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Instrucción para uso: Insulina degludec + Liraglutide (Insulinum degludecum + Liraglutidum)

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Grupo farmacológico

Insulina en combinación

La clasificación (ICD-10) de Nosological

Diabetes de E11 "No dependiente de la insulina" mellitus

Diabetes de Acetonuric, Decompensation de metabolismo de hidrato de carbono, Diabetes azúcar independiente de la insulina, el tipo 2 de azúcar de la Diabetes, Diabetes del Tipo 2, diabetes "No dependiente de la insulina", diabetes del dependiente de la No insulina mellitus, diabetes "No dependiente de la insulina" mellitus, resistencia de la Insulina, Insulina resistente diabetes mellitus, Coma lactobacillus diabético, Violación de metabolismo de hidrato de carbono, diabetes del Tipo 2 mellitus, Diabetes mellitus el tipo II, Diabetes mellitus en adultez, Diabetes mellitus en vejez, Diabetes independiente de la insulina, Diabetes mellitus el tipo 2, el tipo II de la diabetes independiente de la insulina de Azúcar

Características

Una combinación hypoglycemic, consistiendo en la insulina degludec y liraglutide (producido por el método de biotecnología del ADN recombinant (deoxyribonucleic ácido) utilización de la tensión Saccharomyces cerevisiae), que tienen mecanismos complementarios de la acción para mejorar el control de glycemic. Análogo de insulina de acción lenta.

Farmacología

Acción farmacológica - hypoglycemic.

Mecanismo de acción

La insulina degludec es una insulina básica que, después de la inyección del SC, forma multhexamers soluble formación de un almacén en la grasa subcutánea, wherece hay una absorción continua y lenta de la insulina en la corriente sanguínea, proporcionando un efecto hypoglycemic ultralargo, llano y estable por la variabilidad cotidiana baja.

La insulina degludec expresamente liga al receptor de la insulina humano, proporcionando el mismo efecto farmacológico que la insulina humana.

El efecto hypoglycemic de la insulina degludec es debido a la utilización aumentada de glucosa por tejidos después de la encuadernación de insulina a los receptores de músculo y células gordas y la inhibición simultánea de glucosa del hígado.

Liraglutide es un análogo de GLP-1 humano con la homología del 97% a GLP-1 endógeno humano, que liga y activa el receptor GLP-1. El perfil de acción duradero de liraglutide con la administración n-to-c es proporcionado por tres mecanismos: la autoasociación, que causa una absorción retrasada; la Encuadernación a albúmina; la resistencia más alta a DPP-4 y endopeptidase neutro (NEP), que lleva a un aumento de T1 / 2 del plasma.

El efecto de liraglutide es debido a una interacción específica con los receptores GLP-1 y mejorar el control de glycemic disminuyendo la glucosa de la sangre de ayuno y después de la comida. Liraglutide estimula la secreción de insulina y reduce la secreción en exceso alta de glucagon en una manera dependiente de la glucosa. Con un aumento de la concentración de glucosa en la sangre, el estímulo de la secreción de la insulina y la inhibición de la secreción glucagon ocurren. A la inversa, durante la hipoglucemia, el liraglutide reduce la secreción de la insulina y no interfiere con la secreción de glucagon. El mecanismo de reducir la glucosa de la sangre también tiene que ver con una tardanza leve del vaciamiento del estómago. Liraglutide reduce el peso corporal y el tejido gordo por mecanismos que reducen el hambre y reducen el consumo de energía.

Pharmacodynamics

La combinación de insulina degludec + liraglutide tiene un perfil de pharmacodynamic estable con una duración de acción que refleja la combinación de perfiles individuales de la insulina degludec y liraglutide, que permite que esto sea administrado una vez al día en cualquier momento, sin tener en cuenta la dieta. Mejora el control de glycemic de la bajada persistente de glucosa de la sangre de ayuno y después de la comida.

La disminución en la concentración de glucosa postprandial fue confirmada en una continuación de 4 horas con un desayuno estándar en el cual los pacientes con el control de glycemic insatisfactorio participaron con monoterapia metformin o terapia metformin combinada con pioglitazone. La combinación de insulina degludec + liraglutide causó una disminución considerablemente más pronunciada en el aumento de postprandial de la concentración de glucosa plasma (medio durante 4 horas comparado con la insulina). Comparando la combinación de insulina degludec + liraglutide y liraglutide, los resultados cercanos fueron obtenidos.

Secreción de la insulina / función de células de la beta pancreáticas

La combinación de insulina degludec + liraglutide mejora la función de células de la beta del páncreas comparando con la insulina degludec, como mostrado en el modelo homeostatic para tasar la función de células de la beta del páncreas (HOMA-beta). La secreción de la insulina mejorada comparado con la insulina degludec fue demostrada en un subanálisis de 4 horas con un desayuno estándar en el cual los pacientes con el control de glycemic pobre fueron tratados con metformin tratado como la monoterapia o en la combinación con pioglitazone durante 52 semanas.

Eficacia clínica y seguridad

Adición a medicinas hypoglycemic orales

Adición a terapia de metformin en la forma de monoterapia o en combinación con pioglitazone. La eficacia y la seguridad de la combinación de insulina degludec + liraglutide en comparación con la insulina degludec y liraglutide con todas las medicinas una vez al día fueron estudiadas en un de 26 semanas, aleatorizado, controlado, etiqueta abierta, estudio de la etiqueta abierta con un período de prolongación de 26 semanas implicando a pacientes con la diabetes del Tipo 2 mellitus. La dosis inicial de una combinación de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec era 10 pasos de la dosis y 10 unidades respectivamente, la dosis fue ajustada 2 veces por semana aumentando o disminuyendo (2 insulina degludec unidades / 0.072 mg. liraglutide) a una concentración de glucosa de plasma objetivo de 4-5 mmol / l en el plasma de ayuno. En pacientes del grupo de liraglutide, la dosis inicial era 0.6 mg., y un aumento de la dosis a una dosis de mantenimiento de 1.8 mg. fue realizado según un horario de aumento de la dosis fijo de 0.6 mg. una vez por semana. La dosis máxima de la insulina degludec + liraglutide combinación era 50 pasos de la dosis. En la insulina degludec grupo, la dosis máxima no fue establecida.

