Instrucción para uso: Cetrorelix (Cetrorelixum)

Nombre químico

N-Acetyl-3-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl-L-seryl-L-tyrosyl-N (3-pyridinyl) (5 '(Aminocarbonyl)-D-ornithyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-D-alaninamide

Grupo farmacológico

Hormonas del hypothalamus, glándula pituitaria, gonadotropins y sus antagonistas

La clasificación (ICD-10) de Nosological

Inseminación artificial de Z31.1

Cerca de huevo, ICSI (Intra Inyección de la Esperma Citoplásmica), estímulo ovárico Controlado, superovulación Controlada, superovulación Controlada en inseminación artificial, Tratamiento de inseminación, Fertilización ovulación artificial, Prematura, El programa IVF, El programa de en fertilización vitro, Superovulación

Código de CAS

120287-85-6

Características

El acetato de Cetrorelix es decapeptide sintético con la gonadotropin-liberación de la actividad antagonista hormonal (GnRH), un análogo de GnRH natural con substituciones del aminoácido a 1, 2, 3, 6 y 10 posiciones. Soluble en el agua. Peso molecular 1431.06.

Farmacología

La acción farmacológica es antigonadotropic.

GnRH estimula la síntesis y la secreción de luteinizing y hormonas que estimulan el folículo por gonadotrophic adenohypophysis células. Debido a estradiol positivo (E2) reacción en medio del ciclo, la liberación de aumentos de GnRH, llevando a un aumento del nivel de LH, que inicia varios procesos, incluso la ovulación en el folículo dominante, la reanudación de meiosis en oocytes, aumento subsecuente de la progesterona y luteinization.

El acetato de Cetrorelix compite con GnRH natural por ligar a los receptores de la membrana de células pituitarias, así controlando la liberación de LH y FSH en una manera dependiente de la dosis. Con la introducción de una dosis de 3 mg., la supresión de la secreción de la LH comienza aproximadamente después de 1 hora, con 0.25 mg. administrados después de 2 horas, la supresión de la LH es mantenida por la terapia constante. La duración de acción de cetrorelix depende de la dosis administrada: después de una inyección sola de 3 mg., el efecto dura durante al menos 4 días, para el efecto de apoyo, 0.25 mg. cada 24 horas es necesario. El acetato de Cetrorelix tiene un efecto represivo más pronunciado en la LH que en FSH. La liberación inicial de gonadotropins endógeno no ocurre, que está de acuerdo con el efecto antagonista.

El efecto de acetato cetrorelix en la secreción de LH y FSH es reversible después de la interrupción del tratamiento. El nivel de FSH no cambia usando cetrorelix en la variedad de la dosis usada para el estímulo ovárico controlado.

Durante el tratamiento hormonal para estimular los ovarios la ovulación prematura puede llevar al aspecto de huevos que no son convenientes para la fertilización. Tardanza del dependiente de la dosis de Cetrorelix de levantamiento del nivel de LH y, por lo tanto, ovulación prematura indeseable.

Pharmacokinetics

Rápidamente absorbido después de la inyección del SC, Cmax en el plasma es conseguido aproximadamente 1-2 horas después de la inyección. bioavailability absoluto con n / a la introducción de mujeres sanas - el 85%, ligando a proteínas plasma (en vitro) - el 86%.

Parámetros de Pharmacokinetic en mujeres sanas después de inyección del SC 3 mg. una vez, 0.25 mg. una vez y múltiplo de 0.25 mg. (dentro de 14 días), respectivamente: Cmax - 28.5 (22.5-36.2); 4.97 (4.17-5.92) y 6.42 (5.18-7.96) ng / ml; Tmax - 1.5 (0.5-2) h; 1.0 (0.5-1.5) h y 1.0 (0.5-2) h; T1 / 2 - 62.8 (38.2-108) h; 5.0 (2.4-48.8) h y 20.6 (4.1-179.3) h; AUC-536 (451 - 636) ng · h / ml; 31.4 (23.4-42.0) ng · h / ml y 44.5 (36.7-54.2) ng · h / ml. Con una inyección sola de 3 mg., el volumen de distribución es 1.16 l / kilogramo, la autorización plasma total es 1.28 ml / minuto · kilogramo. Durante el día de la colección oocyte en pacientes que reciben la terapia para el estímulo ovárico controlado, la concentración de cetrorelix era aproximadamente lo mismo en el fluido follicular y plasma. Con la administración subsecuente de 0.25 y 3 mg., la concentración plasma de cetrorelix era más baja o más baja en el día de colección oocyte y transferencia del embrión.

