Instrucción para uso: Olodaterol + bromuro de Tiotropium (Olodaterolum + Tiotropii bromidum)

Grupo farmacológico

M de Cholinolytics en combinaciones

Beta-adrenomimetics en combinaciones

La clasificación (ICD-10) de Nosological

J42 bronquitis Crónica, no especificada

la bronquitis recurrente, asma de la Bronquitis, dice resollando la bronquitis, la Bronquitis crónica, la enfermedad de vías aéreas Inflamatoria, la enfermedad de bronquios, el fumador de Qatar, la Tos en enfermedades inflamatorias del pulmón y bronquio, Exacerbación de Bronquitis Crónica, bronquitis Crónica, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, bronquitis Crónica, fumadores de la bronquitis Crónicos, bronquitis espástica Crónica, Bronquitis alérgica

Enfisema de J43

Enfisema intersticial, Enfisema, enfermedad del pulmón Crónica, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, enfisema pulmonar Obstruccionista, enfisema pulmonar Crónico, enfisema pulmonar obstruccionista Crónico

J44 Otra enfermedad pulmonar obstruccionista crónica

Bronquitis alérgica, asma de la Bronquitis, bronquitis Asmática, bronquitis del resuello, la Bronquitis es una, enfermedad de bronquios obstruccionista, la Brevedad de esputo en enfermedades respiratorias agudas y crónicas, Tos en enfermedades inflamatorias del pulmón y bronquio, obstrucción del corriente de aire Reversible, enfermedad de la vía aérea obstruccionista Reversible, enfermedad de la bronquitis Obstruccionista, enfermedad del pulmón Obstruccionista, bronquitis Obstruccionista, bronquitis Espástica, enfermedad del pulmón Crónica, enfermedades del pulmón no específicas Crónicas, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, bronquitis obstruccionista Crónica, enfermedad de la vía aérea obstruccionista Crónica, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, patología del pulmón Restrictiva

J44.9 enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, no especificada

Enfermedades pulmonares obstruccionistas, obstrucción Bronquial, obstrucción bronquial, Exacerbación de enfermedad pulmonar obstruccionista crónica, obstrucción del corriente de aire reversible, obstrucción de la vía aérea Reversible, panbronchiolitis, Panbronhit, COPD, infección pulmonar Crónica, infección Crónica de las vías respiratorias inferiores, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, pulmonía obstruccionista Crónica, enfermedad del pulmón Crónica, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, enfermedad bronchopulmonary Crónica, enfermedades broncho-pulmonares Crónicas, obstrucción de la Vía aérea

Características

Características de sustancias Olodaterol + bromuro de Tiotropium

bronchodilator combinado para inhalación.

Farmacología

Acción farmacológica - bronchodilator.

Pharmacodynamics

Olodaterol - beta2-adrenomimetic de acción lenta - y tiotropium bromide-m-cholinoblocker - proveen complementario bronchodilation debido al mecanismo diferente de acción de sustancias activas y localización diferente de receptores objetivo en los pulmones.

Olodaterol tiene una afinidad alta y selectividad a receptores beta2-adrenergic. La activación de receptores beta2-adrenergic en las vías aéreas lleva al estímulo del adenilato ciclasa intracelular, que participa en la síntesis de CAMPO. Los niveles del CAMPO aumentados causan bronchodilation, relajando las células del músculo lisas de las vías respiratorias. Olodaterol es agonist selectivo de beta2-adrenoreceptors de acción lenta con un inicio rápido de la acción y un prolongado (no menos de 24 horas) efecto. Los receptores de Beta2-adrenergic están presentes no sólo en células del músculo lisas, sino también en muchas otras células, incl. Epitelial y células endoteliales de los pulmones y corazón. La función exacta de receptores beta2 en el corazón totalmente no se entiende, pero su presencia indica la posibilidad de afectar el corazón de beta2-adrenergic agonists hasta muy selectivo.

El bromuro de Tiotropium es un antagonista de receptores muscarinic de acción lenta, agente m-holin-blocking a menudo llamado en la práctica clínica. Tiene la misma afinidad para los subtipos m1-m5 de receptores muscarinic. El resultado de la inhibición de receptores m3 en la vía aérea es la relajación de músculos lisos. El efecto bronchodilator es el dependiente de la dosis y persiste durante al menos 24 horas. Una duración significativa de la acción probablemente tiene que ver con una disolución muy lenta del bromuro tiotropium de receptores m3: el período de la medio disolución es considerablemente más largo que en el bromuro ipratropium. En el modo de la inhalación de la administración, tiotropium bromuro, como el derivado de amonio N-quaternary, ejerce un efecto selectivo local (en los bronquios), mientras en dosis terapéuticas sin causar el m sistémico cholinoblocking efectos secundarios. La disolución de receptores m2 ocurre más rápido que de receptores m3, que indica un predominio de selectividad para el receptor m3 subtipo sobre receptores m2. La afinidad alta para receptores y disolución lenta del bromuro tiotropium de ligar a receptores causa un efecto bronchodilator pronunciado y prolongado en pacientes con COPD.

Bronchodilation, que se desarrolla después de la inhalación del bromuro tiotropium, es causado, en primer lugar, por la acción local (en las vías respiratorias), y no por la acción sistémica.