Usando la combinación de insulina degludec + liraglutide, la disminución en HbA1c en la 26ta semana era el 1.9% comparado con el valor de la línea de fondo, que demuestra una eficacia más alta comparado con liraglutide (diferencia el-0.64%, p <0.0001) y no menos Eficacia comparado con la insulina degludec (diferencia el-0.47%, p <0.0001). El peso corporal fue reducido en 0.5 kilogramos con la combinación de insulina degludec + liraglutide, la diferencia entre la combinación de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec-2.22 kilogramos (p <0.0001), que confirma una eficacia más alta comparado con la insulina degludec. Usando la combinación de insulina degludec + liraglutide, una reducción significativa en el riesgo total de la hipoglucemia fue demostrada en comparación con la insulina degludec. Se mostró que usando la combinación de insulina degludec + liraglutide, la frecuencia del desarrollo de la hipoglucemia en la variedad entera de valores de HbA1c era menos en comparación con el uso de insulina degludec.

80.6 El % de pacientes que recibieron la insulina degludec + liraglutide combinación consiguió el objetivo HbA1c <el 7% después de 26 semanas del tratamiento. El resultado era según las estadísticas considerablemente mayor que esto observado tanto para insulina degludec (el 65.1%) como para liraglutide (el 60.4%), p <0.0001. La concentración de glucosa plasma que ayuna disminuyó de 9.2 a 5.6 mmol / L con la combinación de la insulina degludec + liraglutide, de 9.4 a 5.8 mmol / L con la insulina degludec, de 9 a 7.3 mmol / L con el uso de liraglutide. La disminución era similar con la combinación de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec, pero era considerablemente más alta que con liraglutide (diferencia-1.76 mmol / l, p <0.0001). La dosis de la insulina al final de estudio era 38 unidades para la combinación de la insulina degludec + liraglutide y 53 unidades para la insulina degludec (diferencia-14.9, p <0.0001).

Después de 26 semanas de la terapia, el 60.4% de pacientes que recibieron la insulina degludec + liraglutide combinación consiguió el objetivo HbA1c <el 7% sin el confirmado * episodios de la hipoglucemia. La proporción de pacientes era considerablemente más alta que en el grupo de insulina degludec (el 40.9%) y similar a esto en el grupo de liraglutide (el 57.7%). El frecuencia de episodios confirmados de la hipoglucemia usando la combinación de insulina degludec + liraglutide era menos que con el uso de insulina degludec, sin tener en cuenta el control de glycemic.

* La hipoglucemia confirmada es definida como severa (episodio que requiere la ayuda de otra persona) y / o suave (concentración de glucosa plasma <3.1 mmol / L, sin tener en cuenta síntomas).

El indicador de la frecuencia de desarrollo de la hipoglucemia severa, definida como un episodio que requiere la ayuda de otra persona, era 0.01 (2 pacientes de 825) para el año paciente de la exposición con el uso de la insulina degludec + liraglutide, 0.01 (2 pacientes de 412) Insulina degludec y 0 (0 pacientes de 412) con el uso de liraglutide. La frecuencia de desarrollo de la hipoglucemia nocturna era lo mismo usando la combinación de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec.

En pacientes que recibieron la combinación de insulina degludec + liraglutide, en general, había menos efectos secundarios de parte de la extensión gastrointestinal que en pacientes que reciben liraglutide. Esto puede ser debido a un aumento más lento de la dosis de liraglutide a principios de la terapia con una combinación de insulina degludec + liraglutide comparado con esto a principios de la terapia con liraglutide.

La eficacia y la seguridad de la combinación de insulina degludec + liraglutide persistieron hasta la 52da semana de la terapia. La disminución en HbA1s durante 52 semanas comparado con el valor de la línea de fondo era el 1.84% usando la combinación de la insulina degludec + liraglutide, la diferencia comparado con liraglutide es el-0.65% (p <0.0001) y el-0.46% comparado con la insulina Degludec (p <0.0001). El peso corporal fue reducido en 0.4 kilogramos con la combinación de insulina degludec + liraglutide, la diferencia comparado con la insulina degludec-2.8 kilogramos (p <0.0001), y el frecuencia de la hipoglucemia confirmada permaneció 1.8 acontecimientos por exposición del Año paciente, apoyando una reducción significativa en el riesgo de la hipoglucemia confirmada comparado con la insulina degludec.

Adición a monoterapia con una medicina del grupo de derivados sulfonylurea o una combinación de metformin y derivados sulfonylurea. La eficacia y la seguridad de la combinación de insulina degludec + liraglutide cuando añadido al tratamiento con la medicina sulfonylurea como la monoterapia o en la combinación con metformin fueron estudiadas en un estudio de 26 semanas, aleatorio, controlado por el placebo, dos veces ciego con el concepto "del tratamiento al objetivo", en cual 435 diabetes del Tipo 2 de pacientes mellitus, de que 289 recibió una combinación de la insulina degludec + liraglutide. La dosis inicial de la combinación era dosis de 10 pasos; La dosis fue ajustada 2 veces por semana aumentando o disminuyendo por 2 pasos de la dosis (2 unidades de la insulina degludec / 0.072 mg. de liraglutide) a la concentración de glucosa de plasma objetivo en un estómago vacío de 4-6 mmol / l. Usando la combinación de insulina degludec + liraglutide, la disminución en HbA1s en la semana 26 era el 1.45% comparado con la línea de fondo, que es más eficaz que el placebo (diferencia el-1.02%, p <0.0001). El peso corporal con la combinación de insulina degludec + liraglutide aumentado en 0.5 kilogramos, la diferencia entre la combinación y placebo era 1.48 kilogramos (p <0.0001). Usando una combinación de insulina degludec + liraglutide, un frecuencia según las estadísticas considerablemente más alto de la hipoglucemia confirmada fue observado comparado con el placebo (el 3.52% comparado con el 1.35% de pacientes, una proporción de 3.74, p <0.0001).

