Instrucción para uso: Ulipristal (Ulipristal)

Grupo farmacológico

Estrógenos, gestagens; Su homologues y antagonistas

Cifre CAS 126784-99-4

Características de Ulipristal

Modulador selectivo de receptores de la progesterona.

Acetato de Ulipristala - polvo cristalino de blanco a amarillo. Peso molecular 475.6.

Farmacología

La acción farmacológica es anti-gestagenic.

Pharmacodynamics

Ulipristal es un modulador sintético selectivo activo de receptores de la progesterona, que es caracterizado por un efecto antiprogestronic parcial específico para el tejido.

Endometrium. Ulipristal tiene un efecto directo sobre el endometrium. Cuando ulipristala que comienza a la administración diaria de 5 mg. para la mayoría del ciclo menstrual en mujeres (incluso pacientes con myoma) termina la sangría menstrual regular, y lo siguiente no ocurre. Cuando la recepción es terminada, el ciclo menstrual por lo general continúa dentro de 4 semanas. La acción directa en el endometrium resulta en el específico para esta clase de medicinas a cambios del endometrium, asociado con un efecto antagonista en los receptores de la progesterona (Modulador del Receptor de la Progesterona Cambios de Endometrial Asociados (PAEC). En general, histological cambios se presentan epitelio inactivo y que prolifera débilmente y asimetría acompañada stromal crecimiento y epitelio, la extensión de glándulas cystic severa mezcló estrogenic (mitotic) y progestagenic (secretory) efectos en epitelios. Tales cambios se observaron en aproximadamente el 60% de la PAC entok recibiendo ulipristal dentro de 3 meses. Estos cambios son reversibles y desaparecen después del cese del tratamiento, no se deberían confundir para endometrial hyperplasia.

Aproximadamente el 5% de pacientes de la edad reproductiva con formas severas de la sangría menstrual tiene un grosor endometrium de más de 16 mm. En el 10-15% de pacientes que reciben úlceras, el endometrium se puede espesar (> 16 mm) durante el tratamiento. Este espesamiento desaparece después de parar la sangría menstrual toma vaginal y que continúa. Si el espesamiento del endometrium persiste durante 3 meses después de que el final de tratamiento y recuperación del ciclo menstrual, un examen adicional se debe conducir para excluir otras enfermedades.

Leiomyoma. Ulipristal tiene un efecto directo sobre leiomyomas, suprimiendo la proliferación de la célula e induciendo apoptosis, que lleva a una disminución en su talla.

Glándula pituitaria. Con la administración diaria de víboras en una dosis de 5 mg., la ovulación se suprime en la mayor parte de pacientes, como indicado por el mantenimiento de una concentración de la progesterona de aproximadamente 0.3 ng / ml.

Con un consumo diario ulipristala 5 mg. parcialmente redujo la concentración FSH, sin embargo estradiol concentración plasma se mantiene en la mayor parte de pacientes en el mediados follicular fase y equivale a esto en el grupo del placebo.

Ulipristal no afecta la concentración de thyroxin-ligar globulin, ACTH y prolactin en el plasma sanguíneo durante 3 meses del tratamiento.

Datos de seguridad preclínicos.

Las preinvestigaciones clínicas de la seguridad farmacológica, la toxicidad de dosis múltiples y genotoxicity de amenazas potenciales para la gente no se han revelado. Las conclusiones clave en la investigación se asociaron con la influencia de toxicidad sistémica en los receptores de la progesterona (así como los corticosteroides de receptores (glucocorticoids) en el uso de medicinas (medicamento) en concentraciones más altas) con la actividad de la antiprogesterona en exposiciones similares al terapéutico en la gente. En un estudio de 39 semanas en monos usando dosis bajas, cambios similares al PASO se encontraron. En relación a su mecanismo de la acción, el buitre causa la muerte fetal en ratas, conejos (en dosis múltiples encima de 1 mg. / kilogramo), cobayos y monos. La seguridad no se ha establecido contra el embrión humano. En dosis bastante pequeñas para conservar el embarazo en animales, teratogenic potencial no se revela. En los estudios de reproducción en ratas usando dosis que proporcionan la misma exposición que en el hombre, no reveló ningunas pruebas de un efecto en la actuación reproductiva de animales que reciben ulipristal, así como su progenie.

