Instrucción para uso: Ustekinumab

Nombre comercial de la medicina – Stelara

El nombre latino de la sustancia Ustekinumab

Ustekinumabum (género. Ustekinumabi)

Fórmula gruesa

C6482H10004N1712O2016S46

Grupo farmacológico:

Medicinas inmunosupresivas

La clasificación (ICD-10) nosological

Psoriasis de L40.0 vulgaris: placa de Psoriatic; psoriasis vulgar; Psoriasis vulgaris; psoriasis de la placa vulgar crónica

Psoriasis L40.5 Arthropathy (M07.0-M07.3 *, M09.0 *): artritis de Psoriatic; forma de Arthropathic de psoriasis

M07.3 Otro psoriatic arthropathies (L40.5 +): artritis de Psoriatic; forma generalizada de artritis psoriatic; artritis de Psoriatic

Código de CAS

815610-63-0

Características de la sustancia Ustekinumab

Anticuerpos monoclónicos humanos de la clase IgG1k con un peso molecular de aproximadamente 148600 Da, producidos por la línea celular recombinant y habiéndose sometido a purificación biotecnológica estándar, incluso las etapas de inactivation y retiro de partículas virales.

Farmacología

Acción del modo - Inmunosupresivo, antipsoriatic.

Pharmacodynamics

Mecanismo de acción. Ustekinumab tiene una precisión alta para la subunidad p40 de IL-12 e IL-23. Bloquea la actividad biológica de IL-12 e IL-23, previniendo la encuadernación de p40 al receptor IL 12R \U 03B2\1 expresado en la superficie de células inmunes. Ustekinumab no se relaciona con IL-12 e IL-23 ligado al receptor IL 12R \U 03B2\1, por tanto su efecto en el complemento o cytotoxicity dependiente del anticuerpo de células que expresan IL-12 y / o receptores IL-23 es improbable.

IL-12 e IL-23 son heterodimeric cytokines que son secretados por células activadas que presentan el antígeno, en macrophages particular y células dendritic. IL-12 activa células NK, estimula la diferenciación de CD4 + T células a T-ayudantes 1 (Th1), y también aumenta la producción de la gamma del interferón. IL-23 estimula la formación de T-ayudantes 17 (Th17) y aumenta la secreción de IL-17A, IL-21 e IL-22. Los niveles de IL-12 e IL-23 son elevados en sangre y piel en pacientes con la psoriasis. La concentración de IL-12 / 23p40 en el suero es un hecho de diferenciación de pacientes con la artritis psoriatic, que confirma la participación de IL-12 e IL-23 en el pathogenesis de enfermedades psoriatic. El polimorfismo de genes que codifican IL-23A, IL-23R e IL-12B, determina la predisposición de tales enfermedades. Además, el IL-12 y los genes IL-23 han aumentado la expresión en psoriatic afectó la piel, y la producción IL-12-induced de la gamma del interferón es directamente proporcional a la seriedad de la enfermedad psoriatic. Los IL-23-sensitive T células fueron descubiertos en enteroses en modelos del ratón de la artritis inflamatoria, en la cual IL-23 causó la inflamación entérica.

Ustekinumab muestra la eficacia clínica en psoriasis y artritis psoriatic ligando la subunidad p40 de IL-12 e IL-23 e interrumpiendo la producción de Th1 y Th17 cytokines, que son las relaciones clave en el pathogenesis de estas enfermedades.

Efecto farmacológico. El uso de ustekinumab lleva a un debilitamiento significativo de las manifestaciones histological de la psoriasis, incluso hyperplasia y la proliferación de células epidérmicas. Estos datos son consecuentes con la eficacia clínica.

En pacientes con la psoriasis y / o artritis psoriatic, el ustekinumab no afecta considerablemente la proporción de poner en circulación células inmunes en la sangre, incluso células de memoria y células T no activadas, así como la concentración de cytokines en la sangre. La concentración de marcadores inflamatorios sistémicos en pacientes que toman usxinumab es dentro de límites normales, y los 4 indicadores del marcador (MDC, VEGF, MCSF-1 y YKL-40) son ligeramente diferentes de aquellos en el grupo del placebo.