79.2 El % de pacientes que recibieron la insulina degludec + liraglutide combinación consiguió el objetivo de HbA1c <el 7% después de 26 semanas del tratamiento, comparado con el 28.8% de pacientes que reciben el placebo (p <0.0001). La concentración de glucosa plasma que ayuna disminuyó de 9.1 a 6.6 mmol / L con la combinación de la insulina degludec + liraglutide, de 9.1 a 8.8 mmol / L con el placebo (diferencia 2.3 mmol / L, p <0.0001). La dosis de la insulina para la combinación de insulina degludec + liraglutide al final de estudio era 28 unidades.

El precio de desarrollo de la hipoglucemia severa en el año paciente de exposición era 0.02 (2 pacientes de 288) con la combinación de la insulina degludec + liraglutide y 0 (0 pacientes de 146) con el placebo.

Transferencia de terapia de la insulina básica

La eficacia y la seguridad de la combinación de insulina degludec + liraglutide comparado con la insulina degludec una vez al día fueron estudiadas en un estudio dos veces ciego aleatorio de 26 semanas con el concepto "del tratamiento al objetivo" implicación de pacientes con la diabetes del tipo 2 mellitus con el control de glycemic pobre terapia de la insulina en el fondo Básica (20-40 unidades) y metformin solo o en la combinación con un sulfonylurea / preparación de arcilla. La insulina básica y sulfonylureas / preparaciones de arcilla fueron discontinuados cuando aleatorizado. La dosis inicial de una combinación de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec era 16 pasos de la dosis y 16 unidades, respectivamente; La dosis fue ajustada 2 veces por semana aumentando o disminuyendo por 2 pasos de la dosis (2 unidades de la insulina degludec / 0.072 mg. liraglutide) a la concentración de glucosa de plasma objetivo en un estómago vacío 4-5 mmol / l. La dosis permitida máxima de la insulina de la combinación degludec + liraglutide era 50 pasos de la dosis e insulina degludec - 50 unidades.

La disminución en HbA1c al final de estudio comparado con el valor de la línea de fondo usando la combinación de insulina degludec + liraglutide era el 1.9%, que demuestra una eficacia más alta comparado con la insulina degludec en una dosis máxima de 50 unidades (diferencia del-1.05%, p <0, 0001). El peso corporal disminuyó en 2.7 kilogramos con el uso de insulina degludec + liraglutide combinación, que indica una disminución significativa en el nivel de la insulina de degludec (diferencia-2.51 kilogramos, p <0.0001), y el riesgo total de desarrollar la hipoglucemia era lo mismo cuando las Combinaciones aplicadas de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec, a pesar de menores valores de HbA1c al final de estudio cuando la combinación fue usada.

60.3 El % de pacientes que recibieron la insulina degludec + liraglutide combinación consiguió el objetivo HbA1c <el 7% después de 26 semanas del tratamiento, comparado con el 23.1% de pacientes que reciben la insulina degludec, p <0.0001. La concentración de glucosa plasma que ayuna disminuyó de 9.7 a 6.2 mmol / L con la combinación de la insulina degludec + liraglutide y de 9.6 a 7 mmol / L con la insulina degludec (diferencia-0.73 mmol / L, p <0, 05). La dosis de la insulina tanto para la combinación de insulina degludec + liraglutide como para insulina deglucose al final de estudio era 45 unidades.

Después de 26 semanas de la terapia, el objetivo HbA1c <el 7% fue conseguido en el 48.7% de pacientes sin episodios de la hipoglucemia confirmada, que era considerablemente mayor que en el grupo de insulina degludec (el 15.6%).

El frecuencia de la hipoglucemia severa era 0.01 (1 paciente de 199) con la insulina degludec más liraglutide y 0 (0 pacientes de 199) con la insulina degludec. La frecuencia de desarrollo de la hipoglucemia nocturna era lo mismo usando la combinación de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec.

Otros datos clínicos

Hipertensión arterial. En pacientes con el control insatisfactorio de glycemia contra metformin en la forma de monoterapia o en la combinación con pioglitazone, la combinación de insulina degludec + liraglutide redujo el promedio TRISTE por Hg de 1.8 mm. Arte. Comparado con una disminución de Hg de 0.7 mm. Arte. Usando insulina degludec y en Hg de 2.7 mm. Arte. Usando liraglutide. En pacientes con el control insatisfactorio de glycemia, tomando sulfonylureas en la forma de monoterapia o en la combinación con metformin, la reducción era Hg de 3.5 mm. Arte. Usando una combinación de insulina degludec + liraglutide y Hg de 3.2 mm. Arte. (Milímetro de mercurio) con placebo. La diferencia era según las estadísticas insignificante. En pacientes con el control de glycemic insatisfactorio contra la terapia de la insulina básica, la disminución TRISTE media era Hg de 5.4 mm. Arte. Usando una combinación de insulina degludec + liraglutide y Hg de 1.7 mm. Arte. Usando la insulina degludec, una diferencia según las estadísticas significativa era Hg de-3.71 mm. Arte. (P = 0.0028).

Náusea. La proporción de pacientes que relataron la náusea en cualquier momento de la terapia con la combinación de insulina degludec + liraglutide era menos del 4%; la Náusea era pasajera en la mayor parte de pacientes.

Datos de seguridad preclínicos

El programa de preinvestigación clínica para la insulina degludec / liraglutide incluyó estudios de toxicidad básicos de hasta 90 días en una especie animal (ratas de Wistar). La tolerancia local fue tasada en conejos y cerdos.

Los datos preclínicos basados en estudios de toxicidad de la dosis repetidos no revelaron ningún peligro para la gente.