En estudios conducidos en ratones y ratas, no había pruebas de la acción carcinógena.

Eficacia clínica y seguridad.

La eficacia ulipristala dosis fijas de 5 y 10 mg. una vez al día 1 se evaluó en dos juicios de la fase 3, que implicaron a un paciente con una sangría menstrual muy pesada causada por myoma uterino.

En comparación con el placebo, una disminución clínicamente significativa en cantidad de la pérdida de la sangre menstrual se encontró en pacientes que toman úlceras. Esta corrección más rápida y más eficaz permitida de anemia que con la cita de preparaciones sólo de hierro. La reducción de la pérdida de la sangre menstrual en pacientes que reciben ulipristal era comparable al grupo que recibe GnRH agonist (gonadotropin liberación de la hormona) (leuprorelin). En la mayoría de pacientes que recibieron el vómito, la sangría se paró durante la primera semana de la admisión (amenorrhea desarrollado).

Según la MRI (representación de la resonancia magnética), los pacientes que reciben úlceras tenían una disminución considerablemente más grande en fibroids uterino que en el grupo del placebo. Los pacientes que no se han realizado una histerectomía o myomectomy, ultrasonografía (ultrasonido) control al final de tratamiento (13a semana) se estimaron disminución en la talla de fibroids uterino. Por regla general, persistió durante 25 semanas de la continuación en pacientes que reciben úlceras, mientras que en el grupo que recibe leuprorelin, había un aumento leve de la talla de fibroids uterino.

En un otro estudio de la Fase 3, en el cual los pacientes recibieron 2 ciclos de 10 mg. de vaginoplasty durante 3 meses, el frecuencia de amenorrhea era comparable al final de ambos cursos de la terapia. La disminución en el volumen de leiomyoma registrado durante la primera hilada se conservó durante el 2o curso.

Teniendo los resultados en cuenta de estudios anteriores, la eficacia de la medicina en una dosis de 5 mg. durante la primera hilada de terapia será lo mismo durante el segundo curso de la terapia, de manera similar a una dosis de 10 mg.

A pesar del número limitado de pacientes que completan cuatro cursos de 3 meses del tratamiento, los datos de seguridad obtenidos son suficientes para justificar un curso de 3 meses adicional de la terapia en el período previgente.

Pharmacokinetics

Succión. Después de que una dosis oral sola de 5 o 10 mg. del buitre rápidamente se absorben, alcanzando aproximadamente 1 hora después de tomar Cmax (23.5 ± 14.2) y (50 ± 34.4) ng / ml, respectivamente. AUC0-∞ es (61.3 ± 31.7) y (134, ± 83.8) ng · h / ml, respectivamente. Ulipristal rápidamente se transforma en metabolite farmacológicamente activo, y después de que 1 h después de la inyección, Cmax es (9 ± 4.4) y (20.6 ± 10.9) ng / ml, AUC (área bajo la curva del tiempo de la concentración) 0 - ∞ - (26 ± 12) y (63.6 ± 30.1) ng · h / ml, respectivamente. La recepción ulipristala 30 mg. con el desayuno con la grasa alta reduce el aumento aproximadamente del 45% de Cmax medio de Tmax mediano de 0.75 horas a 3 horas y un aumento del 25% de aUC0-∞, comparado con el ayunado. Los mismos resultados se obtuvieron para mono-N-demethylated activo metabolite. Este efecto cinético de la comida no se considera como significativo para el consumo diario de píldoras.

Distribución. Ulipristal muy (> el 98%) liga a proteínas plasma, incluso la albúmina, α1-acid glycoprotein, HDL (lipoproteínas de densidad altas) y LDL (lipoproteínas de densidad bajas). Ulipristal y su N-demethylated metabolite activo penetran en la leche materna; La proporción media AUC (área bajo la curva del tiempo de la concentración) τ para la leche / plasma es (0.74 ± 0.32) para el vándalo.