Las investigaciones clínicas han mostrado que la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, aplicado una vez al día por la mañana, llevó a un rápido (dentro de 5 minutos después de la primera dosis) mejora de la función del pulmón. El efecto de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro era superior al efecto del bromuro tiotropium en una dosis de 5 μg y olodaterol en una dosis de 5 μg usados como la monoterapia (el volumen de la espiración forzada en el primer segundo (FEV1) aumentó con una combinación de 0.131 litros de olodaterol + tiotropium Consumo del bromuro del bromuro tiotropium solo - en 0,058 litros y tomando sólo olodaterol - en 0,125 litros).

Con el uso de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, comparado con el uso del bromuro tiotropium y olodaterol como la monoterapia, un efecto bronchodilating más significativo se consiguió, y el rendimiento expiratorio volumétrico máximo en las horas de mañana y de la tarde aumentó.

El uso de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro llevó a una reducción del riesgo de exacerbaciones de COPD comparado con el placebo.

La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro considerablemente mejoró la capacidad inspiratory comparado con bromuro tiotropium, olodaterol o placebo, usado como la monoterapia.

La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro comparado con el placebo considerablemente mejoró el tiempo de la tolerancia de ejercicio.

Pharmacokinetics

El pharmacokinetics de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro es equivalente al pharmacokinetics de olodaterol por separado usado y bromuro tiotropium.

Olodaterol y el bromuro tiotropium son caracterizados por pharmacokinetics lineal.

El estado de equilibrio de pharmacokinetics de olodaterol se consiguió después de que 8 días con la aplicación una vez al día y el nivel de la exposición aumentaron en comparación con el uso de una dosis sola de 1.8 veces. El estado de equilibrio de pharmacokinetics del bromuro tiotropium se aplicó una vez al día después de 7 días.

Succión. Olodaterol rápidamente se absorbe, después de la inhalación una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro Cmax de olodaterol por lo general se consigue dentro de 10-20 minutos. En voluntarios sanos, después de la inhalación, la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, bioavailability absoluto de olodaterol era aproximadamente el 30%, mientras bioavailability absoluto de olodaterol después de la ingestión como una solución era <el 1%.

Así, el efecto sistémico de olodaterol después de la inhalación es principalmente realizado por la absorción en los pulmones, y la contribución de la parte tragada de la dosis al efecto sistémico es insignificante.

Después de la inhalación de una solución del bromuro tiotropium, aproximadamente el 33% de la dosis de la inhalación llega a la circulación sistémica. bioavailability absoluto con la administración oral es el 2-3%. Cmax se vigila 5-7 minutos después de la inhalación.

Distribución. La encuadernación de olodaterol a proteínas plasma es aproximadamente el 60%, Vd - 1100 litros.

La encuadernación del bromuro tiotropium a proteínas plasma es el 72%, Vd es 32 l / kilogramo. Las preinvestigaciones clínicas han mostrado que el bromuro tiotropium no penetra el BBB.

Biotransformación. Olodaterol es en gran parte metabolizado por glucuronization directo y O-demethylation seguido de la conjugación. De metabolites identificado de los seis con receptores beta2, sólo un no conjugó el derivado demethylated (SOM 1522) liga, pero este metabolite no es descubierto en el plasma después de la inhalación prolongada en la dosis terapéutica recomendada o en dosis que exceden la dosis terapéutica antes de 4 veces. En o-demethylation de olodaterol, cytochrome P450 (isozymes CYP2C9, CYP2C8 y a un pequeño grado CYP3A4) se implica. En la formación de glucuronides de olodaterol implicó isoforms de uridine diphosphate glycosyltransferase UGT2B7; UGT1A1, 1A7 y 1A9.

El nivel de biotransformación del bromuro tiotropium es insignificante. Esto es confirmado por el hecho que después de la inyección intravenosa de bromuro tiotropium a voluntarios jóvenes sanos, el 74% es emitido por los riñones sin alterar. El bromuro de Tiotropium es un ester que se parte en ethanol-N-methylskopine y ácido dithienylglycolic; Estos compuestos no ligan a receptores muscarinic.

En vitro los estudios han mostrado que alguna parte de la medicina (<el 20% de la dosis después de la inyección intravenosa) es metabolizada por la oxidación con cytochrome P450 (CYP2D6 y 3A4), seguida de la conjugación con glutathione y la formación de vario metabolites.

Excreción. La autorización total de olodaterol en voluntarios sanos es 872 ml / minuto, y la autorización renal es 173 ml / minuto. T1 final / 2 después iv aplicación de olodaterol es 22 horas, mientras T1 final / 2 después de la inhalación es aproximadamente 45 horas. Resulta que en el caso último la excreción es más dependiente de la absorción.

El total la dosis marcada por el isótopo de olodaterol, emitido a través de los riñones (incluso el compuesto paternal y todo metabolites), era el 38% después de la inyección intravenosa, después de la inyección oral - el 9%. El total dosis marcada por el isótopo, emitida a través de los riñones, de olodaterol inalterado era el 19% después de la inyección intravenosa. El total dosis marcada por el isótopo, emitida a través del intestino, era el 53% después de la inyección intravenosa, después de la inyección oral - el 84%.

Más del 90% de la dosis de olodaterol se retiró después de la inyección intravenosa durante 5 días y después de la ingestión - durante 6 días. Después de la inhalación, la excreción de olodaterol inalterado por el riñón durante el intervalo de medicación era el 5-7% del valor de la dosis en voluntarios sanos durante el estado de equilibrio de pharmacokinetics.