Las respuestas locales en dos estudios de conejos y cerdos fueron limitadas con respuestas inflamatorias suaves.

Los estudios usando una combinación de insulina degludec + liraglutide para tasar carcinogenesis, mutagenesis y desórdenes de fertilidad no han sido conducidos. Los datos siguientes están basados en los resultados de estudios individuales de la insulina degludec y liraglutide.

Insulina Degludec

Datos preclínicos basados en estudios de seguridad farmacológicos, toxicidad de la dosis repetida, la toxicidad potencial y reproductiva carcinógena no reveló ningún peligro para la gente.

La proporción de la actividad metabólica y mitogenic de la insulina deglucose es similar a esa de la insulina humana.

Liraglutide

Los datos preclínicos basados en estudios de seguridad farmacológicos, toxicidad de la dosis repetida y genotoxicity no revelaron ningún peligro para la gente.

En un estudio de dos años de la carcinogenicidad en ratas y ratones, los tumores de las C-células del tiroides fueron revelados, que no llevó a un resultado letal. La dosis no tóxica en ratas no es establecida. No fueron vigilados los monos que recibieron la terapia durante 20 meses, el desarrollo de estos tumores. Los resultados obtenidos de estudios del roedor consisten en debido a que los roedores muestran la sensibilidad especial frente al mecanismo específico non-genotoxic mediado por el receptor GLP-1. El significado de los datos obtenidos para una persona es bajo, pero no puede ser completamente excluido. El aspecto de otros neoplasmas asociados con la terapia no fue notado.

En estudios de animal, no había efecto adverso directo de liraglutide en la fertilidad, pero había un aumento leve del frecuencia de la muerte embrionaria temprana con la dosis más alta aplicada. La administración de liraglutide en medio del período gestacional causó una disminución en el peso corporal de la madre y crecimiento fetal con un efecto inexplicado en las costillas en ratas, y en conejos - anormalidades en la estructura del esqueleto. El crecimiento de recién nacidos fue reducido en ratas durante la terapia con liraglutide, y esta disminución persistió después del final de amamantamiento en el grupo que recibe dosis altas. No se sabe lo que causó tal disminución en el crecimiento de ratas recién nacidas: una disminución en consumo de leche por recién nacidos debido al efecto de GLP-1 o una disminución en producción de leche por individuos maternos debido a una reducción de su consumo calórico.

Pharmacokinetics

En general, el pharmacokinetics de insulina degludec y liraglutide con la administración de insulina degludec + liraglutide combinación no cambió clínicamente considerablemente comparado con inyecciones individuales de la insulina deglucose y liraglutide.

Dan las propiedades pharmacokinetic de la combinación de insulina degludec + liraglutide abajo a menos que no indicado que los datos presentados son obtenidos administrando la insulina degludec o liraglutide por separado.

Succión

La exposición total de la insulina degludec era lo mismo después de la inyección de una combinación de insulina degludec + liraglutide e insulina degludec solo, mientras Cmax era 12% más alto. La exposición total de liraglutide era lo mismo después de la inyección de una combinación de insulina degludec + liraglutide y liraglutide solo, mientras Cmax era más bajo en el 23%. La diferencia fue considerada como clínicamente insignificante, ya que la dosis inicial de la insulina degludec + liraglutide combinación y ajuste de la dosis depende de la concentración de glucosa objetivo en el paciente particular.

Basado en los resultados de la población el pharmacokinetic análisis, la exposición de insulina degludec y liraglutide aumentó en la proporción con la dosis de insulina degludec + liraglutide en la variedad de la dosis entera.

El perfil pharmacokinetic de la combinación de insulina degludec + liraglutide permite que esto sea administrado una vez al día, y Css de la insulina degludec y liraglutide es conseguido después de 2-3 días de la administración diaria.

Distribución

La insulina degludec y liraglutide en gran parte ligan a proteínas del plasma sanguíneo (> el 99% y> el 98%, respectivamente).

Metabolismo

Insulina Degludec. La avería de insulina degludec es similar a esa de la insulina humana; Todos se formaron metabolites son inactivos.

Liraglutide. Durante 24 horas después de la inyección de una dosis sola de [3H]-liraglutide a voluntarios sanos, el componente principal en el plasma permaneció lyraglutide sin alterar. Dos metabolites fueron descubiertos (el 9% y el 5% del nivel de la radiactividad total en el plasma sanguíneo). Liraglutide es metabolizado endógenamente, de manera similar a proteínas grandes, sin la participación de cualquier órgano específico como el camino principal de la excreción.

Excreción

T1 / 2 (período de vida media) de la insulina degludec es aproximadamente 25 horas, T1 / 2 liraglutide son aproximadamente 13 horas.

Grupos pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Según los resultados de población pharmacokinetic el análisis de datos, incluso datos de la combinación de insulina degludec + liraglutide en pacientes menos de 83 años de la edad, la edad no tenía un efecto clínicamente significativo en el pharmacokinetics de la combinación.

Género

Según los resultados de población pharmacokinetic análisis, el sexo no tenía efecto clínicamente significativo en el pharmacokinetics de la combinación de insulina degludec + liraglutide.

Pertenencia étnica

Según los resultados de la población pharmacokinetic análisis, que incluyó datos de pacientes de Caucasoid, ascendencia Negroide, asiática e hispana e india, la pertenencia étnica no tiene un efecto clínicamente significativo en el pharmacokinetics de la combinación de insulina degludec + liraglutide.

Función del hígado perjudicada

Insulina Degludec. No había diferencias clínicamente significativas en el pharmacokinetics de insulina deglucal entre pacientes con la función de hepatic perjudicada e individuos sanos.

Liraglutide. Los pharmacokinetics de liraglutide fueron evaluados en pacientes con niveles variados de la función del hígado perjudicada en un estudio de la dosis sola. El estudio incluyó a pacientes con la función del hígado perjudicada del suave (5-6 puntos según la clasificación del Niño Pugh) al grado severo (> 9 puntos según la clasificación del Niño Pugh). La exposición no fue aumentada en pacientes con la función de hepatic perjudicada en comparación con individuos sanos, así, una violación de la función del hígado no ejerció ningún efecto clínicamente significativo en el pharmacokinetics de liraglutide.