Metabolismo. Ulipristal rápidamente se convierte a mono-N-demethylated y luego a di-N-demethylated metabolites. En el espectáculo de datos vitro que este proceso ocurre en el sistema cytochrome P450 con la participación del 3A4 isoenzyme (CYP3A4). Proviniendo del hecho que el metabolismo de vypristopitala es mediado por cytochrome P450, se espera que la insuficiencia hepatic afectará la excreción de vigilancia, que llevará a un aumento de su efecto.

Excreción. El camino principal de la excreción es a través del intestino, menos del 10% de la sustancia es emitido por los riñones. T1 final / 2 vigilia después de un consumo solo de 5 o 10 mg. es aproximadamente 38 horas, la autorización media es aproximadamente 100 l / h. En datos vitro indican que las concentraciones clínicamente significativas ulipristal y su metabolite activo no inhiben isozymes CYP1A2 (cytochrome P450), 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 isoenzyme y no inducen el CYP1A2 (cytochrome P450). Así, el uso de vandamycin no debería afectar la autorización de medicinas que se metabolizan con la participación de estos isoenzymes.

El en datos vitro muestran que la vegetación frondosa y su metabolite activo no son substrates de P-gp.

Aplicación de Ulipristal

Terapia previgente de síntomas de fibroids uterino de seriedad media y título severo de mujeres adultas de edad reproductiva más de 18 años. Duración de terapia - no más que 2 cursos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad frente a vandalitis; Embarazo y el período de amamantamiento; la Sangría de la vagina de una etiología confusa o por motivos no relacionados con myoma uterino; Cáncer del útero, cerviz, ovario o pecho; Duración de terapia más de 2 cursos; Edad <18 años; asma bronquial, forma severa, no dispuesta a glucocorticosteroids oral (glucocorticosteroids).

Restricciones para uso

Renal y / o fallo hepático; asma bronquial.

embarazo y lactancia

Ulimprust es contraindicado en el embarazo.

Los datos del uso de demasiado caro en mujeres embarazadas son ausentes o limitados. Aunque no hubiera potencial teratogenic en estudios de animal, los datos de la toxicidad reproductiva no son bastante.

En estudios de animal, se ha mostrado que la leche vilipendiada penetra en la leche materna. Ulipristal penetra en la leche materna humana. El impacto de destrozar en recién nacidos y chiquitos no se ha estudiado, por lo tanto, es imposible excluir el riesgo para niños durante el amamantamiento. Ulipristal es contraindicado durante el amamantamiento.

La categoría de acción para el feto por FDA es X.

Efectos secundarios

Descripción del perfil de seguridad

La seguridad se tasó en 602 mujeres con fibroids uterino que recibieron 5 o 10 mg. de úlceras durante estudios de la fase 3. El fenómeno observado más frecuente en ensayos clínicos era el amenorrhea (el 80.8%), que se considera el resultado deseado.

La reacción adversa más frecuente era el aspecto de mareas. La gran mayoría de reacciones adversas era suave o moderada (el 93.6%), no llevó al cese del tratamiento (el 99.5%), y se resolvió independientemente.

La seguridad de dos cursos del tratamiento con 10 mg. de la narco-úlcera, cada uno que dura 3 meses, se evaluó en un estudio de la fase 3 que implica a mujeres con fibroids uterino. Los datos obtenidos son comparables con el perfil de seguridad en el curso del tratamiento dentro de un curso solo.

Lista de reacciones adversas

En tres estudios de la fase 3, las reacciones adversas siguientes se relataron en pacientes con fibroids uterino que se habían pegado durante hasta 3 meses. Las reacciones adversas adversas se presentan según las clases del órgano del sistema según la clasificación de MedDRA y con la frecuencia de acontecimiento: muy a menudo (≥1 / 10); A menudo (de ≥1 / 100 a <1/10); Con poca frecuencia (de ≥1 / 1000 a <1/100); Raramente (de ≥1 / 10000 a <1/1000); Muy raramente (<1/10000); Desconocido (no se puede estimar basado en datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en la orden descendente de la seriedad.

