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Instrucción para uso: Belatacept

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Nombre comercial de la medicina Nulojix

El nombre latino de la sustancia Belatacept

Belataceptum (género. Belatacepti)

Grupo farmacológico:

Medicinas inmunosupresivas

La clasificación (ICD-10) nosological

El Riñón de T86.1 trasplanta la muerte y el rechazo: Reacción de rechazo agudo de un riñón trasplantado; rechazo del tejido refractario en pacientes después allogeneic trasplante de riñón

Presencia de Z94.0 de riñón trasplantado: trasplante del riñón de Allogeneic; trasplante del riñón de Allogeneic; Riñón allograft; Allotransplantation del riñón; Trasplante de Riñón

Características de la sustancia Belatacept

Medios inmunosupresivos. Belatacept es una proteína soluble que consiste en una esfera extracelular modificada del antígeno 4 cytotoxic T-lymphocytes (CTLA-4), en cual dos aminoácidos (leucine en 104 posiciones para el ácido glutámico, alanine en 29 posiciones para tyrosine) Con la parte del fragmento de Fc de IgG1 humano. Belatacept es una proteína recombinant obtenida usando técnicas de la ingeniería genética en el cultivo celular mamífero aislado.

Farmacología

Acción del modo - Inmunosupresivo.

Pharmacodynamics

Belotacept selectivamente modula la llave costimulatory señal requerida para la activación completa de T-lymphocytes. T-lymphocytes activados son los mediadores principales de la respuesta inmunológica al rechazo del órgano trasplantado. Para activar totalmente T-lymphocytes, 2 señales de células que presentan el antígeno se requieren: el primer es a través del reconocimiento de un antígeno específico por receptores de la T-célula (la señal 1); Segundo costimulatory (no específico) hace señas ligando CD80 y moléculas CD86 expresadas en la membrana superficial a receptores CD28 expresados en el T lymphocyte membrana. Beltacept expresamente bloquea la interacción de CD28 con CD80 y CD86, selectivamente inhibiendo la llave costimulatory señal requerida para la activación de T lymphocytes. A consecuencia de la modificación del fragmento CTLA-4, el belatacept liga más activamente a CD80 y moléculas CD86 que la forma original de CTLA4-IgG1. Esto permite conseguir el nivel de immunosuppression necesario para suprimir el rechazo de injerto y prevenir su disfunción.

En estudios en vitro, el belatacept inhibió la proliferación de T lymphocytes y redujo la producción de cytokines (IL-2, interferon-γ, IL-4 y TNF-alfa). La inhibición de la respuesta de T-lymphocytes al antígeno allogeneic es el factor más importante que previene el rechazo del trasplante. En estudios preclínicos del trasplante de riñón en primates, belatacept en la forma de monoterapia o en la combinación con la terapia estándar considerablemente aumentó la vida de injerto comparado con el placebo, reduciendo la producción de anticuerpos contra los antígenos del órgano del donante.

Pharmacokinetics

Abajo son los valores de parámetros pharmacokinetic (valores medios e intervalos de confianza) en voluntarios sanos después de una inyección sola de 10 mg. / kilogramo (n = 15); Pacientes con un riñón trasplantado después de inyecciones repetidas de 10 mg. / kg1 (n = 14) y pacientes con un riñón trasplantado después de inyecciones repetidas de 5 mg. / kg2 (n = 14).

Cmax (mkg / ml): 300 77 (190-492); 247 68 (161-340) y 139 28 (80-176).

AUC3 (mkg h / ml): 26,398 5175 (18964-40684); 22252 7868 (13575-42144) y 14090 3860 (7906-20510).

T1 / 2 (días): 9.8 2.8 (6.4-15.6); 9.8 3.2 (6.1-15.1) y 8.2 2.4 (3.1-11.9).

Autorización sistémica (ml / h / kilogramo): 0.39 0.07 (0.25-0.53); 0.49 0.13 (0.23-0.7) y 0.51 0.14 (0.33-0.75).

Vss aparente (l / kilogramo): 0.09 0.02 (0.07-0.15); 0.11 0.03 (0.067-0.17) y 0.12 0.03 (0.09-0.17).

1Dose 10 mg. / el kilogramo fue administrado durante el día 1 - día de la operación, antes del trasplante; 5, 14 y 28 días después de trasplante.

2 Una dosis de 5 mg. / kilogramo fue administrada una vez cada 4 semanas ( 3 días), comenzando al final de 16ta semana después del trasplante.

3For pacientes con el trasplante de riñón, el AUC fue determinado después de inyecciones múltiples a intervalos de 4 semanas.

