Instrucción para uso: Laquinimod

Nombre comercial de la medicina – Nerventra

El nombre latino de la sustancia Laquinimod

Laquinimodum (género. Laquinimodi)

Nombre químico

5 Chloro N etilo 4 metilo hydroxy 1 2 oxo N phenyl 1,2 dihydroquinoline 3 carboxamide (y como sal de sodio)

Fórmula gruesa

C19H17ClN2O3

Grupo farmacológico:

Otro immunomodulators

La clasificación (ICD-10) nosological

Esclerosis múltiple de G35: Esclerosis Diseminada; Esclerosis múltiple; esclerosis múltiple recurrente; esclerosis múltiple secundaria y progresiva; Exacerbación de esclerosis múltiple; formas variadas de esclerosis múltiple

Código de CAS

248282-07-7

Características de la sustancia Laquinimod

Immunomodulator con efecto protector con relación al sistema nervioso central, querido para tratamiento oral de esclerosis múltiple.

Farmacología

Acción farmacológica - immunomodulating.

Immunomodulator, que tiene un efecto protector con relación al sistema nervioso central.

El mecanismo de acción de laquinimod no es totalmente entendido, sin embargo, varias direcciones de su actividad han sido reveladas. En particular, el laquinimod tiene un efecto de modulación en el sistema inmunológico, penetra el BBB y tiene un efecto directo sobre las células del sistema nervioso central, no teniendo un efecto inmunosupresivo común. En modelos experimentales, esto fue manifestado en una disminución en demyelination y una disminución en el número de axons.

La eficacia de laquinimod, establecido en pacientes con la esclerosis múltiple recayendo que remite, fue expresada en la disminución de la actividad de la enfermedad, reducir atrophic procesos en el cerebro, reducir el riesgo de repetición de la enfermedad y el número de recaídas confirmadas por la MRI con lesiones focales contrastantes con gadolinium, así como reducir la marcha la Invalidez de la progresión de pacientes.

Pharmacokinetics

El perfil pharmacokinetic de laquinimod es caracterizado por bioavailability alto, un alto grado de encuadernación a proteínas plasma (más del 98%), autorización baja (0.09 l / h), Vd bajo (aproximadamente 10 L), el terminal T1 / 2 largo (aproximadamente 80 h). El pharmacokinetics de laquinimod es lineal en dosis terapéuticas de 0.05 a 0.24 mg. / día. Cuando aplicado una vez al día Laquinimod alcanza concentraciones de equilibrio dentro de 14 días. Las variaciones en la concentración cuando aplicado una vez al día son insignificantes (aproximadamente el 30%).

Absorción

Cuando administrado, bioavailability absoluto de laquinimod es aproximadamente el 90%. Cuando tomado un estómago vacío, la absorción es rápida, y Cmax en el plasma es alcanzado dentro de 1 hora después de la inyección. Con el consumo simultáneo de la comida de la caloría alta gorda, Tmax aumenta antes de 5 horas, Cmax en el 30%, AUC en el 10%.

Distribución

El VSS laquinimod es la dosis independiente y es aproximadamente 10 litros. Laquinimod reversiblemente liga a proteínas del plasma sanguíneo, principalmente con la albúmina del suero. La encuadernación de proteínas plasma e es el 98%.

Metabolismo

La autorización del sistema de Laquinimod es baja, aproximadamente 0.09 l / h. Ya que el laquinimod no liga a erythrocytes, su autorización cuando administrado es 0.16 l / h (autorización plasma / 0.6), que equivale al 0.2% del flujo sanguíneo hepatic.

Los modos principales de metabolizar laquinimod son el hydroxylation de 6-, 8-quinoline y el N-demethylation del anillo de quinoline, principalmente con la participación de CYP3A4 isoenzyme. Metabolites, la concentración de que es menos del 1% después de la inyección de laquinimod, no es farmacológicamente activo.

Excreción

Laquinimod es emitido por los riñones y bilis principalmente en la forma de metabolites. Las investigaciones clínicas han establecido que aproximadamente el 79% de la dosis es emitido dentro de 14 días por los riñones (el 51%) y el intestino (el 28%). Aproximadamente el 3.5% de Laquinimod es emitido sin alterar. T1 final / 2 es aproximadamente 80 horas.

