Instrucción para uso: Pomalidomide

Nombre comercial de la medicina – Imnovid

El nombre latino de la sustancia Pomalidomide

Pomalidomidum (género. Pomalidomidi)

Nombre químico

(RS)-4-Amino-2-(2,6 dioxopiperidin 3 yl) isoindoline-1,3-dione

Fórmula gruesa

C13H11N3O4

Grupos farmacológicos:

Otros agentes antineoplastic

Medicinas inmunosupresivas

La clasificación (ICD-10) nosological

C90.0 myeloma Múltiple: myeloma múltiple; Myeloma

Código de CAS

19171-19-8

Características de la sustancia Pomalidomide

Agente del antitumor de Immunomodulating.

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La masa molecular de pologmidomide es 273.24. Pomalidomide es un polvo amarillo, ha limitado o solubilidad baja en solventes orgánicos y solubilidad baja en soluciones acuosas en todos los valores del pH (aproximadamente 0.01 mg. / ml). Debido a la presencia de un átomo de carbón chiral, el pomalidomide existe como una mezcla racemic del enantiomers de R (+) y S (-).

Farmacología

Acción del modo - Immunomodulating.

Pharmacodynamics

Mecanismo de acción. Pomalidomide tiene anti-myeloma directo tumorocidal actividad, demuestra la acción immunomodulatory e inhibe células stromal que apoyan el crecimiento de células del tumor myeloma. Pomalidomide selectivamente inhibe la proliferación y causa apoptosis de células del tumor hematopoietic. Además, el pologidomide inhibe la proliferación de líneas celulares myeloma múltiples resistentes a lenalidomide y tiene synergism con dexamethasone para apoptosis tanto de sensible como de lenalidomide-resistente líneas celulares del tumor. Pomalidomide realza la inmunidad celular con la participación de células T y asesinos naturales e inhibe la formación de cytokines a favor de inflamatorio (eg TNF-α e IL-6) por monocytes. Pomalidomide también inhibe angiogenesis, bloqueando la migración y la adherencia de células endoteliales.

Pharmacokinetics

Absorción. Después de un consumo oral solo, la absorción de pamildomide es al menos el 73%, y Cmax es alcanzado después de 2-3 horas. La exposición sistémica a pamildomide (en términos de AUC) aumenta casi en línea recta y en la proporción con la dosis. Con medicación múltiple, el nivel de acumulación de pamildomide es el 27-31% para AUC.

Cuando combinado con una comida de la caloría alta con un contenido de grasas significativo, el precio de succión de pologidomide reduce la velocidad, el valor de disminuciones de Cmax en aproximadamente el 25%, pero el consumo total prácticamente no cambia, las disminuciones de AUC en sólo el 8%. Por lo tanto, el pomalidomide puede ser tomado sin tener en cuenta la dieta.

Distribución. VSS aparente medio de pologidomide está en la variedad de 62-138 litros. Después de aplicarse pamildomide durante 4 días a 2 mg. por día, es encontrado en el fluido seminal de voluntarios sanos en una concentración aproximadamente del 67% del nivel plasma, que es conseguido después de 4 horas (Tmax aproximado) después de tomar la medicina. En la encuadernación de vitro de enantiomers de pologmidomide con proteínas plasma humanas está en la variedad del 12 a 44% y no depende de la concentración.

Biotransformación. En voluntarios sanos, después de la ingestión sola del 14C-pologidomide (2 mg.), el componente principal en la sangre era pologidomide (aproximadamente el 70% de la radiactividad plasma). La cantidad de metabolites no excedió el 10% con relación al compuesto paternal o el nivel de radiactividad plasma total.

Hydroxylation seguido de glucuronization o hidrólisis es el camino metabólico principal. En vitro isoenzymes del sistema cytochrome P450 CYP1A2 y CYP3A4 eran las enzimas principales implicadas en el hydroxylation de pologidomide. Isoenzymes CYP2C19 y CYP2D6 tenían menos importancia. Pamildomide también es un substrate de P-glycoprotein (P-gp) en vitro. El uso combinado de pamildomide con un inhibidor activo de CYP3A4 / 5 y P-gp ketoconazole o con CYP3A4 potente / 5 inducer carbamazepine no tenía un efecto clínicamente significativo en la exposición de pologidomide. El uso combinado del inhibidor activo de CYP1A2 fluvoxamine en la presencia de ketoconazole aumentó el efecto de pamildomide en el 104% en un intervalo de confianza del 90% (el 88-122%) comparado con la combinación de pologidomide + ketoconazole. Si un inhibidor activo de CYP1A2 (eg ciprofloxacin, enoxacin y fluvoxamine) es usado junto con pamalidomide, los pacientes deberían ser con cuidado supervisados para identificar puntualmente reacciones de la medicina no deseadas.

Basado en en datos vitro, el pamidomide no induce o inhibe cytochrome P450 isoenzymes, no inhibe otros transportadores de la medicina estudiados. Combinándose pologmidomide con substrates de tales caminos, las interacciones de la medicina clínicamente significativas son improbables.

Excreción. T1 medio / 2 de pologmidomide del plasma era 9.5 horas en voluntarios sanos y 7.5 horas en pacientes con myeloma múltiple. La autorización total media (CL / F) de pologidomide es aproximadamente 7-10 l / h.