Es hendido por peptidases, metabolite principal es el péptido (1-4). Después de la inyección del SC de 10 mg. para hombres y mujeres, los cetrorelix y una pequeña cantidad de péptidos (1 - 9), (1-7), (1-6) y (1-4) son encontrados en la bilis después de 24 horas. En estudios de vitro, el cetrorelix era estable en yo y II fases del metabolismo.

Después de la inyección del SC de 10 mg. de cetrorelix a hombres y mujeres, cetrorelix sólo sin alterar es encontrado en la orina. Después de 24 horas, los cetrorelix y una pequeña cantidad de péptidos (1-9), (1-7), (1-6) y (1-4) son encontrados en la bilis. El 2-4% de la dosis es emitido sin alterar en la orina, el 5-10% es emitido con la bilis en la forma de cetrorelix y cuatro de sus metabolites. Sólo el 7-14% de la dosis total es descubierto como cetrorelix sin alterar y su metabolites en orina y bilis dentro de 24 horas. El resto de la dosis no podía ser aislado, porque la Orina y la bilis no fueron coleccionadas durante más de 24 horas.

Los estudios de Pharmacokinetic en pacientes con hígado perjudicado y función de riñón, en niños y pacientes mayores no fueron conducidos. Las diferencias de Pharmacokinetic en razas diferentes no fueron determinadas. No fueron descubiertas las diferencias de Pharmacokinetic entre pacientes sanos y pacientes que reciben la terapia apuntada al estímulo ovárico controlado.

Investigaciones clínicas

En 5 investigaciones clínicas de acetato cetrorelix (2 estudios en ensayos clínicos de la Fase 2 y tres en ensayos clínicos de la Fase 3), 732 pacientes de edad de 19 a 40 años (edad media 32 años) participaron. El 95.5% de los sujetos era caucásico; el 4,5% - afroamericanos, árabes, asiáticos, etc. Los pacientes con síndrome del ovario polycystic, función ovárica mermada u ovarios que no funcionan, pacientes con la etapa III-IV endometriosis fueron excluidos de los estudios.

En estos estudios, dos regímenes de medicación fueron estudiados: dosis sola y regímenes de medicación múltiples. En ensayos clínicos de la Fase 2, una dosis sola de 3 mg. fue establecida como mínimamente eficaz para inhibir el aumento prematuro de la LH durante al menos 4 días. En el modo de uso repetido, se consideró que una dosis de 0.25 mg. era la menos eficaz. El grado y la duración de la supresión de la LH eran dependientes de la dosis.

Dos juicios de ensayos clínicos de la Fase 3 compararon la eficacia de una dosis sola de 3 mg. y repitieron a la administración de 0.25 mg.; en el tercer estudio, el cetrorelix sólo fue estudiado en el régimen de la dosis múltiple de 0.25 mg. Del 2do - el 3er día del ciclo menstrual normal, recombinant FSH o gonadotropin menopáusico humano fue administrado para estimular los ovarios. La dosis de gonadotropins fue seleccionada individualmente. En un estudio de un régimen de la dosis solo de cetrorelix, acetato dieron 3 mg. durante el día del estímulo ovárico controlado cuando un nivel adecuado de estradiol (400 pg / ml) fue alcanzado, por lo general durante el día 7 (dentro de 5-12 días). Si chorionic humano gonadotropin no fuera administrado dentro de 4 días después de una aplicación sola de 3 mg. de acetato cetrorelix, 96 horas más tarde la medicina fue administrada en una dosis de 0.25 mg. diariamente hasta el día de la administración de chorionic humano gonadotropin incluido.

Resultados del estudio

Además de casos de en fertilización vitro (IVF) e inyección de la esperma intracelular, un embarazo fue observado después intrauterino en la fertilización vitro.

En cinco ensayos clínicos de la Fase 3 y la Fase 2, 184 mujeres de 732 tenían un embarazo, incluso 21 embarazos después de que la transferencia del congelado - descongeló embriones.