El análisis de mRNA aislado de especímenes de la biopsia de lesiones de piel de la psoriasis antes de la aplicación y después de 2 semanas del tratamiento mostró que el uso de ustekinumab llevó a una disminución en la expresión de genes que codifican su targets-IL-12 molecular e IL-23, así como genes que codifican cytokines inflamatorio Y chemokines - monocyte chemotactic factor 1 (MCP-1), TNF-alfa, gamma del interferón inducible proteína 10 (IP-10) e IL-8. Estos datos son consecuentes con el efecto clínico significativo del tratamiento en pacientes con la psoriasis.

El efecto clínico del tratamiento de psoriasis y artritis psoriatic, por lo visto, depende de la concentración de ustekinumab en el plasma sanguíneo. En pacientes con la psoriasis con un mejor resultado por la escala de psoriasis y la seriedad de psoriasis (PASI), la concentración plasma media de ustekinumab era más alta que en pacientes con menos efecto clínico. En general, la proporción de pacientes con una mejora PASI del 75% aumentó como la concentración de ustekinumab aumentó en el plasma. Los pacientes con la artritis psoriatic que consiguieron un resultado ACR de 20 por la escala del Colegio americano de Rheumatology (ACR) tienen una concentración media más alta de ustekinumab en el plasma comparado con pacientes que no respondieron al tratamiento. El número de pacientes con la artritis psoriatic, que consiguieron una mejora de ACR 20 y balanzas de ACR 50, aumentadas como la concentración de ustekinumab en el plasma sanguíneo aumentó.

Inmunización. En un ensayo clínico de la Fase III a largo plazo, los pacientes que reciben usxinumab durante al menos 3.5 años desarrollaron una respuesta inmune similar a ese de un grupo de control de pacientes con la psoriasis, pero no sistemáticamente tratados con una vacuna que contiene pneumococcal polisacárido o tétanos toxoid vacuna.

Aproximadamente el mismo número de pacientes que reciben el tratamiento con ustekinumab y pacientes del grupo de control consiguió una concentración protectora de anticuerpos del tétanos y anti-pneumococcal. El anticuerpo titres también era aproximadamente lo mismo.

Pharmacokinetics

Succión. Tmax medio en el plasma sanguíneo después de una inyección sola de 90 mg. de ustekinumab a voluntarios sanos era 8.5 días. En pacientes con la psoriasis, este valor en dosis de 45 o 90 mg. era comparable a ese de voluntarios sanos.

bioavailability absoluto de ustekinumab después de una inyección sola a pacientes con la psoriasis era el 57.2%.

Distribución. El valor medio de Vd de ustekinumab en la fase de eliminación terminal después de una inyección intravenosa sola a pacientes con la psoriasis se extendió de 57 a 83 ml / kilogramo.

Metabolismo. El camino metabólico de ustekinumab es desconocido.

Excreción. El valor medio de la autorización sistémica de ustekinumab después de una inyección intravenosa sola a pacientes con la psoriasis se extendió de 1.99 a 2.34 ml / día / kilogramo. T1 medio / 2 de ustekinumab en pacientes con la psoriasis y / o artritis psoriatic eran aproximadamente 3 semanas y variaron a partir de 15 a 32 días en estudios diferentes.

Linealidad. La exposición sistémica de ustekinumab (Cmax y AUC) en pacientes con la psoriasis aumentó en la proporción con las dosis administradas después de una dosis intravenosa sola en la variedad de 0.09 a 4.5 mg. / kilogramo, y después de una medicación sola de dosis en los límites de 24 hasta 240 mg.

El cambio de la concentración de ustekinumab en el plasma sanguíneo con el tiempo después de inyecciones repetidas solas o repetidas era en gran parte previsible. Css ustekinumab en el plasma sanguíneo es conseguido por la 28va semana con el régimen propuesto de la terapia (segunda inyección 4 semanas después de la primera aplicación, entonces cada 12 semanas). Por término medio, Css en pacientes con la psoriasis es 0.21-0.26 μg / ml para una dosis de 45 mg. y 0.47-0.49 μg / ml para una dosis de 90 mg. La acumulación del suero de ustekinumab no fue observada durante el tratamiento con un régimen de la dosis de 1 inyección cada 12 semanas.