El pharmacokinetics de belatacept en voluntarios sanos y pacientes con un riñón trasplantado era comparable. Con una infusión intravenosa sola de voluntarios sanos, había un aumento proporcional de los valores de Cmax y AUC en la variedad de la dosis de 1 a 20 mg. / kilogramo. La concentración del suero alcanza el estado de equilibrio en la 8va semana cuando administrado en el período del posttrasplante temprano y permanece estable con la terapia constante durante 6 meses. En la determinación en 1, 4 y 6 meses después del trasplante, los valores de Cmin medios eran 22.7 (11.1-45.2); 7,6 (2,1-18) y 4 (1,5-6,6) μg / ml, respectivamente.

El pharmacokinetics de belatacept no cambió con su uso durante 1 año después del trasplante de riñón. C el minuto de belatacept fue mantenido durante 5 años después del trasplante en el contexto del régimen recomendado de la terapia con belatacept.

La acumulación sistémica de belatacept en el cuerpo era mínima con la administración repetida prolongada de la medicina en una dosis de 5-10 mg. / kilogramo a intervalos de 1 mes.

Pharmacokinetics en categorías especiales de pacientes

Se encontró que la autorización más alta de belatacept es observada en pacientes con el peso corporal aumentado.

La edad, el sexo, la raza, función de riñón (la evaluación del valor de la filtración glomerular), función del hígado (la evaluación de la concentración de la albúmina), diabetes mellitus y sesiones de la diálisis no afectan la autorización de belatacept.

Aplicación de la sustancia Belatacept

Belatacept en la combinación con GCS y mycophenolate mofetil es usado para prevenir el rechazo del trasplante de riñón en adultos. Antes del principio de esta terapia, la cita de un antagonista de receptores IL-2 (basiliximab) es recomendada.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad frente a belatacept; Seronegative o estado serological no identificado con respecto al virus de Epstein-Barr; período de la lactancia; Edad a 18 años (seguridad y eficacia no establecida).

Restricciones

Belatacept debería ser usado con la precaución en pacientes con infecciones recurrentes crónicas; predisposición de estados a infecciones (diabetes mellitus). La introducción de belatacept debería ser discontinuada en caso del desarrollo de una enfermedad infecciosa.

Embarazo y amamantamiento

Hay información insuficiente sobre el uso de belatacept en mujeres embarazadas. Beltacept puede ser usado en el embarazo sólo si la ventaja potencial para la madre es mayor que el riesgo potencial para el feto.

También no hay datos de si belataceptum penetra en la leche materna. En este aspecto, el amamantamiento con el uso de belatacept no debería ser.

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

Efectos secundarios de Belatacept

Lo siguiente es reacciones de la medicina indeseables (NLR) usando belatacept en ensayos clínicos. NLRs son presentados para órganos y sistemas y frecuencia: muy a menudo (el 10%); A menudo (el 1% y <el 10%); Con poca frecuencia (el 0.1% y <el 1%); Raramente (el 0.01% y <el 0.1%).

Infecciones e invasiones: muy a menudo - infecciones del tracto urinario, infecciones de vías respiratorias superiores, bronquitis, nasopharyngitis, infección de CMF; A menudo - sepsis, gastroenteritis, simple y herpes zoster, candidiasis, incl. La gripe oral, la gripe, las infecciones de vías respiratorias inferiores, la pulmonía, rhinitis, la sinusitis, pyelonephritis, las infecciones de la herida, poliovirus infecciones, onychomycosis, gastroenteritis viral, inflamación del tejido subcutáneo, liquen multicolor, infección causada por Escherichia coli, localizaron infecciones; Con poca frecuencia - nephropathy causado por polyomavirus, herpes genital, staphylococcal infecciones, CMF-colitis, leukoencephalopathy multifocal progresivo, infección fungosa del sistema nervioso central.

Tumores benignos y malévolos (incluso quistes y pólipos): a menudo - papillomas cutáneo, squamous carcinoma de la célula de la piel, carcinoma de la célula básica, lymphocele; Con poca frecuencia, lymphoproliferative desórdenes causado por el virus de Epstein-Barr.

De parte de los órganos de hematopoiesis: muy a menudo - anemia, leukopenia; A menudo - thrombocytopenia, neutropenia, leukocytosis, lymphopenia, polycitopenia; Con poca frecuencia monocytopenia.

Del sistema inmunológico: a menudo - una disminución en la concentración de IgG, una disminución en la concentración de IgM.