Pharmacokinetics en casos clínicos especiales

En pacientes con la insuficiencia renal moderada (Cl creatinine 30-59 ml / minuto / 1.73 m2) con laquinimod en una dosis de Cmax de 0.6 mg. no se diferenció de los valores en voluntarios sanos, AUC aumentado por 1.4 veces.

El pharmacokinetics de laquinimod en pacientes con la insuficiencia renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto / 1.73 m2) no ha sido estudiado, por lo tanto, el uso de laquinimod en este grupo de pacientes no es recomendado.

En pacientes con el suave para moderar la insuficiencia hepatic (clase A y B por la escala del Niño-Pugh), tomando laquinimod en una dosis de Cmax de 0.6 mg. no se diferenció de los valores en voluntarios sanos, el AUC aumentado por 1.2 y 2.3 veces, respectivamente.

Pharmacokinetics en pacientes con la insuficiencia hepatic severa (la clase C por la escala del Niño-Pugh) no ha sido estudiado, por lo tanto, el uso de laquinimod en este grupo de pacientes no es recomendado.

Aplicación de sustancia Laquinimod

Esclerosis múltiple que remite del modo recurrente.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad frente a Laquinimod, insuficiencia hepatic severa (la clase C por la escala del Niño-Pugh), fracaso renal severo (Cl creatinine <30 ml / minuto / 1.73m2), aplicación simultánea con inductores de isozyme CYP3A4 - carbamazepine, efavirenz, fenobarbital, phenytoin, rifabutin, Rifampicin; Embarazo, el período de amamantamiento, niños menos de 18 años.

Restricciones

Pacientes mayores, uso concurrente con potente (itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin) o moderado (fluconazole, diltiazem, verapamil) inhibidores de CYP3A4 isoenzyme, insuficiencia hepatic suave y moderada, fracaso renal suave y moderado.

Aplicación en embarazo y amamantamiento

El uso de laquinimod durante el embarazo y durante el amamantamiento es contraindicado (datos insuficientes de seguridad y eficacia). Las mujeres de la edad de la maternidad deberían usar métodos anticonceptivos confiables tanto durante la terapia de Laquinimod como durante 4 semanas después de que sea completado.

Efectos secundarios de la sustancia Laquinimod

Las reacciones adversas más comunes con la terapia laquinimod eran el dolor de cabeza (el 19.1%), dolor de espalda / cuello (el 14.6%), dolor abdominal (el 10.3%). Dolor de espalda / el cuello, así como un aumento de hepatic transaminase actividad (el 4.7%) fue identificado como marcadores de seguridad.

Las reacciones indeseables presentadas abajo fueron identificadas durante ensayos clínicos de la fase III. La frecuencia de reacciones adversas es clasificada según QUIEN recomendaciones: muy a menudo - no menos del 10%; A menudo - no menos del 1% pero menos del 10%; Con poca frecuencia - no menos del 0.1% pero menos del 1%; Raramente - no menos del 0.01% pero menos del 0.1%; Muy raramente (incluso casos aislados) - menos del 0.01%.

De parte de la sangre y sistema linfático: a menudo - anemia.

Del lado del sistema nervioso central: muy a menudo - dolor de cabeza; A menudo - una alarma.

Del aparato digestivo: muy a menudo - dolor de estómago; A menudo - estreñimiento, lesiones de dientes y gomas, bloating; Infrecuente - sequedad de la mucosa oral.

De parte del hígado y extensión biliar: a menudo - actividad aumentada de hígado transaminases (ALT, GGT, ACTO).

Del sistema respiratorio: a menudo - tos; Con poca frecuencia - bronchospasm.

De la piel y tejidos subcutáneos: a menudo - lesiones de piel infecciosas.

Del musculoskeletal y tejido conjuntivo: muy a menudo - dolor de espalda / cuello; A menudo - arthralgia; Con poca frecuencia bursitis.

Del lado de los riñones y tracto urinario: a menudo - infecciones del tracto urinario; Infrecuente - impulso repentino de orinar.