El bromuro de Tiotropium después de la inyección intravenosa es principalmente emitido por los riñones sin alterar (el 74%). La autorización total después de la inyección intravenosa de bromuro tiotropium a voluntarios sanos jóvenes es 880 ml / minuto. Después de la solución de la inhalación en pacientes con COPD, la excreción renal es el 18.6% (0.93 μg), la parte no absorbida restante se emite a través del intestino. La autorización renal del bromuro tiotropium excede la autorización creatinine, que indica su secreción tubular. El terminal T1 / 2 tiotropium bromuro después de la inhalación es de 27 a 45 h.

Pharmacokinetics en pacientes mayores. Las investigaciones clínicas han mostrado que, a pesar de la influencia de edad, peso corporal y sexual en la exposición sistémica a olodaterol, el ajuste de la dosis no se requiere.

En los ancianos, hay una disminución en la autorización renal de tiotropium (347 ml / minuto en pacientes con COPD antes de la edad de 65 y 275 ml / minuto en pacientes con más de 65 años COPD). Sin embargo, el ego no llevó a un aumento de los valores de AUC0-6, ss y Cmax, ss.

Raza. La comparación de los datos pharmacokinetic obtenidos en investigaciones clínicas de olodaterol reveló una tendencia hacia una exposición sistémica más alta a olodaterol en pacientes de Japón y otros pacientes de la raza asiática comparado con pacientes de la raza europea. En investigaciones clínicas de olodaterol, usado en dosis que excedieron la dosis terapéutica recomendada por un factor de 2, no había preocupación de seguridad en los pacientes de las razas caucásicas y asiáticas.

Pacientes con función renal perjudicada. En pacientes con la insuficiencia renal severa (Cl creatinine <30 ml / minuto) la exposición sistémica a olodaterol aumentó por un promedio de 1.4 veces. Esta exposición aumentada no provoca inquietudes sobre la seguridad, considerando la experiencia ganada con el uso de olodaterol en ensayos clínicos.

Después de la inhalación del bromuro tiotropium 1 veces por día durante un período del estado de equilibrio pharmacokinetics en pacientes con COPD e insuficiencia renal suave (Cl creatinine 50-80 ml / minuto) había un pequeño aumento de AUC0-6, ss en el 1.8-30% y Cmax, ss comparado con pacientes con la función renal normal (Cl creatinine> 80 mL / minuto). En pacientes con COPD y moderado a la insuficiencia renal severa (Cl creatinine <50 mL / minuto), iv administración de bromuro tiotropium causó un aumento doble de la exposición total al bromuro tiotropium (AUC0-4 aumentó el 82% y Cmax aumentó el 52%) comparado con pacientes con la función renal normal. Un aumento similar de la concentración plasma se notó después de la inhalación de polvo seco.

Pacientes con función del hígado perjudicada. En pacientes con la insuficiencia hepatic de la seriedad suave y moderada, el efecto sistémico de olodaterol no cambió. El efecto sistémico de olodaterol en pacientes con la insuficiencia hepatic de la seriedad severa no se ha estudiado.

Se supone que el fallo hepático no afecta considerablemente el pharmacokinetics del bromuro tiotropium, t. El bromuro de Tiotropium es principalmente emitido por los riñones y por la hendidura non-enzymatic de la obligación ester para formar derivados que no poseen la actividad farmacológica.

Indicaciones

La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro aplicado una vez al día se indica para la terapia de mantenimiento prolongada en pacientes con la enfermedad pulmonar obstruccionista crónica, bronquitis crónica y enfisema para reducir la obstrucción de la vía aérea y la disnea del fenómeno concomitante, reducir la frecuencia de exacerbaciones, mejorar la tolerancia de ejercicio y la calidad de vida.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad frente a olodaterol y bromuro tiotropium, una hipersensibilidad anterior frente a atropine o sus derivados (eg ipratropium bromuro y bromuro oxytropium), niños menos de 18 años de edad (debido a carencia de datos de eficacia y seguridad).

Restricciones del uso

Glaucoma de Ostrogenous, hyperplasia proestático y obstrucción del cuello de la vejiga; enfermedades cardiovasculares, incl. Insuficiencia coronaria, perturbaciones de ritmo de corazón, prolongación del intervalo de QT, hypertrophic cardiomyopathy obstruccionista, hipertensión arterial, thyrotoxicosis, asimientos; Presencia en la anamnesia de tales enfermedades como infarto de miocardio u hospitalización para paro cardíaco (durante el año anterior), amenazas de la vida arrhythmia, paroxysmal tachycardia con precio de corazón> 100; reacciones extrañas a sympathomimetic amines.

embarazo y lactancia

No hay datos clínicos del efecto de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro en el embarazo. Las preinvestigaciones clínicas usando dosis altas de olodaterol, varias veces la dosis terapéutica, establecieron los efectos típicos de beta2-adrenomimetics. El efecto inhibitorio de olodaterol en contractility uterino se debería considerar. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se debería usar en mujeres embarazadas, a menos que la ventaja potencial para la madre no exceda el riesgo potencial para el feto.

Los datos clínicos del uso de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro en mujeres de amamantamiento no están disponibles. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se debería usar en mujeres de amamantamiento, a menos que la ventaja potencial para la madre no exceda el riesgo potencial para el niño.