En una dosis sola de 3 mg. cetrorelix, 9 pacientes recibieron una dosis adicional de 0.25 mg. y otros 2 pacientes recibieron 2 dosis adicionales de 0.25 mg. En ambos estudios, el número medio de días para el consumo de acetato cetrorelix en régimen de medicación múltiple hizo un promedio de 5 días (dentro de 1-15 días). Los casos de la intolerancia de la medicina en la forma de reacciones alérgicas no fueron observados.

Carcinogenicidad, mutagenicity, efectos en fertilidad

Los estudios a largo plazo de la carcinogenicidad de acetato cetrorelix en animales no han sido conducidos. El acetato de Cetrorelix no expuso genotoxicity en vitro (prueba de Ames, prueba de HPRT con hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase para mutaciones de genes en células mamíferas, prueba de la aberración cromosómica) y en vivo (prueba de la aberración cromosómica, prueba del micronúcleo en ratones). polyploidy causados en el cultivo celular (fibroblasts del hámster chino ligero), pero no en la prueba de V-79 y no en lymphocytes humano periférico cultivado y en vitro en el micronúcleo prueban en el cultivo celular del pulmón del hámster chino fibroblasts. Introducción al acetato de acetato cetrorelix femenino en una dosis de 0.46 mg. / el kilogramo durante 4 semanas causó la infertilidad absoluta, que persistió durante 8 semanas después de la interrupción de la medicina.

Pruebas de laboratorio

En el 1-2% de pacientes que reciben cetrorelix durante el tratamiento apuntado al estímulo controlado de los ovarios, un aumento triple del nivel de enzimas (ALT, AST, gamma-glutamyltransferase, APF) fue notado. El significado clínico de estos datos no fue determinado.

Durante el estímulo de los ovarios por gonadotrophin menopáusico humano cetrorelix, el acetato no tenía efectos significativos al nivel hormonal (excepto la supresión de niveles de la LH elevados).

Aplicación de sustancia de Cetrorelix

Prevenga la ovulación prematura durante el tratamiento apuntado al estímulo ovárico controlado seguido de la colección oocyte y asistió a actividades reproductivas.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad frente a acetato cetrorelix, exogenous hormonas del péptido, GnRH, análogos de GnRH, embarazo (supuesto o confirmado), período de la lactancia, período postmenopáusico, renal y / o insuficiencia hepatic.

Restricciones

No querido para uso por mujeres 65 años o más viejo.

embarazo y lactancia

El acetato de Cetrorelix, administrado a ratas durante los siete primeros días del embarazo en dosis hasta 38 μg / kilogramo (aproximadamente antiguo la dosis terapéutica recomendada para la gente, calculada para la área de superficie del cuerpo) no tenía efecto en el desarrollo de un huevo fertilizado implantado. Sin embargo, una dosis de 139 μg / kilogramo (aproximadamente cuatro veces la dosis humana) causó la resorción del huevo fetal y pérdida de postimplantación en el 100% de casos.

Con la introducción de acetato cetrorelix a partir del 6to día del embarazo y aproximadamente hasta el tiempo de entrega a ratas en una dosis de 4.6 μg / kilogramo (dosis humana de 0.2 pliegues) y conejos en una dosis de 6.8 μg / el kilogramo (0.4-dosis del humano del Pliegue), resorción muy temprana del huevo fetal y abortos espontáneos completos (pérdida de postimplantación total) fue observado. La resorción de fetos en animales es una consecuencia lógica de cambios del nivel hormonal asociado con las propiedades antigonadotropic de acetato cetrorelix, y por consiguiente, la pérdida del feto también es posible en la gente. En animales con un embarazo, un aumento en el número de casos de anomalías fetales no fue observado.

Contraindicado con el embarazo confirmado o sospechado (antes de que tratamiento, el embarazo debiera ser excluido).

La categoría de acción para el feto por FDA es X.

No se sabe si el acetato cetrorelix penetra en la leche materna. Ya que muchas medicinas son emitidas en la leche materna, y los efectos de acetato cetrorelix en la lactancia y / o niños se alimentaron leche materna no han sido estudiados, no debería ser prescribido a mujeres de enfermería.