De parte del sistema reproductivo y glándulas mamarias: a menudo - una violación del ciclo menstrual, sangría uterina.

Otro: a menudo - el edema periférico, concentración fibrinogen aumentada, aumentó el suero amylase actividad.

En estudios controlados por el placebo, dolor de espalda / el dolor del cuello fue notado en el 14.6% de pacientes que reciben laquinimod en una dosis de 0.6 mg., y en el 8.3% de pacientes que reciben el placebo. El dolor severo fue notado en el 0.7% de la recepción de pacientes Laquinimod, y en el 0.5% de pacientes que reciben el placebo.

En tres casos del dolor de espalda con el uso de laquinimod, han sido descritos como reacciones adversas serias. La condición de los dos pacientes mejoró después de la terapia sintomática, el tercer paciente requirió la terapia de la obsesión al nivel de L5-S1. Todos los pacientes siguieron participando en el estudio.

El síndrome Budda-Chiari fue registrado una vez en un paciente con un factor de la coagulación V.

En ensayos clínicos, un aumento de hepatic transaminase actividad fue notado en el 9.3% de pacientes que reciben laquinimod terapia, comparado con el 5.3% en el grupo de control.

Un aumento clínicamente significativo de la actividad de la enzima hepatic (de 3 pliegues más alto que UGN) fue notado en el 4.7% de pacientes que reciben laquinimod terapia, más a menudo en hombres. En el 74% de pacientes la actividad de enzimas hepatic disminuyó independientemente, a pesar de la terapia continuada. No había aumento del fenómeno concomitante de la concentración de bilirubin total o directo, ningunos signos de la insuficiencia hepatic fueron notados.

A pesar de desviaciones menores en la hemoglobina del normal, no hay correlación directa entre la disminución en la concentración de la hemoglobina en la toma de pacientes Laquinimod.

Interacción

El metabolismo de Laquinimod es realizado principalmente con la participación de isoenzyme CYP3A4.

Con el uso simultáneo de lachinimod e importante (eg itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin) o moderado (eg fluconazole, diltiazem, verapamil) los inhibidores del isoenzyme CYP3A4, el AUC de Laquinimod puede aumentar. Evite mucho tiempo (más de 1 mes) el uso de tales combinaciones.

Interacciones separadas con inhibidores de isoenzyme CYP3A4:

- con la aplicación simultánea con ketoconazole en una dosis de 400 mg. / día durante 28 días en voluntarios sanos, el AUC de Laquinimod aumentó 3.1 veces sin cambiar el índice del máximo C;

- con la aplicación simultánea con fluconazole en una dosis de 200 mg. / día durante 21 días en voluntarios sanos, el AUC de Laquinimod aumentó de 2.5 pliegues sin cambiar el máximo C;

- con el uso del fenómeno concomitante con cimetidine en una dosis de 1600 mg. / el día durante 21 días en voluntarios sanos, AUC y Cmax no cambió.

Si Laquinimod es usado con CYP3A4 isoenzyme inducers (eg carbamazepine, efavirenz, fenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin), la concentración de Laquinimod y, ya que una consecuencia, su eficacia puede ser reducida, por lo tanto, el uso de estas combinaciones no es recomendado.

Interacciones separadas con inducers de isoenzyme CYP3A4:

- con el uso simultáneo con rifampicin en una dosis de 600 mg. / día durante 21 días en voluntarios sanos, el AUC de Laquinimod disminuyó de 5 pliegues sin cambiar el índice del máximo C.

Interacción con otras medicinas

Substrates de isoenzyme CYP1A2. Con uso simultáneo de cafeína con dosis repetidas de Laquinimod (0.6 mg.) en voluntarios sanos, AUC y máximo C de cafeína disminuida por 5 y 2 veces, respectivamente. Laquinimod es inducer potente de isoenzyme CYP1A2 y puede llevar a una disminución marcada en la concentración en el plasma sanguíneo de la medicina, que es metabolizada por la acción de este isoenzyme. Al usar Laquinimod con CYP1A2 isoenzyme substrates con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, ropinirole, clozapine, theophylline), es necesario ajustar la dosis de CYP1A2 isoenzyme substrates y supervisar el estado clínico del paciente a principios de la aplicación o cuando Laquinimod es anulado. A principios de la aplicación de Laquinimod en esta combinación, es necesario aumentar la dosis de substrates de isoenzyme CYP1A2 a fin de mantener su eficacia. Con la cancelación de Laquinimod, la dosis de CYP1A2 isoenzyme substrates debería ser reducida para prevenir una sobredosis que puede llevar al desarrollo de reacciones adversas serias en el lado substrate de CYP1A2 isoenzyme.