Para el período de aplicación de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, el amamantamiento se debería parar.

Efectos secundarios

Las reacciones adversas se revelaron sobre la base de datos obtenidos durante ensayos clínicos de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro.

Infecciones e infestaciones: nasopharyngitis.

Del lado de metabolismo y nutrición: deshidratación.

Del sistema nervioso: mareo, insomnio.

Del lado del órgano de visión: un aumento de IOP, glaucoma, visión rizada.

Del CCC: el ciliary arrhythmia, palpitaciones, tachycardia, supraventricular tachycardia, aumentó la tensión arterial.

De parte del respiratorio, tórax y órganos mediastinal: tos, hemorragias nasales, faringitis, dysphonia, bronchospasm, laringitis, sinusitis.

De la extensión gastrointestinal: sequedad insignificante en la boca, estreñimiento, candidiasis de la cavidad bucal, disfagia, gastroesophageal reflujo, gingivitis, glossitis, stomatitis, obstrucción intestinal, incluso obstrucción intestinal paralítica.

De la piel: infecciones de piel y úlceras en la piel, seque la piel.

Reacciones alérgicas: erupción, picor, angioedema, urticaria, hipersensibilidad, incluso reacciones de tipo inmediato.

Del sistema musculoskeletal y tejido conjuntivo: el arthralgia, que se hincha en la región conjunta, dolor de espalda (este efecto secundario se atribuye a la forma de la dosis, y no a los componentes de la combinación).

Del sistema de riñón y urinario: dysuria, retención urinaria (más a menudo en hombres con predisposición de factores), infección del tracto urinario.

Muchos de estos efectos no deseados son debido a la acción anticholinergic del bromuro tiotropium o la acción beta2-adrenomimetic de olodaterol. Por lo tanto, es necesario tener la posibilidad en cuenta de efectos indeseables que son característicos de la clase entera de la beta-adrenomimetics, como arrhythmia, myocardial ischaemia, angina de pecho, hypotension, temblor, dolor de cabeza, nerviosismo, náusea, espasmos del músculo, fatiga, malestar, hypokalemia, hiperglucemia y acidosis metabólica.

Beta2-adrenergic agonists de acción lenta como el olodaterol, uno de los componentes activos de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, aumenta el riesgo de accidentes relacionados con la asma fatales. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se indica para el tratamiento del asma (ver «Precauciones»).

Hablan de las reacciones del lado siguientes más detalladamente en otras secciones de esta descripción:

- las reacciones de hipersensibilidad del tipo inmediatas (ver «Precauciones»);

- bronchospasm paradójico (ver «Precauciones»);

- el daño de funciones visuales en el glaucoma del ángulo cerrado (ver «Precauciones»);

- la retención urinaria aumentada (ver «Precauciones»).

Resultados de ensayos clínicos de COPD

Ya que los ensayos clínicos se han conducido con un juego diferente de condiciones, la frecuencia de acontecimiento de reacciones adversas observadas en estos estudios puede no coincidir con los obtenidos en otros estudios y observados en la práctica clínica.

El programa clínico para la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro incluyó a 7151 pacientes con COPD en dos juicios de control activos de 52 semanas, una prueba controlada del placebo de 12 semanas, tres juicios de la transición controlados por el placebo de 6 semanas y cuatro juicios de duración más cortos adicionales. Un total de 1988 pacientes recibió al menos 1 dosis de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro. Las reacciones adversas observadas en estudios que duran menos que o igual a 12 semanas eran consecuentes con los observados en juicios de 52 semanas en los cuales una base de datos de seguridad primaria se estaba formando.

La base de datos de seguridad primaria consistió en un fondo de datos obtenidos de dos juicios de 52 semanas, dos veces ciegos, confirmatorios con control activo y grupos paralelos. En estos juicios, 4162 pacientes adultos con COPD (mujer de sexo masculino y del 27.1% del 72.9%) de edad de 40 años y más viejo participaron. De éstos, 1029 pacientes recibieron una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro 1 vez por día. Este grupo consistió principalmente en representantes de la raza de Caucasoid (el 71.1%) con una edad media de 63.8 años y una línea de fondo deliberada media el nivel de FEV1 del 43.2%. En estos dos estudios, 5 μg del bromuro tiotropium y 5 μg de olodaterol se usaron como mandos activos, el placebo no se usó.

En los dos ensayos clínicos puestos en una lista encima, las reacciones adversas se observaron en el 74% de pacientes que reciben la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, comparado con 76.6 y el 73.3% en los grupos que reciben 5 μg de olodaterol y 5 μg del bromuro tiotropium, respectivamente. La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas era el 7.4% en el grupo que recibe la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, comparado con 9.9 y el 9% para grupos de pacientes que reciben 5 μg de olodaterol y 5 μg del bromuro tiotropium. El más a menudo, la razón de rechazar el tratamiento era una exacerbación de COPD.

Las reacciones adversas serias más frecuentes eran la exacerbación de COPD y pulmonía.