El efecto del peso corporal del paciente en el pharmacokinetics. La concentración de ustekinumab en el plasma sanguíneo depende del peso corporal del paciente con la psoriasis y / o artritis psoriatic. Cuando las mismas dosis (45 o 90 mg.) fueron administradas en pacientes con un peso corporal de más de 100 kilogramos, la concentración media de ustekinumab en el plasma era menos que en pacientes que pesan menos de 100 kilogramos. Sin embargo, Cmin medio de ustekinumab en el plasma sanguíneo de pacientes que pesan más de 100 kilogramos administrados con una dosis de 90 mg. era comparable a esto en el grupo de pacientes que pesan menos de 100 kilogramos administrados con una dosis de 45 mg.

Población pharmacokinetic análisis. Según los datos obtenidos en pacientes con la psoriasis, la autorización aparente (CL / F) y Vd (V / F) era 0.465 l / día y 15.7 l, respectivamente. T1 / 2 ustekinumab era aproximadamente 3 semanas. El sexo, la edad y el estado de raza no afectaron CL / F. El CL / F de ustekinumab era bajo la influencia del peso corporal del paciente, mientras en pacientes con un peso corporal más grande el CL / F valor era mayor. Suponga que CL//F en pacientes con un peso corporal de más de 100 kilogramos era aproximadamente 55% más alto que esto en pacientes con un peso corporal inferior. V / F en pacientes con un peso corporal de más de 100 kilogramos era aproximadamente 37% más alto que esto en pacientes con un peso corporal inferior. Los resultados similares fueron obtenidos con el análisis confirmatorio de datos demográficos entre pacientes con la artritis psoriatic.

El efecto de condiciones comorbid (diabetes mellitus, hipertensión, hyperlipidemia) en el pharmacokinetics de ustekinumab en pacientes con la psoriasis fue analizado. En pacientes con la diabetes, CL / F era un promedio de 29% más alto que en pacientes sanos.

La población pharmacokinetic análisis mostró que hay una tendencia de aumentar la autorización de ustekinumab en pacientes con una respuesta inmune positiva.

Grupos pacientes especiales

Niños a partir de 12 a 18 años. El pharmacokinetics de ustekinumab en niños de edad de 12 a 18 años con la psoriasis que recibe la dosis recomendada es comparable al pharmacokinetics en pacientes adultos con la psoriasis.

Pacientes mayores (65 años y más viejo). Los estudios de pharmacokinetics en pacientes mayores no han sido conducidos. La población pharmacokinetic el análisis de pacientes más viejos que 65 años no reveló la influencia de la edad en los valores de CL / F y V / F.

Función renal perjudicada. Los datos del pharmacokinetics de ustekinumab en pacientes con la función renal perjudicada son ausentes.

Violación de la función del hígado. Los datos del pharmacokinetics de ustekinumab en pacientes con la función del hígado perjudicada son ausentes.

Otros grupos de pacientes. Pharmacokinetics de ustekinumab en pacientes con la psoriasis es comparable en poblaciones de origen asiático y no asiático.

El uso de alcohol o tabaco no afectó el pharmacokinetics de ustekinumab.

Aplicación de la sustancia Ustekinumab

La psoriasis de la placa es el tratamiento de adultos y niños de edad de 12 a 18 años con el nivel moderado o severo de la psoriasis de la placa en ausencia del efecto de tratamiento o en la presencia de contraindicaciones, o con la intolerancia a otros métodos de terapia sistémica o fototerapia.

Artritis de Psoriatic - tratamiento de pacientes más viejos que 18 años con artritis psoriatic activa como una monoterapia o en combinación con methotrexate.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad clínicamente significativa frente a ustekinumab; enfermedades infecciosas graves en la fase aguda, incl. tuberculosis; neoplasmas malévolos; embarazo; lactancia; Niños menos de 12 años de edad (como indicado por psoriasis de la placa), hasta 18 años de edad (como indicado por artritis psoriatic).

Restricciones

Enfermedades parásitas e infecciosas crónicas o recurrentes de una naturaleza viral, fungosa o bacteriana; tumores malévolos en la anamnesia; edad mayor.