Desórdenes de la psique: con poca frecuencia, ansiedad, desórdenes emocionales.

Del sistema nervioso: a menudo - dolor de cabeza *; Con poca frecuencia - mareo.

Del lado de metabolismo y nutrición: con poca frecuencia - un aumento de peso corporal.

Del lado del órgano de la audiencia y perturbaciones labyrinthine: a menudo - vértigo.

Del sistema respiratorio, pecho y mediastinum: con poca frecuencia - epistaxis.

Del aparato digestivo: a menudo - dolor de estómago, náusea; Con poca frecuencia - dispepsia, sequedad de boca, flatulencia, estreñimiento.

De la piel y tejidos subcutáneos: a menudo - acné, sudación aumentada; Con poca frecuencia - alopecia, seque la piel.

Del sistema musculoskeletal y tejido conjuntivo: a menudo - dolor en los huesos y músculos; Con poca frecuencia - dolor de espalda.

Del lado de los riñones y tracto urinario: con poca frecuencia - incontinencia urinaria.

De los genitales y el pecho: muy a menudo - amenorrhea, espesamiento del endometrium *; A menudo - accesos repentinos de calor *, dolor pélvico, quiste ovárico *, tensión / ternura de las glándulas mamarias; Con poca frecuencia - metrorrhagia, ruptura del quiste ovárico, flujo vaginal, un aumento e incomodidad en las glándulas mamarias.

* Ver «La descripción de reacciones adversas seleccionadas».

Desórdenes generales y desórdenes en el sitio de inyección: a menudo - hinchazón, fatiga; Con poca frecuencia, asthenia.

Cambios de laboratorio y estudios instrumentales: a menudo - aumento de la concentración del colesterol en la sangre; Con poca frecuencia, un aumento de la concentración de triglycerides en la sangre.

Descripción de reacciones adversas individuales

Espesamiento del endometrium. En el 10-15% de pacientes que recibieron úlceras, un endometrial que se espesa (> 16 mm, según ultrasonido o MRI al final de tratamiento) puede ocurrir. Este fenómeno es reversible después del cese del tratamiento y la reanudación del ciclo menstrual.

Además, los cambios reversibles del endometrium, referido como MARCAN EL PASO, se diferencian de endometrial hyperplasia. El patólogo se debería informar de la admisión del paciente durante un examen histological con una histerectomía o biopsia endometrial.

Mareas. Se notaron en el 9.8% de pacientes, pero su frecuencia variada en estudios diferentes. En el estudio con el control activo, su frecuencia era el 24% (el 10.5% de la seriedad media o severa) para los que reciben úlceras y el 60.4% (el 39.6% de la seriedad moderada o severa) para los que reciben leuprorelin. En un estudio controlado con placebo, la frecuencia de accesos repentinos de calor era el 1% para el vándalo y el 0% para el placebo.

En el marco del estudio de la fase 3 abierto, la frecuencia de las mareas era el 4.3% en el grupo vilipendiado.

Dolor de cabeza. El dolor de cabeza del grado suave o moderado se notó en el 6.8% de pacientes.

Quiste ovárico. En el 1.2% de pacientes, los quistes ováricos funcionales se encontraron durante el tratamiento, que espontáneamente desapareció dentro de unas semanas.

Sangría uterina. Los pacientes con la sangría menstrual severa debido a leiomyoma uterino están en el peligro mayor de la pérdida de la sangre, que puede requerir la intervención quirúrgica. Hubo varios informes tanto durante la terapia como 2-3 meses después del final del tratamiento con úlceras.