Los datos combinados del número y el frecuencia de reacciones adversas que ocurrieron en> el 2% de pacientes COPD de edad de 40 años y más (y más a menudo que en cualquier de los grupos de la comparación que usan tiotropium bromuro y / u olodaterol) en dos 52 semanas dos veces Ciegan juicios confirmatorios con el control activo e igualan grupos. El primer grupo de cifras es los datos para el grupo que recibe la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro 1 vez por día (N = 1029, en paréntesis en el por ciento), el segundo para el grupo de control que recibe tiotropium bromuro en una dosis de 5 μg una vez al día (N = 1033, Entre paréntesis en el por ciento) y el tercer para el grupo de control que recibe oligoterol en una dosis de 5 μg una vez al día (N = 1038, en paréntesis en el por ciento).

Infecciones e infestaciones: nasopharyngitis 128 (el 12.4%); el 121 (el 11.7%) y el 131 (el 12.6%).

De parte del respiratorio, tórax y órganos mediastinal: tosa el 40 (el 3.9%); el 45 (el 4.4%) y el 31 (el 3%).

Del sistema musculoskeletal y tejido conjuntivo: dolor de espalda el 37 (el 3.6%); el 19 (el 1.8%) y el 35 (el 3.4%).

Otras reacciones de la medicina adversas en pacientes que reciben la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, que ocurrió en una frecuencia de o menos del 3% durante ensayos clínicos, se ponen en una lista abajo.

Del lado de metabolismo y nutrición: deshidratación.

Del sistema nervioso: mareo, insomnio.

De parte del órgano de visión: glaucoma, IOP aumentado, visión borrosa.

Del CCC: atrial fibrillation, palpitación severa, supraventricular tachycardia, tachycardia, hipertensión.

De parte del respiratorio, tórax y órganos mediastinal: epistaxis, faringitis, dysphonia, bronchospasm, laringitis, sinusitis.

De la extensión gastrointestinal: sequedad de boca, estreñimiento, oropharyngeal candidiasis, disfagia, GERD, gingivitis, glossitis, stomatitis, obstrucción intestinal, incluso ileus paralítico.

De la piel del tejido subcutáneo: la erupción, picor, angioedema, urticaria, infección de piel, ulceración de piel, seca la piel, reacciones de hipersensibilidad (incluso reacciones inmediatas).

Del sistema musculoskeletal y tejido conjuntivo: arthralgia, hinchazón de las uniones.

Del sistema de riñón y urinario: retención urinaria, dysuria, infección del tracto urinario.

Interacción

Aunque ningunos estudios especiales de interacciones de la medicina se condujeran, tiotropium bromuro se usó junto con otras medicinas para COPD, incluso methylxanthines, esteroides para administración oral e inhalación, sin signos clínicos de interacciones de la medicina.

Uso combinado a largo plazo de bromuro tiotropium con otro m holinoblokatorami no estudiado. Por lo tanto, el uso combinado a largo plazo de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro con otro m cholinoblocking medicinas no se recomienda.

El uso simultáneo de otras medicinas adrenergic puede aumentar los efectos indeseables de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro.

El uso simultáneo de derivados xanthine, esteroides o diuréticos (no perteneciendo al grupo de agentes que ahorran el potasio) puede realzar el efecto hypokalemic de adrenomimetics.

La beta-adrenoblockers puede debilitar el efecto de olodaterol o contrariar este efecto. En este caso, el uso de beta 1-blockers es preferible, aunque se debieran usar con la precaución.

Los inhibidores de MAO, tricyclic antidepresivos u otras medicinas capaces de prolongar el intervalo QTc pueden realzar la acción de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro en CCC.

El uso combinado de olodaterol con ketoconazole aumentó la exposición sistémica a olodaterol por un factor de 1.7, que no afectó la seguridad. No se requiere un cambio de la dosis.

Medicinas de Adrenergic. El cuidado se debería tener con la administración adicional de medicinas adrenergic con cualquier vía de administración. Es posible realzar el efecto sympathomimetic de olodaterol, uno de los componentes de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro (ver «Precauciones»).

Sympathomimetics, xanthine derivados, esteroides o diuréticos. El bromuro de Tiotropium se usó junto con el sympathomimetics (la beta-agonists) de corto y de acción lenta, bronchodilators, methylxanthines y esteroides orales o inhalados sin aumentar reacciones adversas. El uso conjunto de derivados xanthine, esteroides o diuréticos puede realzar cualquier acción hypokalemic de olodaterol (ver «Precauciones»).

Diuréticos «No ahorro del potasio». La beta agonists puede perjudicar enormemente cambios de ECG y / o hypokalemia que resulta del uso de diuréticos «no ahorro del potasio» (como lazo o diuréticos thiazide), sobre todo cuando la dosis recomendada de la beta-agonist se excede. El significado clínico de estos efectos es desconocido, sin embargo advierta se debería ejercer usando una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro con diuréticos «no ahorro del potasio».

Los inhibidores de MAO, tricyclic antidepresivos, medicinas que amplían el intervalo QTc. Con el cuidado especial, una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, así como otras medicinas que contienen beta2 agonists, se debería usar en pacientes que reciben inhibidores de MAO o antidepresivos tricyclic u otras medicinas con una capacidad conocida de ampliar el intervalo QTc. Estas medicinas pueden realzar el efecto de adrenomimetics en CCC. Una medicina con una capacidad conocida de ampliar el intervalo QTc puede tener que ver con un peligro mayor de desarrollar ventricular arrhythmias.

