Instrucción para uso: Everolimus

Nombre comercial de la medicina – Afinitor, Sertiñan, Everolimus el 2%, Everolimus el 9,09%

El nombre latino de la sustancia Everolimus

Everolimusum (género. Everolimusi)

Nombre químico

Dihydroxy-12 - [(2R)-1 - [(1S, 3R, 4R)-4-(2-hydroxyethoxy) - 3-methoxycyclohexyl] propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21, 23.29.35 hexamethyl 11,36 dioxa 4 azatricyclo [30.3.1.0] hexatriaconta 16,24,26,28 tetraen 2,3,10,14,20 penton

Fórmula gruesa

C53H83NO14

Grupos farmacológicos:

Agentes de Antineoplastic - proteína kinase inhibidores

Medicinas inmunosupresivas

Código de CAS

159351-69-6

Aplicación de embarazo y amamantamiento

La categoría de acción para el feto por FDA es D.

El artículo 1 clínico y farmacológico modelo

Farmacoterapia. Reactivo inmunosupresivo, inhibidor de la señal de proliferative. Tiene un efecto inmunosupresivo inhibiendo la proliferación de la célula T activada por el antígeno, la extensión clónica causada por interleukin T células (interleukin-2, interleukin-15). Inhibe el camino señalado intracelular, que normalmente lleva a la proliferación de la célula provocada por la encuadernación de factores de crecimiento celular T a los receptores correspondientes. El bloqueo de la señal hace que la división celular se pare en la etapa G1 del ciclo de la célula. Al nivel molecular, forma un complejo con la proteína citoplásmica FKBP-12. Hay una inhibición del phosphorylation de p70 S6 kinase, estimulado por un factor de crecimiento. Phosphorylation de p70 S6 kinase está bajo el control de FRAP, es decir El complejo Everolimus-FKVR-12 liga a FRAP. FRAP es una proteína reguladora clave que controla el metabolismo celular, el crecimiento y la proliferación; La violación de sus funciones explica el cese del ciclo de la célula causado por el everolimus. Everolimus tiene un mecanismo de acción diferente de cyclosporine. La combinación de everolimus con cyclosporine es más eficaz que para el uso aislado de cada uno de ellos. Everolimus inhibe la proliferación de hematopoietic y células nonhematopoietic (células del músculo lisas). La proliferación de células del músculo lisas de buques, provocados por el daño a células endoteliales, lleva a la formación de neointima, que desempeña un papel fundamental en el pathogenesis del rechazo crónico.

Pharmacokinetics. Bioavailability de pastillas dispersible (comparado con una pastilla convencional) es 0.9. TCmax - 1-2 horas TCss - durante el 4to día. Cuando usado en dosis de 0.75 mg. y 1.5 mg. dos veces al día Cmax - 6.5-15.7 y 12.3-28.3 ng / ml, respectivamente; AUC - 44-106 y 72-160 ng • h / ml, respectivamente. Cuando usado en dosis de 0.5 mg. y 1.5 mg. dos veces al día, la concentración básica en la sangre (determinado por la mañana antes de tomar la siguiente dosis) es 2.0-6.2 y 2.5-11.7 ng / ml, respectivamente. La concentración básica es correlacionada con AUC (coeficiente de correlación 0.86-0.94). La concentración en la sangre es proporcional a la dosis (en la variedad de la dosis de 0.5 a 15 mg.). La proporción de concentración de la sangre y concentración plasma es el 17-73% (depende de los valores de concentración en la variedad de 5-5000 ng / ml). Tomando pastillas con alimentos muy grasos, Cmax y AUC disminuyen en el 60% y el 16%, respectivamente. La conexión con proteínas es el 74%. El volumen de distribución es 235-449 l; El volumen de distribución (en el estado de equilibrio) es 110 litros (desviación del 36%). Everolimus es un substrate de CYP3A4 y P-glycoprotein. Los caminos principales del metabolismo son monohydroxylation y O-dealkylation. Dos metabolites principales son formados por la hidrólisis de lactone cíclico y no tienen la actividad inmunosupresiva significativa. La distancia al suelo total es 8, l / h (la desviación es el 27%). T1 / 2 - 21-35 h. Es emitido por el intestino (el 80%) y por los riñones (el 5%). En pacientes con insuficiencia hepatic (la clase B por la escala del Doguillo del Niño), los aumentos de AUC de 2 pliegues. El índice AUC positivamente guarda correlación con la concentración bilirubin y el aumento del tiempo prothrombin y negativamente con la concentración de la albúmina del suero. En niños de 1 año a 16 años, la autorización es en línea recta aumentada según la edad, área de superficie del cuerpo (0.49-1.92 metros cuadrados), peso corporal (11-77 kilogramos); En el equilibrio declaran que la autorización es 7.2-12.2 l / h / m 2; T1 / 2 - 19-41 horas. En niños 1-16 años de edad, recibiendo everolimus en la forma de pastillas dispersible en una dosis de 0.8 mg. / m (1.5 mg. máximos) dos veces al día con cyclosporine (microemulsión), AUC - 60 - 114 ng • h / ml, que equivale a esto en adultos que reciben la medicina en una dosis de 0.75 mg. dos veces al día. La concentración básica en el estado de equilibrio es 2.7-6.1 ng / ml. Los pacientes de edad de 16-70 años experimentaron una disminución en la autorización en el 0.3% por año. La autorización total en pacientes de la raza Negroide es más alta en el 20%. La concentración básica de everolimus, la frecuencia del rechazo agudo y thrombocytopenia están relacionadas el uno con el otro (en el riñón y corazón trasplantan a recipientes durante 6 meses después del trasplante). La exposición everolimus permanece estable todo el tiempo durante el primer año después del trasplante. Pharmacokinetics en pacientes con injertos renales y cardíacos que reciben everolimus 2 veces por día simultáneamente con cyclosporine (en la forma de una microemulsión) es comparable.