Desórdenes metabólicos: muy a menudo - hypophosphatemia, hypokalemia, hyperkalemia, dyslipidemia, hiperglucemia, hypocalcemia, hypercholesterolemia; A menudo - hypomagnesemia, hyperuricemia, aumento o disminución en peso corporal, acidosis, diabetes, deshidratación.

Trastornos mentales: muy a menudo - insomnio, ansiedad.

Desórdenes neurológicos: muy a menudo - dolor de cabeza; Muy a menudo - temblor, paresthesia; Con poca frecuencia - encefalitis, síndrome de Guillain-Barre.

Del CVS: muy a menudo - hipertensión arterial, hypotension arterial; A menudo - trombosis venosa, tachycardia, bradycardia, hematomas, atrial fibrillation.

De parte del sistema respiratorio: muy a menudo - tos, disnea; A menudo - ronquedad, dolor en la cavidad bucal y laringe, edema pulmonar.

Del aparato digestivo: muy a menudo - estreñimiento, diarrea, náusea, vómitos, dolor abdominal; A menudo - stomatitis, incl. Aphthous, dispepsia, gastritis; Con poca frecuencia - desórdenes gastrointestinales.

Del hígado y conductos de la bilis: a menudo - actividad aumentada de enzimas del hígado, cytolytic hepatitis.

De la piel y tejido subcutáneo: a menudo - acné, prurito, alopecia, la erupción, hyperhidrosis, aumentó la sudación de noche, daño de piel.

Del sistema osteomuscular y tejido conjuntivo: muy a menudo - arthralgia, dolor de espalda, dolor en los miembros; A menudo - mialgia, musculoskeletal dolor.

Del lado de los riñones y tracto urinario: muy a menudo - un aumento de la concentración de creatinine, proteinuria, dysuria, el riñón trasplanta la disfunción; A menudo - necrosis de tubules renal, nephropathy crónico del trasplante de riñón, trombosis de la vena renal, hematuria, proteinuria, hydronephrosis, fracaso renal, incontinencia urinaria; A menudo - trombosis de la arteria renal.

Síntomas generales y reacciones en el sitio de inyección: muy a menudo - dolor cuando administrado, dolor en el sitio de inyección, edema periférico, fiebre; A menudo - fatiga, mala salud, dolor en el pecho, divergencia de los bordes de la herida, trombosis de fístula arteriovenous.

En investigaciones clínicas en más del 2% de pacientes, los acontecimientos adversos serios siguientes fueron observados por el 3er año del uso de belatacept: las infecciones del tracto urinario, infección de CMF, fiebre, aumentaron el suero creatinine concentración, pyelonephritis, diarrea, gastroenteritis, disfunción del trasplante de riñón, leukopenia, Pulmonía, anemia, carcinoma de la célula básica, deshidratación.

Las reacciones adversas más frecuentes (más del 20% de pacientes) al 3er año del uso de belatacept eran diarrea, anemia, infecciones del tracto urinario, edema periférico, estreñimiento, hipertensión, fiebre, náusea, disfunción del trasplante, tos, vómitos, leukopenia, hypophosphataemia Y un dolor de cabeza.

Las reacciones indeseables, como thromboembolism renal e infección CMF, desarrollada en el tercer año del tratamiento con belatacept, causaron la interrupción de la terapia o la retirada de la medicina en más del 1% de pacientes.

Interacción

Belatacept es una proteína recombinant que no es metabolizada por cytochrome P450 y sistemas de la enzima UDF-GT, y por lo tanto no se espera que tiene la capacidad de inducir la inhibición o la inducción de estas enzimas. Además, cuando la actividad de cytochrome P450 o UDF-GT isoenzymes cambios a consecuencia de la toma de medicaciones del fenómeno concomitante, ningún efecto en metabolismo y eliminación de belatacept es esperada.

Cuando la dosis de mycophenolate mofetil es administrada, la vida de ácido mycophenolic (metabolite activo de mycophenolate mofetil) es aproximadamente 40% más alta cuando co-administrado con belatacept que cuando combinado con cyclosporine, ya que el belatacept no interfiere con hepatoenteric mycophenolic el reciclaje ácido. El significado clínico del aumento de la vida de ácido mycophenolic es desconocido.

La terapia inmunosupresiva disminuye el efecto de vacunación.

Belatacept no puede ser administrado concomitantly con otras medicinas a través de un sistema de la infusión solo.

Sobredosis

Belatacept es administrado como una infusión intravenosa bajo la supervisión médica. Las dosis hasta 20 mg. / kilogramo no causaron efectos tóxicos obvios.

En caso de una sobredosis, se recomienda que el doctor sea vigilado y, si es necesario, tratamiento sintomático. Ningunos casos de la sobredosis han sido relatados.