Beta-blockers. Los antagonistas de receptores de la beta-adrenergic (beta-adrenoblockers) y olodaterol - un componente de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro - en una aplicación conjunta pueden afectar mutuamente negativamente el efecto de cada una de estas medicinas. La beta-adrenoblockers no sólo bloquea los efectos de beta-agonists, pero también puede causar bronchospasm severo en pacientes con COPD. En este aspecto, los pacientes con COPD, por regla general, no deberían recibir el tratamiento con la beta-blockers. Sin embargo, en ciertas condiciones (eg profilaxis después del infarto de miocardio), la beta-blockers no tiene una alternativa aceptable para el uso en pacientes con COPD. En tales casos, cardioselective beta-blockers se debería usar, aunque se debieran administrar con la precaución.

Medicinas de Anticholinergic. Hay posibilidad de la interacción aditiva con medicinas anticholinergic conjuntamente usadas. En este aspecto, el uso combinado de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro con otras medicinas que contienen el componente anticholinergic se debería evitar. Esto puede llevar a efectos secundarios anticholinergic aumentados (ver «Precauciones»).

Inhibidores de cytochrome P450 y proteína de transporte P-gp. En un estudio de interacción farmacológica con el uso de ketoconazole, un inhibidor fuerte de CYP y P-gp, un aumento de 1.7 pliegues de Cmax y AUC de olodaterol se observó. Olodaterol fue evaluado en ensayos clínicos que duran hasta 1 año en dosis que exceden la dosis terapéutica recomendada antes de 2 veces. La corrección de la dosis de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se requiere.

Sobredosis

Síntomas: una sobredosis de olodaterol puede llevar a efectos pronunciados típicos de beta2-adrenomimetics, por ejemplo, myocardial ischemia, tensión arterial aumentada o disminuida, tachycardia, arrhythmias, palpitaciones, mareo, nerviosismo, insomnio, ansiedad, dolor de cabeza, temblor, sequedad de boca, Músculo del espasmo, náusea, fatiga, malestar, hypokalemia, hiperglucemia y acidosis metabólica.

Cuando las dosis altas del bromuro tiotropium se usan, las manifestaciones del m cholinoblocking acción son posibles. Después de una aplicación de la inhalación de 14 días del bromuro tiotropium en dosis hasta 40 μg, ningunos acontecimientos adversos significativos se observaron en individuos sanos, excepto la sequedad de las membranas mucosas nasales y el oropharynx, cuya frecuencia dependió de la dosis (10-40 μg por día). La excepción era una reducción clara de la salivación, que comienza a partir del 7mo día de la aplicación.

Tratamiento: la toma de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro se debería discontinuar. El tratamiento soportante y sintomático se indica. En casos severos, la hospitalización es necesaria. El uso de beta1-blockers se puede recomendar, pero sólo con el cuidado sumo, porque El uso de estas medicinas puede causar bronchospasm.

Los riesgos asociados con la sobredosis de cada componente de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro se ponen en una lista abajo.

Bromuro de Tiotropium. El uso de dosis altas del bromuro tiotropium puede causar signos de anticholinergic y síntomas. Sin embargo, ningunos efectos secundarios anticholinergic sistémicos se observaron después de una dosis sola de hasta 282 μg del bromuro tiotropium en 6 voluntarios sanos. En estudios que implican a 12 voluntarios sanos después de una inhalación sola de 141 μg del bromuro tiotropium, la conjuntivitis bilateral y la sequedad de boca se observaron. La sequedad en la boca / laringe y sequedad de las membranas mucosas nasales se observó en voluntarios sanos después de una inhalación de 14 días de una solución del bromuro tiotropium en una dosis de 40 μg en un estudio dependiente de la dosis (μg 10-40 diariamente).

Olodaterol. Los signos esperados y los síntomas de una sobredosis de olodaterol son lo mismo como en el estímulo de la beta-adrenergic excesivo e incluyen casos de myocardial ischemia, angina de pecho, hipertensión o hypotension, tachycardia, arrhythmia, latido del corazón rápido, mareo, nerviosismo, insomnio, ansiedad, dolor de cabeza, temblor, sequedad En la boca, espasmos del músculo, náusea, fatiga, malestar, hypokalemia, hiperglucemia y acidosis metabólica. Como con otras medicinas sympathomimetic, casos del paro cardiaco y hasta la muerte puede tener que ver con una sobredosis de olodaterol.

El tratamiento de una sobredosis incluye la abolición del uso de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro y la cita de apropiado sintomático y terapia de mantenimiento. El uso de la beta-blockers cardioselective sólo se puede considerar en vista del hecho que estas medicinas pueden causar bronchospasm. Hay pruebas insuficientes para sugerir que la diálisis es eficaz para la sobremedicación de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro. En caso de una sobredosis se recomienda supervisar funciones cardíacas.

Vías de administración

Inhalación.

Precauciones

La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se debería usar para el asma bronquial. La eficacia y la seguridad de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro en el asma bronquial no se han estudiado.

bronchospasm agudo. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se indica para el tratamiento de episodios agudos de bronchospasm, es decir Como una ambulancia.

Hipersensibilidad. Después de la aplicación de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad del tipo inmediato es posible.

bronchospasm paradójico. El uso de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, así como otras medicinas inhaladas, puede llevar a bronchospasm paradójico, a veces amenazas de la vida. En caso de bronchospasm paradójico, la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro se debería inmediatamente discontinuar y la terapia alternativa se debería prescribir.