Embarazo y amamantamiento

Durante el estudio, dieron a animales una dosis de ustekinumab, 45 veces más alto que la dosis clínica recomendada para la gente, sin pruebas de teratogenicity, anomalías congénitas, o retraso del desarrollo. Sin embargo, los resultados de estudios de animal no siempre son aplicables a la gente.

No se sabe si ustekinumab, cuando usado en mujeres embarazadas, puede llevar a efectos adversos en el feto o afectar la función reproductiva. No fueron conducidos los estudios adecuados y estrictamente controlados en mujeres embarazadas.

El uso de ustekinumab durante el embarazo es contraindicado. Durante el tratamiento y durante 15 semanas después del tratamiento, los métodos eficaces de la anticoncepción deberían ser usados.

Los estudios en monos han mostrado que ustekinumab es emitido en la leche materna. No se sabe si Ustekinumab es absorbido sistémicamente después de la absorción. Como muchas medicinas e Ig son emitidos en la leche materna y ustekinumab puede causar reacciones adversas en niños, una decisión debería ser tomada para parar el amamantamiento durante el tratamiento o anular el tratamiento con ustekinumab.

Efectos secundarios de Ustekinumab

Efectos adversos en pacientes adultos

Los acontecimientos adversos más frecuentes (> el 5%) en ensayos clínicos controlados de ustekinumab en psoriasis y artritis psoriatic eran nasopharyngitis, dolor de cabeza e infecciones de vías respiratorias superiores. La mayor parte de estos fenómenos eran suaves y no requirieron la interrupción del tratamiento.

Los efectos secundarios de ustekinumab son sistematizados con relación a cada uno de los sistemas del órgano según la frecuencia de acontecimiento usando la clasificación siguiente: muy a menudo (≥1 / 10); A menudo (≥1 / 100, <1/10); Con poca frecuencia (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Muy raramente (<1/10000), incluso casos aislados.

Enfermedades infecciosas y parásitas: a menudo - odontogenic infecciones, infecciones de vías respiratorias superiores, nasopharyngitis; Con poca frecuencia - inflamación de grasa subcutánea, ripias, infecciones virales de las vías respiratorias superiores.

En estudios controlados por el placebo en pacientes con la psoriasis y / o artritis psoriatic, el frecuencia de infección e infección grave con ustekinumab y placebo era lo mismo (el frecuencia de la infección era 1.27 y 1.17, el frecuencia de infecciones graves era 0.01 (5/616) Y 0.01 casos (4/287) por año-hombre del tratamiento, respectivamente).

En ensayos clínicos controlados e incontrolados de pacientes con psoriasis y artritis psoriatic, el frecuencia de infecciones con ustekinumab era 0.86 casos por año de la persona del tratamiento. El frecuencia de la infección grave era 0.01 casos por año de la persona del tratamiento (107/9848). Las infecciones graves incluyeron diverticulitis, inflamación de grasa subcutánea, apendicitis, cholecystitis y sepsis.

Desórdenes de la psique: con poca frecuencia - depresión.

Del sistema nervioso: a menudo - mareo, dolor de cabeza; Con poca frecuencia - lesión del nervio facial.

De parte del sistema respiratorio, pecho y mediastinum: a menudo - oropharyngeal dolor; Infrecuente - congestión nasal.

De la extensión gastrointestinal: a menudo - diarrea, vómitos, náusea.

De la piel y tejidos subcutáneos: a menudo - picor; Con poca frecuencia - peladura de piel; Raramente - exfoliative dermatitis.

Del sistema musculoskeletal y tejido conjuntivo: a menudo - dolor de espalda, mialgia, arthralgia.

Desórdenes generales y reacciones en el sitio de inyección: a menudo - fatiga, erythema en el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección; Con poca frecuencia - reacciones en el sitio de inyección (incluso hemorragia, hematoma, estrechez, hinchándose y picando).

