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Instrucción para uso: Tolterodine (Tolterodinum)

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nombre químico

(+) - (R)-2-[α-[2-(Diisopropylamino) etilo] benzyl] «párrafo» cresol

Grupo farmacológico

M de Cholinolytics

La clasificación (ICD-10) nosological

Reflejo de N31.1 neuropathic vejiga, no en otra parte clasificada

hyperreflexia, Vejiga Hiperactiva, detrusor hyperreflexia, detrusor hyperreflexia

Cifre CAS 124937-51-5

Características de sustancia Tolterodin

Tolterodine tartrate es un polvo cristalino blanco. El valor de pKa es 9.87; Solubilidad en el agua - 12 mg. / ml; Soluble en metanol, ligeramente soluble en etanol, prácticamente insoluble en tolueno. El octanol / coeficiente de partición acuático en el pH 7.3 es 1.83.

Farmacología

Acción farmacológica - spasmolytic, holinoliticheskoe.

Antagonista competitivo de m holinoretseptorov, localizado en la vejiga y glándulas salivales. Tolterodine y su metabolite 5-hydroxymethyl activo son muy específicos para receptores muscarinic y no afectan otros receptores; Tenga la selectividad para receptores de la vejiga (en comparación con receptores de glándulas salivales).

Reduce la actividad contráctil de la vejiga, y también reduce la salivación. Disminuciones detrusor presión, suprime la micción involuntaria, aumenta el intervalo entre la micción, aumenta el volumen de la salida de la orina, contribuye a la desaparición o el debilitamiento de impulsos imperativos. El efecto terapéutico se consigue después de 4 semanas.

Carcinogenicidad, mutagenicity, efectos en fertilidad

No había aumento del riesgo de tumores en ratones y ratas cuando las dosis de tolterodine se usaron, 9-14 veces más alto que el MPD. No había efectos mutagenic de tolterodine en varias pruebas, incluso la prueba de Ames (usando la Salmonela typhimurium tensiones y dos tensiones de Escherichia coli), una prueba de mutaciones de genes en células del linfoma del ratón, una prueba de aberraciones cromosómicas usando lymphocytes humano, una microprueba nuclear en células de la médula ósea de ratones.

Con la introducción de tolterodine en ratones en una dosis de 20 mg. / kilogramo / día durante 2 semanas antes de aparear (la exposición sistémica en animales es 15 veces más alta que en la gente cuando calculado de nuevo para AUC), ningún efecto en fertilidad y actividad reproductiva se notó. La introducción a dosis de ratones masculinas de 30 mg. tolterodine / kilogramo / día no llevó a la fertilidad perjudicada.

En perros, el intervalo QT se prolongó en altas concentraciones de tolterodine o su metabolite principal (50-100 veces más alto que el nivel terapéutico). Las observaciones clínicas no mostraron ninguna prolongación del intervalo QT en una muestra representativa grande de pacientes cuando administrado en las dosis recomendadas.

Después de que el consumo oral rápidamente se adsorbe, Tmax es por lo general 1-3 horas. Cmax aumenta en la proporción con la dosis en la variedad de la dosis de 1 a 4 mg. Bioavailability es el 65% en la gente con la deficiencia CYP2D6 y el 17% en la mayor parte de pacientes. Extensivamente metabolizado, principalmente con la participación de isoenzyme CYP2D6 del hígado, para formar metabolite 5-hydroxymethyl farmacológicamente activo, que se metaboliza entonces a ácido 5-carboxylic y ácido 5-carboxylic N-dealkylated. La autorización sistémica es aproximadamente 30 l / h, T1 / 2 es 2-3 h. T 1/2 de metabolite 5-hydroxymethyl es 3-4 h.

En la gente con el metabolismo reducido (en caso de una deficiencia de CYP2D6 - también llaman a esta subpoblación «metabolizans débil», constituyen a aproximadamente el 7% de la población, en contraste con el otro llamado «metabolizar extenso»), el tolterodine se somete a dealkylation con la participación de CYP3A4 isoenzyme, causando N-dealkylated tolterodine farmacológicamente inactivo. La disminución en autorización y alargamiento de T1 / 2 (aproximadamente 10 h) en la gente con un metabolismo disminuido lleva a un aumento de la concentración de tolterodine (aproximadamente 7 veces). 96.3 Los % de tolterodine (predominantemente con la alfa ácida 1 glycoprotein) y el 64% de metabolite 5-hydroxymethyl ligan a proteínas plasma. Ya que la encuadernación de tolterodine y su metabolite activo con proteínas es concentraciones del suero libres diferentes, totales en el equilibrio son similares para agentes extensos y débiles que metabolizan. El volumen de distribución es (113 ± 26.7) l (con la inyección iv en una dosis de 1.28 mg.). Emitido en orina (el 77%) y con excrementos (el 17%). Menos del 1% se emite sin alterar, el 5-14% - en la forma de metabolite 5-hydroxymethyl. Cuando isoenzyme CYP2D6 es deficiente, menos del 2.5% se suelta sin alterar, y menos del 1% se suelta como metabolite 5-hydroxymethyl.

Indicaciones

La hiperactividad de la vejiga, manifestada por el imperativo frecuente impulsa para orinar o incontinencia urinaria.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad, micción retrasada, myasthenia untreatable gravis, glaucoma de cierre del ángulo, colitis ulcerative severa, megacolon.