Interacción

Impacto posible de otras medicinas en la acción de traición

Anticonceptivos hormonales. Ulipristal tiene una estructura del esteroide y sirve de un modulador selectivo de receptores de la progesterona con un efecto inhibitorio predominante en los receptores de progesterona. Así, los anticonceptivos hormonales y gestagens pueden reducir la eficacia de vandalitis compitiendo con el receptor de la progesterona. Por lo tanto, el uso simultáneo de preparaciones que contienen gestagens no se recomienda.

Inhibidores de isoenzyme CYP3A4. Después de aplicar el inhibidor moderado isoenzyme CYP3A4 erythromycin propionate (500 mg., 2 veces por día durante 9 días) en voluntarios de sexo femenino sanos Cmax y AUC se imaginan que ulipristala levantó a 1.2 y 2.9 veces, respectivamente; El valor AUC de metabolite activo aumentó 1.5 veces, mientras Cmax de metabolite activo disminuyó (antes de 0.52 veces).

En el contexto de ketoconazole (400 mg. 1 vez por día, 7 días), un inhibidor potente de CYP3A4, en estudios de voluntarios femeninos sanos mostró un aumento de ulipristala 2 de cifras de AUC y Cmax y 5.9 veces respectivamente. Había un aumento del AUC para metabolite activo, que excedió 2.4 veces con una disminución en su Cmax (un cambio de 0.53 veces).

La corrección de la dosis con el uso de úlceras en pacientes que reciben inhibidores débiles de isoenzyme CYP3A4 no se requiere. El uso combinado de inhibidores moderados o fuertes de isoenzyme CYP3A4 con úlceras no se recomienda.

Inductores de isoenzyme CYP3A4. En el contexto de CYP3A4 inducer rifampicin fuerte (300 mg. 2 veces por día durante 9 días) en voluntarios de sexo femenino sanos, una disminución marcada en Cmax y AUC calcula ulipristala y su metabolite activo en más del 90%. También, había una disminución en T1 / 2 blanqueó 2.2 veces, que equivale a una disminución en su exposición antes de aproximadamente 10 veces. El uso del fenómeno concomitante ulipristala e inducers fuerte de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicin, rifabutin, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, fosphenytoin, fenobarbital, primidone, valor de San Juan, efavirenz, nevirapine, ritonavir, - uso a largo plazo en el fondo) no se recomiendan.

LAN, afectando el pH de jugos gástricos. La aplicación ulipristala (10 mg. / día) juntos con un inhibidor de la bomba del protón esomeprazole (20 mg. 1 vez por día durante 6 días) reduce Cmax medio por el alargamiento del 65% Tmax (mediana de 0.75 horas a 1 hora) y aumente AUC medio es el 13%. Este efecto de medicinas que aumentan el pH de jugos gástricos, no se considera clínicamente significativo para el consumo diario de píldoras vyskopstala.

La influencia posible de la influencia ilícita de otras medicinas

Anticonceptivos hormonales. Ulipristal puede interferir con la acción de anticonceptivos hormonales (sólo gestagensoderzhaschie pastillas gestagenvysvobozhdayuschie sistemas o combinó anticonceptivos orales) y las preparaciones progestogen usadas para otras indicaciones. Por lo tanto, el uso del fenómeno concomitante de medicinas que contienen gestagen no se recomienda. Gestagen-contener medicinas no se debería usar dentro de 12 días después del cese del tratamiento con úlceras.

Substrates P-gp. En el espectáculo de datos vitro que en concentraciones clínicamente significativas de úlceras durante la succión en la pared, la extensión gastrointestinal puede ser un inhibidor de P-gp. El uso simultáneo del substrato y P-gp substrate no se ha investigado, por lo tanto la probabilidad de interacciones no se puede excluir. En datos vivo indican que la recepción ulipristala (pastilla 10 mg.) durante 1.5 horas antes de la recepción de P-gp substrate fexofenadine (60 mg.) no era ningún efecto clínicamente significativo en el pharmacokinetics de fexofenadine. Así, se recomienda observar un intervalo de al menos 1.5 h entre la toma vaginal y P-gp substrates (eg dabigatran etexilate, digoxin, fexofenadine). La paciente debería informar al médico de cabecera sobre todas las medicinas que recibe, aun si se dispensan sin una prescripción.