Efectos secundarios

La seguridad de acetato cetrorelix fue evaluada en ensayos clínicos controlados de 949 pacientes que reciben la terapia para el estímulo ovárico controlado, de edad de 19-40 años (edad media 32 años), el 94% de ellos caucásico. El acetato de Cetrorelix fue administrado en una dosis de 0.1 mg. a 5 mg. una vez o más veces. Reacciones adversas sistémicas del inicio de tratamiento con acetato cetrorelix a confirmación del embarazo con ultrasonido, observado en el 1% de pacientes: modere al síndrome del hiperestímulo ovárico severo severo (la sensación de tensión y dolor abdominal, vómitos, diarrea, dificultad para respirar) el 3.5% (N = 33), náusea - el 1.3% (n = 12), dolor de cabeza - el 1.1% (n = 10).

Reacciones locales (intensidad por lo general pasajera, media, a corto plazo): reparación, erythema, hemorragia subcutánea, picor, hinchazón. Durante el postestudio del mercado, los casos raros de reacciones de hipersensibilidad fueron notados, incluso reacciones anaphylactoid.

En un estudio de indicaciones sin relaciones con la infertilidad (cáncer de ovario), una reacción anafiláctica severa seguida tosiendo, la erupción, hypotension fue observada en un paciente después de 7 meses del tratamiento con el acetato cetrorelix en una dosis de 10 mg. / día.

En la Fase 3 de la investigación clínica de acetato cetrorelix había 2 niños nacidos muertos.

Anomalías congénitas

Según los resultados de ensayos clínicos completados, 316 recién nacidos de madres que usaron el acetato cetrorelix tenían las anomalías siguientes: uno de los gemelos tenía anencephaly (murió 4 días después del nacimiento), el segundo nació normal; Un niño nació con un defecto del interventricular septum y un niño con el glaucoma congénito bilateral.

En cuatro casos, el embarazo terminó con un aborto médico en la Fase 2 y la Fase 3 de un estudio del tratamiento apuntado al estímulo ovárico controlado (había anormalidades principales: hernia diafragmática, trisomy 21 pares de cromosomas, el síndrome de Klinefelter, malformaciones múltiples, trisomy 18 pares de cromosomas). En tres de los cuatro casos, la inyección de la esperma intracelular fue realizada, el cuarto método usó la FIV.

Las pequeñas anomalías congénitas incluyeron: engrasadores adicionales, estrabismo bilateral, hymenal infección, nevus congénito, hemangioma y síndrome QT prolongado. La relación causal entre las anomalías descritas y el consumo de acetato cetrorelix es desconocida. Factores múltiples, genéticos y otros (incluso el tratamiento apuntado a la estimulación de los ovarios, FIV, gonadotropins y progesterona y no sólo estos factores) crean dificultades en la determinación de la causa.

Interacción

En estudios en vitro una probabilidad baja de la interacción con medicinas metabolizadas con la participación de cytochrome P450 o reacciones de la conjugación de sufrimiento fue notada, pero es imposible excluir completamente la posibilidad de tal interacción.

Sobredosis

Los datos de la sobredosis de acetato cetrorelix 0.25 y 3 mg. en la gente no hacen. Las dosis solas hasta 120 mg. fueron bien tolerados por pacientes trataron en indicaciones además de la infertilidad.

Vías de administración

PC.

Precauciones

El acetato de Cetrorelix debería ser prescribido por un médico con la experiencia en el tratamiento de desórdenes reproductivos. Antes de la terapia inicial, el paciente debería ser advertido sobre la duración de tratamiento, la necesidad de supervisar procedimientos y el riesgo de reacciones adversas posibles. La observación cuidadosa de pacientes con la hipersensibilidad frente a GnRH después de la primera inyección es necesaria.

En caso de un síndrome del hiperestímulo ovárico, el tratamiento sintomático (resto, electrólitos intravenosos o coloides, heparin terapia) es realizado.

El apoyo a la fase luteal (una actividad apuntada al apoyo del inicio de embarazo) debería ser conducido de acuerdo con la práctica generalmente aceptada de actividades reproductivas.

Debido a la carencia de la experiencia clínica del estímulo repetido de la ovulación con la medicina durante cursos repetidos del tratamiento debería ser usado con la precaución y sólo después de la evaluación cuidadosa del nivel del riesgo potencial y la eficacia del tratamiento.