Indicación. La prevención del rechazo de injerto en riñón adulto y corazón trasplanta a recipientes con el riesgo inmunológico bajo y medio que recibe la terapia inmunosupresiva básica con cyclosporine (como una microemulsión) y GCS.

Contraindicaciones. Hipersensibilidad, edad de niños.

Con cuidado. Fracaso de Hepatic, fracaso renal crónico, embarazo. Para LF que contiene lactosa (además): intolerancia hereditaria de galactose, lactase deficiencia, glucosa-galactose malabsorption.

Medicación. Dentro, con o sin la comida (para variabilidad mínima), inmediatamente después de trasplante, simultáneamente con cyclosporine (microemulsión); las Pastillas son tragadas enteras, lavadas abajo con un vaso del agua (o en la forma de pastillas dispersible) a 0.5 mg. dos veces al día. Después de 4-5 días, el régimen de medicación es ajustado (basado en la concentración básica de everolimus).

Para el fallo hepático (clase A o B por la escala del Doguillo del Niño), la dosis es reducida por un factor de 2 (comparado con la dosis media) en casos donde hay una combinación de dos de los indicadores: bilirubin> 34 μmol / l, albúmina <35 g / l, el tiempo de Prothrombin es más de 1.3 en INR (aumente más de 4 s). La dosis es titrated, basado en la escucha terapéutica.

Los representantes de la raza Negroide (para la información limitada) pueden necesitar una dosis más alta para conseguir el mismo efecto que otros pacientes que reciben la medicina en dosis adultas recomendadas.

Efecto secundario. Frecuencia: muy a menudo (más que 1/10), a menudo (más que 1/100 y menos que 1/10), con poca frecuencia (más que 1/1000 y menos que 1/100), raramente (más que 1/10 000 y menos que 1/1000), Muy raramente (menos que 1/10000).

De parte de los órganos de hematopoiesis: muy a menudo - leukopenia (dependiente de la dosis, más a menudo en una dosis de 3 mg. / día); A menudo - thrombocytopenia (dependiente de la dosis, más a menudo en una dosis de 3 mg. / día), anemia (dependiente de la dosis, más a menudo en una dosis de 3 mg. / día), coagulopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura / hemolytic uraemic síndrome; Con poca frecuencia - hemolysis.

Del lado de metabolismo: muy a menudo - hypercholesterolemia, hyperlipidemia; A menudo hypertriglyceridemia.

Del CVS: a menudo - tensión arterial aumentada, lymphocele (con trasplante de riñón), phlebothrombosis.

Del sistema respiratorio: a menudo - pulmonía; Con poca frecuencia - pneumonitis.

Del sistema digestivo: a menudo - dolor abdominal, diarrea, náusea, vomitando.

De parte de la piel: a menudo - angioedema (con administración simultánea de inhibidores ESTUPENDOS), acné, complicaciones de la herida quirúrgica; Infrecuente - una erupción.

Del sistema musculoskeletal: con poca frecuencia - mialgia.

Del sistema genitourinary: a menudo - infecciones del tracto urinario; Con poca frecuencia - la necrosis de tubules renal, pyelonephritis, hypogonadism en hombres (concentración de la testosterona disminuida, aumentó la concentración de la LH).