Insuficiencia renal

Insulina Degludec. No había diferencias clínicamente significativas en el pharmacokinetics de insulina deglucose entre pacientes con función renal perjudicada y sujetos sanos.

Liraglutide. Los pharmacokinetics de liraglutide fueron evaluados en pacientes con niveles variados de la disfunción renal en un estudio de la dosis sola. Los pacientes con la función renal perjudicada del suave (calculó Cl creatinine 50-80 ml / minuto) al severo (calcu lar creatinine <30 ml / minuto) y pacientes con la etapa terminal de la diálisis de requerimiento de la enfermedad de riñón crónica fueron incluidos en el estudio. La perturbación de la función renal no ejerció ningún efecto clínicamente significativo en el pharmacokinetics de liraglutide.

Niños

Los estudios de la eficacia y la seguridad de la combinación de insulina degludec + liraglutide en niños y adolescentes menor de edad de 18 no han sido conducidos.

Indicaciones

La combinación de insulina degludec + liraglutide es indicada para conseguir el control de glycemic en adultos con la diabetes del tipo 2 mellitus en la combinación con agentes hypoglycemic orales.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad frente a insulina degludec o liraglutide; uso contraindicado debido a carencia de datos de eficacia y seguridad en los grupos siguientes de pacientes: niños menos de 18 años de edad; Período de embarazo y amamantamiento; paro cardíaco crónico III-IV clase funcional (según la clasificación NYHA); función del hígado perjudicada; función renal perjudicada de seriedad severa; Diabetes mellitus el tipo 1, ketoacidosis diabético; enfermedad intestinal inflamatoria y gastroparesis diabético.

Restricciones para uso

I-II de la clase del paro cardíaco crónico según la clasificación NYHA (la experiencia del uso es limitada); enfermedades del tiroides; pancreatitis crónico en la anamnesia (ver "Precauciones").

embarazo y lactancia

La experiencia clínica de usar una combinación de insulina degludec + liraglutide, insulina degludec o liraglutide en mujeres embarazadas es ausente. El uso de una combinación de insulina degludec + liraglutide durante el embarazo es contraindicado. Planeando o el inicio del embarazo, la terapia con una combinación de insulina degludec + liraglutide debería ser discontinuada.

En estudios de la función reproductiva en animales, no había diferencia entre insulina degludec e insulina humana en términos de embryotoxicity y teratogenicity. La toxicidad reproductiva fue demostrada en estudios de animal de liraglutide (ver Datos de Seguridad Preclínicos). El riesgo potencial para la gente es desconocido.

La experiencia clínica de usar la combinación de insulina degludec + liraglutide durante el amamantamiento es ausente. No es conocido o liraglutide o insulina el degloodec penetra en la leche materna humana. En relación a la inexperiencia de aplicación, la combinación de insulina degludec + liraglutide es contraindicada durante el amamantamiento.

En ratas, la insulina deglutec penetra en la leche materna, su concentración en la leche materna era más baja que en el plasma sanguíneo. En estudios de animal, se ha demostrado que la penetración de liraglutide y metabolites de una estructura similar en la leche materna son bajos.

Efectos secundarios

Las investigaciones clínicas de la combinación de insulina degludec + liraglutide no mostraron ningún aumento del frecuencia de reacciones adversas específicas comparado con los componentes individuales de la combinación: insulina degludec y liraglutide. La hipoglucemia y las perturbaciones gastrointestinales eran las reacciones indeseables el más con frecuencia observadas durante la terapia con una combinación de insulina degludec + liraglutide (ver "Reacciones adversas seleccionadas").

Las reacciones indeseadas asociadas con el uso de la combinación de insulina degludec + liraglutide son puestas en una lista abajo de acuerdo con la clasificación de sistemas del órgano y la frecuencia del acontecimiento. Las categorías de la frecuencia del acontecimiento son definidas así: muy a menudo (≥1 / 10); A menudo (de ≥1 / 100 a <1/10); Con poca frecuencia (de ≥1 / 1000 a <1/100); Raramente (de ≥1 / 10000 a <1/1000); Muy raramente (<1/10000) y desconocido (la frecuencia no puede ser determinada de los datos disponibles).

Las reacciones no deseadas registradas durante pruebas controladas de la fase 3

Del sistema inmunológico: con poca frecuencia - urticaria; Raramente - hipersensibilidad; Desconocido - reacciones anafilácticas.

Del lado de metabolismo y nutrición: muy a menudo - hipoglucemia; A menudo - apetito disminuido; Con poca frecuencia - deshidratación.

De la extensión gastrointestinal: a menudo - náusea, diarrea, vómitos, estreñimiento, dispepsia, gastritis, dolor abdominal, flatulencia, gastroesophageal reflujo, bloating; Desconocido - pancreatitis (incluso necrotizing pancreatitis).

De la piel y tejidos subcutáneos: con poca frecuencia - erupción, picando; Raramente - adquirió lipodystrophy.

Desórdenes generales y desórdenes en el sitio de inyección: a menudo - reacciones en el sitio de inyección; edema periférico infrecuente.

Datos de laboratorio e instrumentales: desconocido - precio de corazón aumentado.

Reacciones indeseables individuales

Hipoglucemia. La hipoglucemia se puede desarrollar si la dosis de una combinación de insulina degludec + liraglutide excede lo que es necesario. La hipoglucemia severa puede llevar al desmayo y / o convulsiones, daño temporal o irreversible de función cerebral o hasta muerte. Los síntomas de la hipoglucemia tienden a desarrollarse de repente. Pueden incluir sudor frío, piel pálida, fatiga, irritabilidad o temblor, ansiedad, fatiga extraña o debilidad, confusión, concentración de la dificultad, somnolencia, hambre severa, daño visual, dolor de cabeza, náusea y palpitaciones.