Sobredosis

Los datos de la sobredosis del atrasado se limitan.

Las dosis solas hasta 200 mg. y las dosis diarias de 50 mg. durante 10 días se administraron a un número limitado de voluntarios, sin reacciones adversas serias o serias.

Vías de administración

Dentro.

Precauciones

Ulipristal sólo se prescribe después de un examen cuidadoso. El embarazo se debería excluir antes de que el tratamiento comience.

Anticoncepción. Debido a la posibilidad de interacciones no deseadas, el uso del fenómeno concomitante de sólo gestagen-contener medicinas, gestagen-soltando sistemas o anticonceptivos orales combinados no se recomienda. Aunque la mayoría de mujeres que recibieron dosis terapéuticas se expusiera a anovulation, un uso adicional del método no hormonal de la anticoncepción durante el tratamiento se recomendó.

Insuficiencia renal. No hay razón de suponer que la insuficiencia renal pueda afectar considerablemente la excreción de úlceras. No se recomienda usar ulpristal sin la observación constante en pacientes con la insuficiencia renal severa. Los estudios especiales no se han conducido.

Fallo hepático. No hay experiencia del uso terapéutico de úlceras en pacientes con la insuficiencia hepatic. Se espera que la insuficiencia hepatic puede afectar la eliminación de ulipristala que reforzará los efectos de medicinas. Esto no es relevante para pacientes con el fallo hepático suave. No se recomienda designar úlceras a pacientes con el daño hepatic moderado o severo cuando no es posible supervisar continuamente.

Terapia del fenómeno concomitante. No recomendado uso del fenómeno concomitante ulipristala de inhibidores CYP3A4 y la fuerza media (p.ej. erythromycin, jugo de pomelo, verapamil) o inhibidores potentes (p.ej. ketoconazole, ritonavir, nefazodone, itraconazole, telithromycin, clarithromycin).

No recomendamos la aplicación conjunta ulipristala e inducers fuerte de CYP3A4 (eg rifampicin, rifabutin, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, fosphenytoin, fenobarbital, primidone, valor de San Juan, efavirenz, nevirapine, ritonavir - contra el fondo del uso a largo plazo).

Cambios del endometrium. Ulipristal tiene un efecto pharmacodynamic específico en el endometrium. Un aumento del grosor del endometrium se puede notar. Si el espesamiento del endometrium persiste durante 3 meses después de que el final del tratamiento y la reanudación del ciclo menstrual, un examen adicional se debe conducir para excluir otras enfermedades. En pacientes que reciben úlceras, histological examen puede mostrar cambios de la estructura del endometrium. Tales cambios son reversibles después de la finalización de tratamiento. Estos cambios de histological se mencionan como cambios de endometrial asociados con el efecto antagonista en el PASO, y no se deberían erróneamente evaluar como endometrial hyperplasia. Se recomienda no conducir más que 2 cursos de la terapia. La duración de cada curso no debería exceder 3 meses, ya que el riesgo de efectos indeseables en el endometrium contra el fondo de la terapia más larga es desconocido.

Sangría. Los pacientes se deberían informar que el tratamiento con úlceras por lo general causa una reducción significativa en la pérdida de la sangre menstrual o amenorrhea durante los 10 primeros días del tratamiento. Con la sangría excesiva persistente, el paciente debería consultar a un doctor. Por regla general, el ciclo menstrual continúa dentro de 4 semanas después del final del curso del tratamiento.

Fertilidad. Anastilation se vigiló en la mayoría de mujeres que tomaron úlceras en dosis terapéuticas. Sin embargo, la fertilidad con el uso a largo plazo de vandalitis no se ha estudiado.

Impacto a la capacidad de conducir vehículos y mecanismos. Ulipristal puede tener el impacto mínimo a la capacidad de conducir vehículos y mecanismos, porque Después de tomar vaginal se puede observar mareo leve.