Pacientes con función renal perjudicada. Desde tiotropium bromuro es emitido principalmente por los riñones, los pacientes con la insuficiencia renal moderada y severa (Cl creatinine <50 ml / minuto), usando una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, deberían ser con cuidado supervisados por un médico.

Desórdenes del lado del órgano de vista. Los pacientes deberían ser familiares con el uso correcto de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro. No permita que solución o aerosol entren en los ojos. El dolor o la incomodidad en los ojos, visión rizada, halos visual alrededor de las fuentes de la luz combinadas con el enrojecimiento de los ojos causados por el edema de la conjuntiva y la córnea, pueden ser síntomas del glaucoma del ángulo cerrado agudo. Desarrollando cualquier combinación de estos síntomas, se debería poner en contacto inmediatamente con un especialista. Las gotas para los ojos que tienen un efecto miotic no se consideran el tratamiento eficaz.

Efectos cardiovasculares. Olodaterol, como otro beta2-adrenomimetics, puede tener un efecto clínicamente significativo en CCC en algunos pacientes (precio de corazón aumentado, tensión arterial aumentada y / o el aspecto de los síntomas correspondientes). Si estos síntomas ocurren, el tratamiento tendría que discontinuarse. Además, se relató que beta2-adrenomimetics llevó a cambios de ECG como el allanamiento de la onda T y depresión de segmento de S., aunque el significado clínico de estos cambios sea desconocido.

Hypokalemia. Beta-2-adrenomimetics en algunos pacientes puede llevar al desarrollo de hypokalemia, que crea los requisitos previos para el acontecimiento de efectos indeseables en CAS. Reducir la concentración de potasio en el suero de la sangre es por lo general a corto plazo y no requiere su relleno. En pacientes con COPD severo, el hypokalemia puede aumentar debido a hypoxia y tratamiento del fenómeno concomitante y aumentar el riesgo de arrhythmias.

Hiperglucemia. El uso inhalado de dosis grandes de beta2-adrenomimetics puede llevar a un aumento de la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo.

La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se debería usar en la combinación con ninguna otra medicina que contiene beta2-adrenomimetics de acción lenta.

Influencia en la capacidad de conducir vehículos y mecanismos. Los estudios para estudiar el efecto en la capacidad de conducir vehículos y mecanismos no se han realizado. El cuidado se debería tomar realizando estos tipos de actividades; mayo desarrolla el mareo o la visión borrosa.

El riesgo de muerte se asoció con el asma. Los datos de estudios controlados por el placebo grandes con pacientes del asma indicaron que beta2-adrenomimetics puede aumentar el riesgo de muerte asociada con el asma. No hay datos para establecer si beta2-adrenomimetics de acción lenta afectan el aumento de la mortalidad en pacientes con COPD.

En un estudio controlado por el placebo de 28 semanas en los Estados Unidos, un aumento de la mortalidad en pacientes tratados con salmeterol se mostró comparando la seguridad de otro beta2-adrenomimetic de acción lenta (salmeterol) con el placebo con cada adición a la terapia antiasmática estándar. El peligro mayor de muerte asociada con el asma se considera un efecto clásico de beta2-adrenomimetics de acción lenta, incluso olodaterol, uno de los componentes activos de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro. Estudia suficiente para establecer la relación entre el aumento de la mortalidad relacionada con la asma en pacientes que reciben la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se realizaron. La eficacia y la seguridad de la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro en pacientes con el asma no se han establecido. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se indica para el tratamiento del asma.

Exacerbación de la enfermedad y episodios agudos. El tratamiento con una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se debería comenzar en pacientes con la exacerbación de COPD, que puede ser una condición que amenaza la vida. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no se ha estudiado en pacientes con la exacerbación de COPD. El uso de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro en tal estado es inadecuado.

La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro no debería ser usada para aliviar síntomas agudos, es decir En la forma de la terapia de emergencia para el tratamiento de episodios agudos de bronchospasm. El uso de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro para aliviar síntomas agudos no se ha estudiado, y las dosis elevadas de esta combinación con tales objetivos no se deberían usar. Los síntomas agudos se deberían tratar con beta2-adrenergics inhalado de la interpretación corta.

Antes del tratamiento inicial con una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, los pacientes que antes usaron la interpretación corta inhalaron beta2-adrenomimetics en una base regular (por ejemplo, 4 veces por día) se debería advertir sobre la necesidad de rechazar el uso regular de estas medicinas y usarlos sólo para el alivio sintomático de síntomas respiratorios agudos. Designando una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, el médico de cabecera también debería prescribir que una interpretación corta inhalara beta2-adrenomimetic e instruya al paciente de cómo usar la medicina. Un aumento de la dosis de beta2-adrenomimetic inhalado de la interpretación corta es un signo de una exacerbación de la enfermedad que requiere la intervención médica inmediata.

La exacerbación de COPD puede ser aguda durante varias horas o crónica durante varios días o más larga. Los signos de una exacerbación de la enfermedad son la carencia del control de los síntomas de bronchoconstriction con el uso de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, una disminución en la eficacia de interpretación corta beta2-adrenergic inhalaciones o la necesidad de un uso más frecuente de beta2-adrenomimetics de una acción más corta que de costumbre. En tales casos, la condición del paciente se debería inmediatamente reexaminar y la estrategia de tratamiento de COPD se revisa. Un aumento de la dosis diaria de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro encima del recomendado en tal situación es inaceptable.