Vías de administración

IV.

Instrucciones especiales

Posttrasplante el desorden lymphoproliferative

Designando belatacept, el riesgo de posttrasplante lymphoproliferative aumentos de la enfermedad (principalmente con la participación del sistema nervioso central). La atención especial debería ser prestada a pacientes con desórdenes neurológicos y cognoscitivos recién diagnosticados y cambios behaviorísticos, así como empeoramiento de la semiología ya existente.

En investigaciones clínicas, el uso de belatacept en pacientes seronegative para el virus de Epstein-Barr llevó a un frecuencia considerablemente más alto del posttrasplante lymphoproliferative enfermedad comparado con pacientes seropositive. Por lo tanto, antes de que la cita de belatacept debería determinar el estado serological del paciente para este virus. Contraindicado en el uso de belatacept en pacientes con seronegative o estado serological no identificado.

Otros factores de riesgo para el desarrollo del posttrasplante lymphoproliferative enfermedad son la infección CMF y el uso de medicinas antilymphocytic en caso del rechazo agudo del trasplante. El cuidado debería ser tomado usando estas medicinas. Se recomienda prevenir la infección CMF durante al menos 3 meses después de la cirugía del trasplante de riñón.

Infecciones

El uso de immunosuppressants, incluso belatacept, puede aumentar la sensibilidad frente a infecciones bacterianas, virales, fungosas y protozoal, incluso infecciones oportunistas, tuberculosis, herpes, que puede llevar serio, incluso. Fatal, consecuencias. La prevención de la infección CMF es recomendada durante al menos 3 meses después del trasplante, sobre todo en pacientes en peligro. La prevención de PCP es recomendada durante al menos 6 meses después del trasplante. Antes de la cita de belatacept, una piel tuberculin prueba debería ser realizada para descubrir la presencia de la infección de la tuberculosis. Si hay una reacción positiva antes de que la cita de belatacept, la terapia antituberculosa estándar debiera ser realizada.

Leukoencephalopathy multifocal progresivo (PML)

PML es una infección oportunista rara del sistema nervioso central causado por JC-polyomavirus. PML es por lo general diagnosticado por exploraciones cerebrales usando la MRI o CT, así como examinando el fluido cerebroespinal de la presencia del ADN JC-poliomavirus por el método de la reacción en cadena polymerase. En caso de la sospecha hacia PML y si es imposible confirmar el diagnóstico por métodos estándares, una biopsia cerebral puede ser usada. La atención especial debería ser prestada a pacientes con síntomas recién diagnosticados de desórdenes neurológicos y cognoscitivos, así como a pacientes con cambios behaviorísticos y desórdenes cognoscitivos. Si PML es descubierto, el paciente debería considerar reducir la dosis de la terapia inmunosupresiva o anularlo, teniendo el riesgo en cuenta de rechazo del riñón trasplantado.

Nephropathy causado por el virus polyoma

En vista del peligro mayor de desarrollar nephropathy causado por polyomavirus, la escucha es necesaria para identificar el riesgo de desarrollar esta enfermedad en pacientes que reciben la terapia inmunosupresiva. Identificando signos de nephropathy viral, la posibilidad de reducir la terapia inmunosupresiva se debería considerar de acuerdo con las recomendaciones para el uso de mycophenolate mofetil. El régimen de la dosis de belatacept no es aconsejable para modificar; La reducción de sus dosis y el cambio del régimen de la dosis en investigaciones clínicas no ha sido estudiada.

Tumores

En relación al peligro mayor de desarrollar tumores malévolos, incluso el cáncer de piel, los pacientes con immunosuppressants deberían proteger la piel de la exposición a la radiación UV.

Reacciones alérgicas

Las reacciones alérgicas a la administración de belatacept fueron observadas en el 5% de pacientes que reciben belatacept durante 3 años. Si una reacción alérgica seria o anaphylaxis ocurren, el uso de belatacept debería ser discontinuado.

Vacunación

Durante el tratamiento con belatacept y dentro de 3 meses después de su cancelación, la vacunación con vacunas vivas no debería ser realizada. Las medicaciones que afectan el sistema inmunológico, incluso belatacept, pueden reducir la eficacia de vacunación.

Influencia en la capacidad de conducir vehículos y trabajo con mecanismos. La influencia en la capacidad de conducir vehículos y trabajo con mecanismos no es establecida. El paciente debería ser informado que con el desarrollo de malestar y debilidad durante el período de tratamiento, es necesario abstenerse de conducir automóviles y practicar actividades potencialmente peligrosas que requieren una concentración aumentada de la atención y la velocidad de reacciones psicomotores.


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