Otro: a menudo - infecciones virales, bacterianas, fungosas, sepsis, hinchazón, dolor; Con poca frecuencia - infección de la herida, hepatitis, las violaciones del hígado, ictericia, aumentaron ALT, ACTO, GGT.

Es posible (en pacientes que han observado que al menos 1 año) el aspecto de linfomas o enfermedades lymphoproliferative (en el 1.4% de pacientes que recibieron 1.5 mg. everolimus o 3 mg. / día, en la combinación con otro immunosuppressants); neoplasmas malévolos de la piel (en el 1.3% de pacientes), otros tipos de malignidad (en el 1.2% de pacientes).

Sobredosis. Tratamiento: sintomático.

Interacción. Metabolizado con la participación de CYP3A4 isoenzyme, es un substrate para la proteína del transportista P-glycoprotein, por lo tanto, el uso con inhibidores potentes o inducers de CYP3A4 no es recomendado.

Los inhibidores de P-glycoprotein pueden reducir la liberación de everolimus de células intestinales y aumentar su concentración en el suero.

Everolimus era un inhibidor competitivo de CYP3A4 y CYP2D6, potencialmente aumentando las concentraciones de medicinas metabolizadas con la participación de estas enzimas. El cuidado debería ser tenido con el uso simultáneo de everolimus con substrates CYP3A4 y CYP2D6, que tienen un índice terapéutico estrecho.

Bioavailability de everolimus considerablemente aumenta con el uso simultáneo de cyclosporine (el inhibidor de CYP3A4 / P-glycoprotein).

Ciclosporin en la forma de una microemulsión aumenta el Averolum AUC en el 168% (el 46-365%) y Cmax en el 82% (el 25-158%) comparado con el uso de sólo un everolimus. Cuando la dosis de cyclosporine varía, puede ser necesario ajustar la dosis de everolimus.

El significado clínico del efecto de everolimus en el pharmacokinetics de cyclosporine es mínimo en pacientes con el trasplante de riñón y de corazón que reciben cyclosporin en la forma de una microemulsión.

El uso de everolimus después de dosis múltiples del rifampicin (inducer CYP3A4), aumenta la autorización de everolimus antes de 3 veces, reduce Cmax en el 58% y AUC en el 63%.

El uso combinado de everolimus con rifampicin no es recomendado.

La administración de una dosis sola de everolimus con el atorvastatin (substrate CYP3A4) o pravastatin (P-glycoprotein substrate) no tiene un efecto clínico en el pharmacokinetics de atorvastatin, pravastatin, everolimus, y bioreactivity total de HMG-CoA reductase en el plasma. Sin embargo, estos resultados no tienen el efecto en cuenta de otros inhibidores de HMG-CoA reductase. Los pacientes que reciben inhibidores de HMG-CoA reductase deberían ser supervisados para rhabdomyolysis y otros acontecimientos adversos.

Los inhibidores moderados de CYP3A4 y P-glycoprotein (fluconazole, erythromycin, verapamil, nicardipine, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) pueden aumentar la concentración de everolimus en la sangre.

Los inductores CYP3A4 (el valor de San Juan, carbamazepine, fenobarbital, phenytoin, efavirenz, nevirapine) pueden aumentar el metabolismo de everolimus y reducir su concentración en la sangre.

El jugo de pomelo afecta la actividad de cytochrome P450 y P-glycoprotein, por tanto su uso simultáneo con everolimus debería ser evitado.

En el contexto del tratamiento con everolimus, la vacunación puede ser menos eficaz. El uso de vacunas vivas debería ser evitado.

Instrucciones especiales. El tratamiento sólo debería ser conducido por médicos con la experiencia de la terapia inmunosupresiva después del trasplante del órgano y la capacidad de supervisar la concentración de everolimus en la sangre entera.

Pacientes con concentraciones de la línea de fondo de 3 ng / ml o más tiene un frecuencia inferior del rechazo agudo (riñón y corazón) que pacientes con una concentración básica de menos de 3 ng / ml.

El límite superior recomendado de la concentración terapéutica de everolimus es 8 ng / ml.

En pacientes con la insuficiencia hepatic, al usar inducers potente y los inhibidores del CYP3A4, al cambiar a otro LF y / o si la dosis de cyclosporine es considerablemente reducida, es necesario supervisar la concentración de everolimus en la sangre.

Las concentraciones de everolimus usando dispersible pastillas son algo más bajas que usando pastillas convencionales.

Ya que el cyclosporine se relaciona con everolimus, una disminución en la concentración de éste es posible si la concentración de cyclosporine es considerablemente reducida (concentración básica menos de 50 ng / ml).