Reacciones alérgicas. Las reacciones alérgicas (manifestado por tales signos y síntomas como urticaria, erupciones, picando y / o lengua y labios) fueron notadas con el uso de insulina degludec y liraglutide, los dos componentes de la combinación. Varios casos de reacciones anafilácticas con tales síntomas adicionales como hypotension arterial, palpitaciones, disnea y edema periférico fueron notados durante la aplicación de postmercadotecnia de liraglutide. Las reacciones anafilácticas pueden ser potencialmente amenazas de la vida.

Reacciones indeseables de la extensión gastrointestinal. En pacientes que reciben la combinación de insulina degludec + liraglutide pacientes, los acontecimientos gastrointestinales indeseables fueron notados, incluso náusea, diarrea, vómitos, estreñimiento, dispepsia, gastritis, dolor abdominal, flatulencia, gastroesophageal reflujo, bloating, y apetito disminuido. Estos síntomas gastrointestinales no deseados más a menudo pueden ocurrir durante la iniciación de terapia con la combinación de insulina degludec + liraglutide, y sus manifestaciones por lo general disminuyen dentro de unos días o semanas con la terapia continuada.

Reacciones en el área de dirección. Los pacientes que reciben la insulina degludec + liraglutide combinación tenían reacciones en el sitio de inyección (hematoma en el sitio de inyección, dolor, hemorragia, erythema, nódulos, hinchazón, decoloración, picor, hyperemia y compactación en el sitio de inyección). Estas reacciones, por regla general, eran suaves y transitorias y en mayoría de los casos fueron resueltas durante la terapia continuada.

Lipodystrophy. En el sitio de inyección el lipodystrophy se puede desarrollar (incluso lipogypertrophy, lipoatrophy). La adhesión a las reglas para cambiar el sitio de inyección dentro de un área anatómica puede ayudar a reducir el riesgo de desarrollar esta reacción.

Aumento de precio de corazón (precio de corazón). En investigaciones clínicas usando la combinación de insulina degludec + liraglutide, había un aumento del precio de corazón en comparación con la línea de fondo por un promedio de 2-3 latidos por minuto (latido por minuto). No han sido establecidos los efectos clínicos a largo plazo del precio de corazón aumentado.

Interacción

Interacción de Pharmacodynamic

Los estudios de la interacción con la combinación de insulina degludec + liraglutide no fueron conducidos.

Varias sustancias afectan el metabolismo de glucosa y pueden requerir una combinación de ajuste de la dosis de la insulina degludec + liraglutide.

La necesidad de una combinación de insulina degludec + liraglutide reduce otros reactivos hypoglycemic, inhibidores de MAO (monoamine oxidase), beta no selectiva adrenoblockers, inhibidores ESTUPENDOS (angiotensin enzima que se convierte), salicylates, esteroides anabólicos y sulfonamidas.

La necesidad de una combinación de insulina degludec + liraglutide aumenta anticonceptivos hormonales orales, thiazides, GCS (glucocorticosteroids), preparaciones de la hormona de la tiroides, sympathomimetics, somatropin y danazol. La beta-blockers puede enmascarar síntomas de la hipoglucemia.

Octreotide / lanreotide puede ambos aumentar o disminuir la necesidad de una combinación de insulina degludec + liraglutide.

El alcohol y el etanol que contiene medicinas pueden tanto realzar y reducir el efecto hypoglycemic de la combinación de insulina degludec + liraglutide.

Interacción de Pharmacokinetic

En vitro, una capacidad muy baja de liraglutide e insulina degludec a interacciones pharmacokinetic con otras medicinas asociadas con el sistema cytochrome P450 y ligando a proteínas plasma fue demostrada. Una tardanza leve del vaciamiento gástrico con el uso de liraglutide puede afectar la absorción de las medicaciones orales usadas de concomitantly. En los estudios de interacción, ninguna tardanza clínicamente significativa de la absorción fue demostrada.

Warfarin y otros derivados coumarin. Ningunos estudios de interacción fueron conducidos. La interacción clínicamente significativa con sustancias activas con solubilidad baja o índice terapéutico estrecho, como el warfarin, no puede ser excluida. Después de iniciar la terapia con la combinación de insulina degludec + liraglutide en pacientes que reciben warfarin u otros derivados coumarin, la escucha más frecuente de MHO es recomendada.

Paracetamol. Liraglutide no afectó la exposición total de paracetamol después de la inyección de una dosis sola de 1000 mg. La cantidad de paracetamol fue reducida en el 31%, y Tmax mediano fue aumentado por 15 Corrección de un minuto de la dosis con la aplicación del fenómeno concomitante de paracetamol no se requiere.

Atorvastatin. Liraglutide no cambió la exposición total de atorvastatin a un grado clínicamente significativo después de una dosis sola de 40 mg. atorvastatin. Por lo tanto, la corrección de la dosis de atorvastatin cuando usado en la combinación con liraglutide no se requiere. En la aplicación ëè ð àãëóòèäà Ñmàõ atorvastatin ha sido bajado en el 38%, y Tmàh mediano es aumentado de 1 hasta 3 ch.

Griseofulvin. Liraglutide no cambió la exposición total de griseofulvin después de una dosis sola de 500 mg. La edad griseofulvin fue aumentada en el 37%, mientras Tmax mediano no cambió. La corrección de la dosis de griseofulvin y otros compuestos con solubilidad baja y poder alto penetrante no se requiere.

Digoxin. La introducción de una dosis sola de 1 mg. digoxin en la combinación con liraglutide llevó a una disminución en AUC digoxin en el 16% y una disminución de Cmax en el 31%. El tiempo mediano para alcanzar Cmax fue aumentado de 1 a 1.5 horas. En vista de estos resultados, la corrección de la dosis de digoxin no se requiere.

