pueden afectar concentraciones tacrolimus en la sangre entera. Los resultados del análisis de investigaciones clínicas sugieren que el tratamiento exitoso se consigue en Cmin debajo de 20 ng / ml.

En la práctica clínica, durante el período del posttrasplante temprano, Cmin en la sangre entera era 5-20 ng / ml en recipientes del trasplante del hígado y 10-20 ng / ml en pacientes con un trasplante de riñón. Por lo tanto, en el curso de la terapia de mantenimiento, la concentración de la medicina en la sangre debería ser 5-15 ng / ml en el hígado y riñón trasplantan a recipientes.

El desarrollo de enfermedades lymphoproliferative asociadas con el Virus de Epstein-Barr (EBV) se ha notado, que puede ser causado por immunosuppression excesivo antes del uso de esta medicina. Trasladándose a la terapia tacrolimus, el fenómeno concomitante anti-lymphocytic terapia es contraindicado. Los niños EBV-negativos menos de 2 años de la edad tienen un peligro mayor de desarrollar enfermedades lymphoproliferative (antes de que el tratamiento, la definición serological de EBV sea necesaria).

Penetra la placenta y se emite en la leche de pecho. La seguridad del uso en mujeres embarazadas no se establece, así no prescriba la medicina durante el embarazo, menos cuando la ventaja intencionada para la madre excede el riesgo potencial para el feto. Durante el período de tratamiento se recomienda anular el amamantamiento.

En el período del posttrasplante inicial, es necesario supervisar tensión arterial, ECG, estado neurológico y ophthalmologic, concentración de glucosa de la sangre de ayuno, proteínas plasma, electrólitos (sobre todo K +), hígado y función de riñón, análisis de la sangre clínico, coagulación de la sangre.

Debido al riesgo potencial de desarrollar enfermedades de la piel malévolas durante el tratamiento, la exposición a luz del sol y radiación UV se debería limitar, protegiendo la piel con ropa y utilización de cremas con un factor protector alto.

Concéntrese para la preparación de una solución para la administración intravenosa contiene polyoxyethylated hydrogenated aceite de ricino, que puede causar reacciones anafilácticas. El riesgo de desarrollar una reacción anafiláctica se puede reducir introduciendo un concentrado reducido en un interés bajo o por la preadministración de antihistamínicos.

El concentrado no usado para IV administración en una ampolla abierta o solución reconstituida no usada se debe eliminar inmediatamente para evitar la contaminación bacteriana.

Tacrolimus es incompatible con el cloruro de polivinilo (absorbido por el plástico polyvinylchloride) - los tubos, las jeringuillas, nasogastric sondas y otros dispositivos solían preparar y administrar un concentrado para infusiones o contenido de la cápsula, la sonda no debe contener el cloruro de polivinilo.

Durante el período de tratamiento, se recomienda abstenerse de tomar parte en actividades potencialmente peligrosas que requieren una concentración aumentada de la atención y la velocidad de reacciones psicomotores (incluso la conducción).