Descripción de algunas reacciones adversas

Tumores malévolos. En tres pruebas controladas del placebo clínicas de pacientes con psoriasis y artritis psoriatic, el frecuencia de tumores malévolos (no incluso el cáncer de piel del no melanoma) en pacientes que reciben ustinulinab y placebo era 0.16 (1/615) y 0.35 (1 / 287) por 100 años de la persona respectivamente. El frecuencia del cáncer de piel además del melanoma con ustekinumab y placebo era 0.65 (4/615) y 0.7 (2/287) por 100 años de la persona, respectivamente. El frecuencia de tumores malévolos en pacientes que reciben ustekinumab era comparable al frecuencia de tumores en la población en general.

El más a menudo, además del cáncer de piel del no melanoma, los tumores malévolos de la próstata, intestinos, glándulas mamarias y melanoma fueron observados.

El frecuencia del cáncer de piel del no melanoma en pacientes que reciben ustekinumab era 0.61 casos por 100 años de la persona (41/6770).

Reacciones de hipersensibilidad. En ensayos clínicos, la erupción y la urticaria han sido observadas en menos del 1% de pacientes.

Immunogenicity. Aproximadamente el 6% de pacientes con psoriasis y artritis psoriatic quien recibió usxinumab formó anticuerpos a ustekinumab, que por lo general tenía una risita baja. No había correlación clara entre la formación de anticuerpos y la presencia de reacciones en el sitio de inyección. En la presencia de anticuerpos a ustekinumab, los pacientes a menudo tenían una eficacia inferior de ustekinumab, aunque la presencia de anticuerpos no impida el logro de un efecto clínico. La mayor parte de pacientes con la psoriasis que tenían anticuerpos a ustekinumab también tenían anticuerpos que neutralizaron tales anticuerpos.

Efectos secundarios en niños

La seguridad de ustekinumab fue estudiada en 110 pacientes de edad de 12 a 18 años con una duración de la terapia hasta 60 semanas. Las reacciones indeseables observadas en niños son similares a aquellos en adultos.

Los fenómenos indeseables revelados en el período de postmercadotecnia

Del sistema inmunológico: con poca frecuencia - reacciones de hipersensibilidad (incluso erupción y urticaria); reacciones Raramente serias de hipersensibilidad (incluso anaphylaxis y angioedema).

De la piel y tejido subcutáneo: con poca frecuencia - psoriasis pustulosa; Raramente - psoriatic erythroderma.

Interacción

Los estudios de interacciones de la medicina en la gente no han sido conducidos.

Los efectos de IL-12 e IL-23 en enzimas CYP450 fueron estudiados en vitro en hepatocytes humano. El estudio mostró que IL-12 y / o IL-23 en una concentración de 10 ng / ml no afectó las enzimas CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2S9, CYP2S19, CYP2D6 o CYP3A4). Los resultados no sugieren la necesidad del ajuste de la dosis en pacientes que reciben ustekinumab junto con medicinas metabolizadas por las enzimas CYP450.

No use vacunas que contienen patógenos debilitados de enfermedades infecciosas, concomitantly con ustekinumab.

Con el uso conjunto de ustekinumab y tales medicinas como paracetamol, ibuprofen, acetylsalicylic ácido, metformin, atorvastatin, naproxen, levothyroxine y hydrochlorothiazide, ninguna interacción fue encontrada. La seguridad y la eficacia del uso conjunto de ustekinumab con otro immunosuppressants (methotrexate, cyclosporine) o agentes biológicos para el tratamiento de la psoriasis no han sido evaluadas.

Sobredosis

En el momento de investigaciones clínicas, pacientes una vez / en dosis de hasta 6 mg. / el kilogramo administró sin el desarrollo de la toxicidad que limita la dosis. En caso de una sobredosis, se recomienda supervisar la condición del paciente de identificar signos y síntomas de efectos secundarios y, cuando desarrollan, inmediatamente comienzan la terapia sintomática apropiada.

Vías de administración

SC.

Medidas precautorias

Infecciones

Ustekinumab es immunosuppressant selectivo y puede aumentar el riesgo de infecciones y la reactivación de infecciones en la fase latente.