Everolimus no debería ser usado mucho tiempo con cyclosporine en una dosis llena. Una disminución en la dosis de cyclosporine comienza 1 mes después del trasplante renal, que lleva a una mejora de la función renal.

Concentración recomendada de cyclosporine (2 horas después de inyección): 0-4 semanas - 1000-1400 ng / ml; 5-8 semanas - 700-900 ng / ml; 9-12 semanas - 550-650 ng / ml; 13-52 semanas - 350-450 ng / ml. En este caso, la concentración básica de cyclosporin debería ser (ng / ml): 1er mes - 125-353; 3er mes - 46-216; 6to mes - 22-142; 12do mes - 33-89.

Es muy importante (en el período temprano después del trasplante) que las concentraciones de everolimus y cyclosporine no disminuyen debajo de la variedad terapéutica, a fin de minimizar el riesgo de carencia del efecto. Antes de disminuir la dosis de cyclosporine, debería ser clarificado que la concentración de equilibrio de everolimus es 3 ng / ml y más.

Hay datos limitados en el uso de everolimus con una concentración cyclosporin básica de menos de 50 ng / ml o una concentración cyclosporin en la fase de mantenimiento de menos de 350 ng / ml.

Si el paciente no tolera una reducción de la dosis de cyclosporine, el uso subsecuente de everolimus debería ser examinado.

En pacientes después del trasplante de corazón en la fase de apoyo, una dosis de cyclosporine debería ser reducida para mejorar la función de riñón.

Si la función de riñón se empeora o si el SC es menos de 60 ml / minuto, la corrección del régimen de la terapia es necesaria. La dosis de cyclosporine es establecida basada en su concentración básica.

En el trasplante de corazón, hay datos limitados en el uso de everolimus en concentraciones básicas de cyclosporine menos de 175 ng / ml en los 3 primeros meses; menos de 135 ng / ml para el 6to mes; menos de 100 ng / ml - después de 6 meses.

Everolimus es usado simultáneamente con cyclosporine en la forma de una microemulsión, basiliximab y GCS.

No se recomienda usar juntos con inhibidores potentes de CYP3A4 (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) e inducers (rifampicin, rifabutin), a menos que la ventaja esperada de la terapia exceda el riesgo potencial.

Es necesario supervisar las concentraciones de everolimus en la sangre con el uso simultáneo con inducers o los inhibidores del CYP3A4 y después de su cancelación.

Durante el período de tratamiento, los pacientes deberían ser supervisados para descubrir lesiones de piel; es necesario minimizar el impacto de la radiación UV, luz del sol, usar la pantalla solar apropiada. El riesgo de lesiones de piel tiene que ver con la duración y la intensidad de immunosuppression, que con el uso de una medicina particular. immunosuppression excesivo predispone al desarrollo de infecciones, infecciones sobre todo oportunistas. Hay informes del desarrollo de infecciones fatales y sepsis.

Dentro de 3 meses después del trasplante, se recomienda realizar la prevención de la infección CMV (en pacientes con un peligro mayor de la infección).

El uso combinado de everolimus con el cyclosporine (microemulsión) aumenta el colesterol del suero y TG, que puede requerir el tratamiento adecuado. Se debería vigilar que los pacientes identifican hyperlipidemia, si es necesario, tratan medicinas que bajan el lípido y prescriben la dieta apropiada.

En caso del descubrimiento de hyperlipidemia en la cita de medicinas inmunosupresivas, es necesario tasar el riesgo / proporción de la ventaja.

El riesgo / la proporción de la ventaja de la terapia everolimus debería ser evaluado en pacientes con hyperlipidemia refractario severo. Los pacientes que reciben inhibidores HMG-CoA reductase y / o fibrates deberían ser supervisados para acontecimientos adversos causados por las susodichas medicinas.

Durante el tratamiento, recomiendan a todos los pacientes el control de la función de riñón. Cuando el QC es aumentado, la pregunta de corrección de la terapia inmunosupresiva (la reducción de la dosis de cyclosporine) debería ser solucionada.

El cuidado debería ser tomado usando otras medicinas que tienen un efecto negativo en la función de riñón. Hay datos limitados en el uso de everolimus en niños con el trasplante de riñón.

Los pacientes con la insuficiencia hepatic deberían supervisar con cuidado la concentración básica de everolimus en la sangre entera.

A las mujeres de la edad de la maternidad les deberían recomendar usar métodos eficaces de la anticoncepción durante el tratamiento y durante 8 semanas después del final de la terapia.