Lysinopril. El uso de una dosis sola de 20 mg. lisinopril en la combinación con liraglutide llevó a una disminución en AUC de lisinopril en el 15%, una disminución del máximo C en el 27%. Tmax mediano de lisinopril fue aumentado a partir de 6 a 8 horas. En vista de estos resultados, la corrección de la dosis de lisinopril no se requiere.

Anticonceptivos hormonales orales. Después de aplicar una dosis sola del anticonceptivo oral, el liraglutide llevó a una disminución en Cmax de ethinyl estradiol y levonorgestrel por 12 y el 13%, respectivamente. Tmax de ambos compuestos en el contexto del uso de liraglutide fue aumentado antes de 1.5 horas. No había efecto clínicamente significativo en la exposición sistémica de ethinylestradiol o levonorgestrel. Así, el efecto en el efecto anticonceptivo en el uso combinado de anticonceptivos hormonales orales y liraglutide no es esperado.

Incompatibilidad

Las sustancias añadidas a la combinación de insulina degludec + liraglutide en la forma de una solución para la administración del SC pueden causar la destrucción de los ingredientes activos.

La combinación de insulina degludec + liraglutide en la forma de una solución para la administración del SC no puede ser añadida a soluciones de la infusión.

Esta medicina no debería ser mezclada con otros productos medicinales.

Sobredosis

Los datos de una sobredosis de una combinación de insulina degludec + liraglutide son limitados.

Síntomas: cuando una dosis de insulina degludec + liraglutide es añadida a la dosis que excede la dosis requerida, el paciente puede desarrollar la hipoglucemia.

Tratamiento: la hipoglucemia suave puede ser parada por la ingestión de la dextrosa u otros productos que contienen el azúcar. Por lo tanto, a los pacientes les aconsejan llevar siempre productos que contienen el azúcar.

Los episodios severos de la hipoglucemia, cuando el paciente es incapaz de ayudarse, pueden ser parados en / m o por / inyectando glucagon (0.5-1 mg.) por una persona entrenada o / e inyectando una solución de la dextrosa por un profesional médico. Es necesario en / en entrar en una solución de la dextrosa, si dentro de 10-15 minutos no hay respuesta a la introducción de glucagon. Después de la restauración del conocimiento al paciente se recomienda tomar la comida rica en el hidrato de carbono para la profilaxis de la recaída.

Vías de administración

Subcutáneamente

Precauciones

Hipoglucemia

La hipoglucemia puede ocurrir si una dosis de insulina degludec + liraglutide es añadida demasiado grande con relación a la necesidad del paciente. A la hipoglucemia puede causar una comida que se salta o una actividad física activa inesperada. Cuando combinado con una medicina de sulfonylurea, el riesgo de hipoglucemia puede ser reducido reduciendo la dosis de la medicina sulfonylurea. Las enfermedades del fenómeno concomitante de los riñones, hígado o enfermedad con cápsula suprarrenal, tiroides o glándula pituitaria pueden requerir un cambio de la dosis de insulina degludec + liraglutide. Los pacientes con la mejora significativa del control de glycemia (por ejemplo, con la terapia intensificada) pueden experimentar un cambio de los precursores de los síntomas habituales de la hipoglucemia, sobre la cual deberían ser apropiadamente informados. En pacientes con el curso prolongado de la diabetes mellitus, los precursores de los síntomas habituales de la hipoglucemia pueden desaparecer. Como con todos los productos que contienen la insulina básica, el efecto prolongado de una combinación de insulina degludec + liraglutide puede llevar a una recuperación retrasada después de la hipoglucemia.

Hiperglucemia

La introducción de dosis inadecuadas y / o la interrupción de la terapia hypoglycemic puede llevar al desarrollo de la hiperglucemia y, posiblemente, el desarrollo del coma hyperosmolar. En caso de la interrupción de la terapia con la combinación de insulina degludec + liraglutide, las instrucciones deberían ser proporcionadas para iniciar la alternativa hypoglycemic terapia. Además, el desarrollo de la hiperglucemia puede llevar a enfermedades del fenómeno concomitante, sobre todo infecciosas, y así causar un aumento de la necesidad de la terapia hypoglycemic. Por lo general los primeros síntomas de la hiperglucemia se desarrollan gradualmente, dentro de unas horas o días. Éstos incluyen sed, micción frecuente, náusea, vómitos, somnolencia, congestión y sequedad de la piel, sequedad de boca, pérdida del apetito, así como el olor de acetona en el aire exhalado. En la situación de la hiperglucemia severa, debería introducir la insulina que actúa del modo corto. En ausencia de la terapia, la hiperglucemia finalmente lleva al desarrollo del coma hyperosmolar / ketoacidosis diabético, que puede llevar a la muerte.

Uso simultáneo de medicinas del grupo thiazolidinedione y preparaciones de la insulina

Los casos del CHF en el tratamiento de pacientes con thiazolidinediones en la combinación con preparaciones de la insulina han sido relatados, sobre todo si tales pacientes tienen factores de riesgo por el CHF. Este hecho debería ser considerado designando la terapia de la combinación de pacientes con thiazolidinediones y una combinación de insulina degludec + liraglutide. Cuando esta terapia de la combinación es prescribida, es necesario conducir un chequeo de pacientes para identificar signos y síntomas de CHF, aumento de peso y la presencia del edema periférico. En caso del empeoramiento de síntomas del paro cardíaco en pacientes, el tratamiento con thiazolidinediones debería ser parado.

Perturbaciones visuales

La intensificación de la terapia de la insulina (un componente de la insulina degludec + liraglutide combinación) con una mejora aguda del control de glycemic puede ser acompañada por un empeoramiento temporal en las manifestaciones de retinopathy diabético, mientras una mejora prolongada del control de glycemic reduce el riesgo de progresión de retinopathy diabético.