Restricciones del uso

Obstrucción significativa de efusión del tracto urinario con riesgo de retención urinaria, lesión gastrointestinal obstruccionista (eg stenosis del portero), insuficiencia renal o hepatic, neuropathy, hernia no recuperable, edad de niños (seguridad y eficacia en niños no definidos).

embarazo y lactancia

Los estudios en ratones mostraron que cuando administrado a mujeres embarazadas, dosis orales de 20 mg. tolterodine / kilogramo / el día, las anomalías o las malformaciones no se notaron. Las dosis altas (30-40 mg. / kilogramo / día - aproximadamente 20-25 veces más alto que la dosis para una persona, en términos de AUC) embrión de la causa, una disminución en el peso corporal de los embriones, aumentan la frecuencia de deformidades embrionarias (boca del lobo, anormalidades del dedo, hemorragias intraabdominales, Anomalías del esqueleto de hueso, la reducción primaria de la osificación).

En conejas embarazadas que recibieron p / tolterodine en una dosis de 0.8 mg. / kilogramo / día, no había embryotoxicity y teratogenicity.

Cuando el embarazo es posible, si la ventaja potencial para la madre excede el riesgo posible para el feto (los estudios adecuados y estrictamente controlados en mujeres embarazadas no se realizan).

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

Tolterodin se emite en la leche de ratones. La introducción de tolterodine en una dosis de 20 mg. / kilogramo / el día a ratones durante la lactancia causó una disminución leve en el aumento de peso en el descendiente, pero el peso se restauró en la fase de la maduración.

En el momento del tratamiento, el amamantamiento se debería discontinuar (no hay datos de la excreción de tolterodine con la leche materna de mujeres).

Efectos secundarios

Del lado del sistema nervioso y órganos sensoriales: el daño visual (incluso la violación de alojamiento) - el 4.7%, mareo - el 8.6%, dolor de cabeza - el 11%, xerophthalmia - el 3.8%, somnolencia - precio de la Fatiga del 3% es el 6.8%.

Del lado del sistema cardiovascular: hipertensión arterial (mareo) - El 1.5%.

De parte del sistema digestivo: sequedad de boca - el 39.5%, indigestión - el 5.9%, náusea - el 4.2%, estreñimiento - el 6.5% o diarrea - el 4%, dolor abdominal - el 7.6%, flatulencia - el 1.3%.

De parte del sistema genitourinary: infecciones del tracto urinario (dificultad, micción dolorosa, impulsos imperativos, leukocyturia, hematuria) - el 5.5%, dysuria - el 2.5%.

Otro: síntomas parecidos a una gripe (incluso dolor conjunto) - el 4,4%; Reacciones alérgicas - <El 1%. Cuando tomado en la forma de pastillas: piel seca, bronquitis, aumento de peso - el 1-10%, dolor en el pecho - el 3.4%. Cuando tomado en la forma de cápsulas prolongó la acción: sinusitis - el 1-10%.

Interacción

Cuando combinado con anticholinergics, el efecto terapéutico de tolterodine se aumenta y el riesgo de efectos secundarios se aumenta. Agonists muscarinic cholinergic receptores reducen el efecto de tolterodine. Tolterodin reduce el efecto de procinética (metoclopramide, cisapride). Interacción pharmacokinetic posible con medicinas metabolizadas por isoenzymes de cytochrome P450-CYP2D6 o CYP3A4 (inducers / inhibidores). La co-administración con fluoxetine (un inhibidor fuerte de CYP2D6, que se metaboliza a norfluoxetine, un inhibidor de CYP3A4) lleva a una inhibición significativa del metabolismo de tolterodine en metabolosans extenso (aumento en tiempos tolterodine AUC 4.8, disminución en Cmax y AUC de metabolite 5-hydroxymethyl activo por 52 y el 20%, Respectivamente, mientras la concentración total de la fracción desatada de tolterodine y metabolite 5-hydroxy es aumentada en el 25%), sin embargo, no se requiere un cambio del régimen de la dosis. La administración simultánea de tolterodine con inhibidores fuertes de CYP3A4, como antibióticos de macrolide (erythromycin, clarithromycin) o agentes antifungosos (ketoconazole, itraconazole, miconazole) se debería evitar. No hay interacción con warfarin y combinó anticonceptivos orales que contienen ethinylestradiol / levonorgestrel.

Sobredosis

Síntomas: las alucinaciones, agitación severa, convulsiones, fracaso respiratorio, tachycardia, mydriasis, paresis del alojamiento, retrasaron la micción, impulso doloroso de orinar.

Tratamiento: lavage gástrico, recepción de terapia de carbón, sintomática activada. Si la retención urinaria se retrasa, la vejiga es catheterized. Con efectos anticholinergic centrales fuertes - physostigmine, con convulsiones o excitación pronunciada muestra benzodiazepines (diazepam, lorazepam); Con fracaso respiratorio desarrollado - IVL. Es necesario conducir ECG escucha en relación a la extensión posible del intervalo QT. Cuando tachycardia - beta-blockers. Con mydriasis, gotas para los ojos con pilocarpine y / o transferencia del paciente a un cuarto oscuro.

Vías de administración

Dentro.

Precauciones

Antes del principio de tratamiento es necesario excluir causas orgánicas del impulso frecuente e imperativo de orinar.

Las mujeres de la edad reproductiva sólo se deberían prescribir si la anticoncepción confiable se usa. Es necesario consultar a un dentista si la sequedad en la cavidad bucal persiste durante más de dos semanas.

No use durante conductores de trabajo de vehículos y la gente cuya profesión tiene que ver con la concentración aumentada de la atención.

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