En ensayos clínicos con ustekinumab, los pacientes experimentaron infecciones bacterianas, fungosas y virales graves. Ustekinumab no debería ser usado en pacientes con infecciones activas clínicamente relevantes. El cuidado debería ser tenido usando ustekinumab en pacientes con infecciones crónicas o la presencia de infecciones recurrentes en la anamnesia. Antes de comenzar ustekinumab, deberíamos probar de la tuberculosis. No use ustekinumab en pacientes con la tuberculosis activa. En la presencia de la tuberculosis latente o activa (incluso en la anamnesia) es necesario comenzar su tratamiento antes de la aplicación de utekinumab. También es necesario comenzar el tratamiento de la tuberculosis en pacientes que no han sido confirmados para tener el efecto suficiente de su tratamiento anterior. Durante el tratamiento con usekinumab y después de esto, los pacientes deberían ser estrechamente supervisados para identificar signos y síntomas de la tuberculosis activa.

Los pacientes deberían ser advertidos sobre la necesidad de ver a un doctor si los signos y los síntomas aparecen lo que sugiere la infección. Con el desarrollo de una infección grave, el uso de ustekinumab debería ser anulado, el paciente debe estar bajo el control del personal médico. No use ustekinumab hasta después del tratamiento de la infección.

Neoplasmas malévolos

Ustekinumab es immunosuppressant selectivo. Immunosuppressants puede aumentar el riesgo de desarrollar tumores malévolos. En algunos pacientes que recibieron ustekinumab en investigaciones clínicas, los neoplasmas malévolos (cutáneo y formas de non-dermal) fueron observados.

El uso de ustekinumab no ha sido estudiado en pacientes con tumores malévolos en la anamnesia. El cuidado debería ser tenido en la prescripción ustekinumab a pacientes con tumores malévolos en la anamnesia, así como considerando la continuación del tratamiento con ustekinumab en pacientes con neoplasmas malévolos diagnosticados.

En todos los pacientes sobre la edad de 60 años, y también antes terapia a largo plazo recibida con immunosuppressants o radiación UV, es necesario conducir un control del cáncer de piel del no melanoma.

Reacciones de hipersensibilidad

En la aplicación de postmercadotecnia de ustekinumab, los casos de reacciones de hipersensibilidad serias son conocidos, incluso angioedema y anaphylaxis. Con el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad serias anafilácticas y otras, el uso de ustekinumab debería ser parado inmediatamente y tratamiento adecuado prescribido.

Vacunación

No vacune al paciente con vacunas vivas durante el tratamiento con ustekinumab, y también durante las 15 semanas antes de la vacunación (después de la última dosis de ustekinumab) y 2 semanas después de la vacunación.

Los datos de la infección secundaria con el uso de vacunas vivas en pacientes que reciben ustekinumab son ausentes. El cuidado debería ser tenido usando vacunas vivas para inmunizar a miembros de familia del paciente que recibe usxinumab porque hay un riesgo de virus o excreción bacteriana y transmisión de la infección de estos individuos a pacientes.

El tratamiento a largo plazo con ustekinumab no inhibe la respuesta inmune humoral a vacunas que contienen pneumococcal polisacárido y tétanos toxoid vacuna.

Con usxinumab, las vacunas que contienen inactivated microorganismos pueden ser usadas, pero la respuesta inmune inducida puede no ser suficiente para prevenir la enfermedad.

Fenómeno concomitante terapia inmunosupresiva

La seguridad y la eficacia de ustekinumab en la combinación con medicinas inmunosupresivas y fototerapia no han sido estudiadas en pacientes con la psoriasis. En estudios en pacientes con la artritis psoriatic, el uso combinado con methotrexate no afectó la seguridad y la eficacia de ustekinumab. El cuidado debería ser tenido considerando la posibilidad del uso del fenómeno concomitante de otro immunosuppressants y ustekinumab, así como en la conmutación de la terapia a otro agente biológico antipsoriatic a la terapia ustekinumab.

Inmunoterapia

La seguridad y la eficacia de ustekinumab en pacientes que se sometieron a la inmunoterapia para enfermedades alérgicas no han sido establecidas. El cuidado debería ser tenido en pacientes que se someten o se y someten a la inmunoterapia para enfermedades alérgicas, condiciones sobre todo anafilácticas.

Influencia en la capacidad de conducir vehículos y trabajo con maquinaria. Los estudios no han sido conducidos.