La formación de anticuerpos

La administración de una combinación de insulina degludec + liraglutide puede llevar a la formación de anticuerpos a la insulina degludec y / o liraglutide. En casos raros, la formación de anticuerpos puede requerir que una combinación de ajuste de la dosis de la insulina degludec + liraglutide prevenga el desarrollo de hiperglucemia o hipoglucemia. En muy pequeño número de pacientes, la terapia de la combinación con la insulina degludec + liraglutide puede causar la formación de anticuerpos específicos a la insulina degludec; reacción enfadada de anticuerpos con insulina humana o anticuerpos a liraglutide. La formación de anticuerpos no tiene que ver con una disminución en la eficacia de la combinación de insulina degludec + liraglutide.

pancreatitis agudo

El uso del receptor GLP-1 agonists tuvo que ver con un riesgo de desarrollar pancreatitis agudo. En investigaciones clínicas y uso de postregistro, informes de pancreatitis agudo con el uso de liraglutide, un componente de la insulina degludec + liraglutide combinación fue obtenido. Los pacientes deberían ser informados de los síntomas característicos de pancreatitis agudo. En caso del desarrollo sospechado de pancreatitis, el uso de una combinación de insulina degludec + liraglutide debería ser discontinuado; En caso de la confirmación de pancreatitis agudo, la terapia no debería ser reanudada con una combinación. El cuidado debería ser tomado usando una combinación en pacientes con pancreatitis en la historia.

Enfermedades del tiroides

En investigaciones clínicas usando el receptor de GLP-1 agonists, incluso liraglutide, la insulina degludec + liraglutide combinación las reacciones de la tiroides componentes, indeseables han sido notadas, incluso un aumento de la concentración calcitonin en la sangre, bocio y neoplasma de la tiroides, sobre todo en pacientes con una enfermedad de la Tiroides existente. En este aspecto, la combinación de insulina degludec + liraglutide en estos pacientes debería ser usada con la precaución.

Enfermedad intestinal inflamatoria y gastroparesis diabético

La experiencia de usar la combinación de insulina degludec + liraglutide en pacientes con la enfermedad intestinal inflamatoria y gastroparesis diabético es ausente. En este aspecto, el uso de combinación en tales pacientes es contraindicado.

Deshidratación

En investigaciones clínicas, los signos y los síntomas de la deshidratación, incluso disfunción renal y fracaso renal agudo, fueron notados en pacientes que reciben el receptor de GLP-1 agonists, incl. Liraglutide, un componente de una combinación de insulina degludec + liraglutide. Los pacientes que reciben una combinación de insulina degludec + liraglutide deberían ser informados del riesgo potencial de la deshidratación asociada con efectos secundarios gastrointestinales y observar que medidas precautorias previenen hypovolemia.

Electrofisiología de corazón (QTc)

Los estudios del efecto de la combinación de insulina degludec + liraglutide en el intervalo QTc no fueron realizados. El efecto de liraglutide en la nueva polarización myocardial fue estudiado en el estudio con la determinación del intervalo QTc. Liraglutide en la concentración de equilibrio cuando administrado en dosis diarias hasta 1.8 mg. no llevó a una extensión del intervalo QTc. En cuanto a la insulina degludec, no había diferencia según las estadísticas significativa entre la insulina degludec y la preparación de la referencia para cambiar la duración del intervalo QTc comparado con el valor de la línea de fondo basado en el análisis ECG en un ensayo clínico de 12 meses.

Fertilidad

La experiencia clínica de usar la combinación de insulina degludec + liraglutide con respecto a la fertilidad es ausente. Si el paciente desea hacerse embarazado, entonces el tratamiento con la insulina degludec + liraglutide debería ser parado.

Prevención de introducción errónea

Los pacientes deberían ser informados de la necesidad de comprobar siempre la etiqueta en la pluma de la jeringuilla antes de la inyección para evitar por casualidad inyectar otra medicina inyectable para tratar la diabetes en vez de una combinación de insulina degludec + liraglutide.

Grupos pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (≥65 años). La combinación de insulina degludec + liraglutide puede ser usada en pacientes mayores. La necesidad aumentó el control de glycemic y el ajuste de la dosis individual.

Insuficiencia renal. Usando la combinación de insulina los degludec + liraglutide en pacientes con la función renal perjudicada de grado suave o moderado, control de glycemic aumentado y ajuste de la dosis individual son necesarios. El uso de insulina degludec + liraglutide en pacientes con la función renal perjudicada, incluso pacientes con la etapa terminal de la enfermedad de riñón crónica, es contraindicado.

Violación de la función del hígado. Actualmente, la experiencia de usar la combinación de insulina degludec + liraglutide en pacientes con la función del hígado perjudicada es limitada, y por lo tanto su uso en este grupo de pacientes es contraindicado.

Niños y adolescentes. El uso de la combinación de insulina degludec + liraglutide en niños y adolescentes menor de edad de 18 es contraindicado debido a la carencia de datos de eficacia y seguridad.

Las poblaciones en las cuales ningunos estudios fueron conducidos

Los estudios de la conmutación a una combinación de insulina degludec + liraglutide con la terapia de la insulina básica en una dosis> 40 unidades no fueron realizados.

Los estudios de la transición de la terapia con el receptor GLP-1 agonists no han sido conducidos.

Los estudios usando una combinación de insulina degludec + liraglutide en la combinación con inhibidores DPP-4, arcilla o insulina prandial no han sido realizados.

Influencia en la capacidad de conducir vehículos y mecanismos. Cuando la hipoglucemia, la capacidad de pacientes de concentrarse y la velocidad de reacción pueden ser puestas en peligro. Esto puede ser peligroso en situaciones donde estas capacidades son particularmente necesarias (por ejemplo, conduciendo vehículos o trabajando con mecanismos).

A los pacientes les deberían aconsejar tomar medidas para prevenir el desarrollo de la hipoglucemia en la dirección de vehículos o trabajo con mecanismos. Esto es sobre todo importante para pacientes con una carencia o disminución en la seriedad de precursores de los síntomas de la hipoglucemia o los episodios frecuentes de la hipoglucemia. En estos casos, deberían dar la consideración a la deseabilidad de conducir un vehículo o realizar tal trabajo.

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