Substrates de isoenzyme CYP3A4. En la aplicación simultánea de dosis repetidas de Laquinimod (0.6 mg.) con midazolam en voluntarios sanos, un aumento de midazolam AUC fue observado aproximadamente de 1.5 pliegues sin cambiar el máximo C de midazolam.

Laquinimod es un inhibidor débil de CYP3A4 isoenzyme, que se debería considerar cuando usado concomitantly con medicinas con un índice terapéutico estrecho.

Sobredosis

En el curso de investigaciones clínicas, no había pruebas de una sobredosis de laquinimod. Tomando una dosis que excede la dosis recomendada 4 veces (2.4 mg. / día), el perfil de seguridad permaneció similar al perfil de seguridad en pacientes que toman la dosis recomendada.

Tratamiento: terapia sintomática.

Vías de administración

Dentro.

Precauciones para la sustancia Laquinimod

El uso de Laquinimod puede ser acompañado por un leve, asymptomatic aumento de hepatic transaminase actividad (ALT, GGT, ACTO), que puede ocurrir por lo general durante los 6 primeros meses del tratamiento. Vuelva al nivel inicial de la actividad por lo general ocurre dentro de 3 meses con el tratamiento continuado.

En pacientes con la insuficiencia hepatic severa (la clase C por la escala del Niño-Pugh), el uso de Laquinimod es contraindicado.

En pacientes con el fracaso renal severo (Cl creatinine <30 ml / minuto / 1.73 m2), el uso de Laquinimod es contraindicado.

Laquinimod es inducer potente de CYP1A2 isoenzyme del sistema cytochrome P450 y el uso simultáneo con medicinas metabolizadas por CYP1A2 isoenzyme puede llevar a una disminución marcada en su concentración plasma.

Si Laquinimod es usado simultáneamente con substrates de CYP1A2 isoenzyme con un índice terapéutico estrecho, el ajuste de la dosis y la observación clínica cuidadosa del paciente a principios del tratamiento con Laquinimod o con su cancelación se pueden requerir. A principios del tratamiento Laquinimod, la dosis de CYP1A2 isoenzyme substrate tendría que ser aumentada para mantener su eficacia. Con la retirada de Laquinimod, la dosis del substrate de isoenzyme CYP1A2 debería ser reducida a fin de prevenir la sobredosis y, como una consecuencia, el desarrollo de reacciones adversas serias (ver "la Interacción").

Con el uso simultáneo de Laquinimod y los inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 isoenzyme, el Laquinimod AUC puede aumentar. Es necesario evitar prolongado (más de 1 mes) aplicación simultánea de Laquinimod e inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 isoenzyme (ver "la Interacción").

Con el uso simultáneo de Laquinimod con inducers de isoenzyme CYP3A4, la concentración de Laquinimod en el plasma sanguíneo y su eficacia puede disminuir. No es recomendado la aplicación simultánea de Laquinimod con inducers de isoenzyme CYP3A4 (ver "la Interacción").

En el período temprano después de la iniciación de tratamiento con Laquinimod, una disminución de asymptomatic en la concentración de hemoglobina, por lo general de una naturaleza pasajera, sin requerir la interrupción de Laquinimod o el uso de la terapia antianémica, puede ser notada.

Influencia en la capacidad de conducir vehículos y mecanismos. Los estudios especiales no fueron conducidos. Sin embargo, en caso del desarrollo de reacciones indeseables del lado del sistema nervioso central, el cuidado debería ser tomado realizando acciones que requieren una concentración aumentada de la atención y la velocidad de reacciones psicomotores.