Uso excesivo de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro y aplicación juntos con otro beta2-adrenomimetics de acción lenta. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro, así como otras medicinas inhaladas que contienen beta2-adrenomimetics, más a menudo no se debería usar que recomendado en una dosis exceder recomendado o en la combinación con otras medicinas que contienen beta2-adrenomimetics de acción lenta, Esto puede llevar a una sobredosis. Hay datos de efectos cardiovasculares clínicamente significativos y muertes asociadas con el uso excesivo de medicinas sympathomimetic inhaladas.

Reacciones de hipersensibilidad del tipo inmediata. Después de aplicar la combinación de olodaterol + el tiotropium bromuro, reacciones de hipersensibilidad del tipo inmediato como la urticaria, angioedema (incluso el hinchazón de los labios, lengua, laringe), erupción, bronchospasm, anaphylaxis, o prurito se puede desarrollar. Si tales reacciones ocurren, inmediatamente pare la terapia con una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro y considere terapias alternativas. Los pacientes con una historia conocida de la hipersensibilidad frente a atropine y sus derivados, administrando tiotropium el bromuro estructuralmente cerca de atropine, se deberían con cuidado vigilar usando una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro para el acontecimiento de reacciones de hipersensibilidad similares.

bronchospasm paradójico. Como otras medicinas inhaladas, la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro puede causar bronchospasm paradójico, incl. Amenazas a vida. Si bronchospasm paradójico ocurre, la combinación de olodaterol + tiotropium bromuro se debería parar inmediatamente y una terapia alternativa se prescribe.

Efectos cardiovasculares. Olodaterol, como otro beta2-adrenomimetics, puede causar efectos cardiovasculares clínicamente significativos en algunos pacientes, manifestados por el precio de corazón aumentado, TRISTE o PAPÁ, y / o el aspecto de los síntomas correspondientes. Cuando estos efectos ocurren, el uso de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro se debería suspender. Además, se sabe que causa de la beta-adrenomimetics cambios de ECG, como allanamiento de la onda T, prolongación del intervalo QTc y depresión del segmento de S. El significado clínico de estas observaciones es desconocido. beta2-adrenomimetics de acción lenta se debería usar con la precaución en pacientes con la enfermedad cardiovascular, sobre todo con el paro cardíaco, arrhythmia cardíaco, hypertrophic cardiomyopathy obstruccionista e hipertensión.

Enfermedades acompañantes. Olodaterol, como otro sympathomimetic amines, se debería usar con la precaución en pacientes con desórdenes convulsivos o thyrotoxicosis, una prolongación conocida o sospechada del intervalo QT y una respuesta extraña al tratamiento con sympathomimetic amines. Hay pruebas que IV inyección de beta2-adrenomimetic-led albuterol-relacionado una exacerbación de la diabetes existente mellitus y ketoacidosis.

Empeoramiento de funciones visuales en glaucoma del ángulo cerrado. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro se debería usar con la precaución en pacientes con el glaucoma del ángulo cerrado. El médico de cabecera y el paciente deberían tener en cuenta los signos y síntomas del glaucoma de cierre del ángulo agudo (eg, dolor e incomodidad en el ojo, visión borrosa, aureolas visuales o imágenes en color combinadas con la reparación de los ojos causados por conjunctival hyperemia y edema córneo). Se debería instruir el paciente sobre la necesidad de la consulta inmediata de un doctor en el desarrollo de cualquier de estos signos o síntomas.

El empeoramiento de la condición se asoció con la retención urinaria. La combinación de olodaterol + tiotropium bromuro se debería usar con la precaución en pacientes con una tardanza de la orina. El médico de cabecera y el paciente deberían tener en cuenta los signos y síntomas de hyperplasia proestático y obstrucción del cuello de la vejiga (eg dificultad micción que orina, dolorosa), sobre todo en pacientes con hyperplasia proestático y obstrucción del cuello de la vejiga. Se debería instruir el paciente sobre la necesidad de la consulta inmediata de un doctor en el desarrollo de cualquier de estos signos o síntomas.

Función renal perjudicada. Desde tiotropium bromuro es emitido principalmente por los riñones, la escucha cuidadosa de efectos secundarios anticholinergic en pacientes con el daño renal moderado o severo (Cl creatinine menos que o igual a 60 ml / minuto) la recepción de una combinación de olodaterol + tiotropium bromuro se debería emprender.

Hypokalemia e hiperglucemia. La beta-adrenomimetics puede causar hypokalemia significativo en algunos pacientes, que pueden llevar a efectos cardiovasculares adversos. La disminución en niveles del potasio del suero es por lo general pasajera y no requiere el relleno. La inhalación de dosis altas de beta2-adrenomimetics puede causar un aumento del nivel de glucosa en el plasma sanguíneo.

En pacientes con COPD severo, el hypokalemia puede ser potentiated por hypoxia y medicación del fenómeno concomitante (ver «la Interacción»), que puede aumentar la sensibilidad frente a arrhythmias cardíaco.

En investigaciones clínicas con el uso prolongado de olodaterol, las disminuciones clínicamente significativas en niveles del potasio en el suero de la sangre o cambios de niveles de glucosa de la sangre eran infrecuentes y comparables a los observados con el placebo. El uso de olodaterol no se estudió en pacientes con el control insuficiente de la diabetes mellitus.