En voluntarios sanos, después de una ingestión sola del 14C-pologidomide (2 mg.), aproximadamente 73 y el 15% de la dosis radiactiva fueron emitidos a través de los riñones e intestinos. Al mismo tiempo, aproximadamente el 2% y el 8% de la dosis de pogalidomide con una etiqueta de carbón fueron emitidos a través de los riñones e intestinos en la forma sin alterar.

Pomalidomide es en gran parte la biotransformación, y los metabolites formados son principalmente emitidos a través de los riñones. Tres metabolites principales formados a consecuencia de la hidrólisis o hydroxylation seguido de glucuronization explican 23, 17 y el 12% del total metabolites en la orina, respectivamente.

La cantidad de metabolites formado con la participación de cytochrome P450 era aproximadamente el 43% de la radiactividad total y not-CYP-dependent hydrolytic metabolites - el 25%. En la forma no modificada, el 10% de pologidomide (el 2% a través de los riñones y el 8% a través del intestino) es emitido.

Grupos pacientes especiales

Niños y adolescentes. Los datos del uso de pamildomide en niños y adolescentes (<18 años) no hacen.

Los ancianos. No hay datos del pharmacokinetics de pamildomide en pacientes mayores. Las investigaciones clínicas no requirieron cambios de la dosis de pacientes más de 65 años de la edad quien recibió pologiideomide.

Insuficiencia renal. Los estudios de pamildomide en pacientes con la insuficiencia renal no han sido conducidos.

Fallo hepático. Los estudios de pamildomide en pacientes con la insuficiencia hepatic no han sido conducidos.

Resultados de estudio de seguridad preclínicos

En un estudio toxicológico en ratas, el pologidomide fue bien tolerado en dosis de 50, 250 y 1000 mg. / kilogramo / día con la medicación repetida durante 6 meses. No había reacciones indeseables a la medicina con la medicación de hasta 1000 mg. pamildomide / kilogramo / día (175 veces más alto que la dosis terapéutica de 4 mg.). Pomalidomide no mostró un efecto mutagenic y no causó aberraciones cromosómicas en la sangre periférica humana lymphocytes o la formación de micronúcleos en erythrocytes policromático de la médula ósea de ratas en dosis hasta 2000 mg. / kilogramo / día. Pomalidomide tenía un efecto teratogenic tanto en ratas como en conejos cuando aplicado durante organogenesis principal.

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Pharmacodynamics

La capacidad de pologidomide de prolongar el intervalo QTc fue evaluada en un centro solo, dos veces ciego, estudio de la transición (N = 72) utilización de 4 mg. de pologidomide, 20 mg. de pologidomide, placebo, y 400 mg. de moxifloxacin (control confirmatorio). Después de aplicarse pamildomide en dosis de 4 y 20 mg., ningún efecto de prolongación significativo de pologidomide en QTc fue observado.

Pharmacokinetics

Absorción. Después de tomar una dosis oral sola de Cmax, pologmidomide en el plasma sanguíneo es alcanzado dentro de 2-3 horas. La exposición sistémica (AUC) de pologidomide aumenta aproximadamente en la proporción con la dosis.

En pacientes con myeloma múltiple que recibieron pragmadomide en una dosis de 4 mg. en la monoterapia o en la combinación con dexamethasone, la exposición a pamildomide en el estado de equilibrio era AUC 400 ng · h / ml y Cmax 75 ng / ml. Después de la inyección repetida, el nivel de acumulación de pamildomide se extiende del 27 a 31%.

Distribución. VSS aparente medio de pologidomide está en la variedad de 62-138 litros. Pomalidomide es distribuido en el fluido seminal de voluntarios sanos en una concentración aproximadamente del 67% del nivel 4 plasma horas después de la inyección (Tmax aproximado) en una dosis de 2 mg. 1 vez por día. La encuadernación a proteínas plasma humanas es el 12-44% y no depende de la concentración. Pomalidomide es un substrate de P-gp.

Metabolismo. Pomalidomide es metabolizado principalmente en el hígado vía CYP1A2 y CYP3A4. En en experimentos de vitro, CYP1A2 y CYP3A4 han sido identificados como las enzimas principales implicadas en hydroxylation CYP-mediado de pologidomide; Una contribución adicional a este proceso fue hecha por CYP2C19 y CYP2D6.

Excreción. T1 medio / 2 de pologmidomide del plasma es aproximadamente 9.5 horas en voluntarios sanos y aproximadamente 7.5 horas en pacientes con myeloma múltiple. El CL / F de pologmidomide es 7-10 l / h.

Después de un consumo oral solo del 14C-pomildomide (2 mg.) por voluntarios sanos, aproximadamente 73 y el 15% de la dosis radiactiva fueron descubiertos en orina y heces, respectivamente, incluso. Aproximadamente el 2% y el 8% eran sin alterar.

Interacciones de la medicina

Las medicinas que inhiben el metabolismo de pologidomide

Inhibidores de CYP1A2. El efecto de inhibidores CYP1A2 sin el uso del fenómeno concomitante de inhibidores de CYP3A4 y P-gp es desconocido. Sin embargo, el uso del fenómeno concomitante de fluvoxamine (un inhibidor potente de CYP1A2) y ketoconazole (un inhibidor potente de CYP3A4 y Pgp) en 12 voluntarios de sexo masculino sanos causó un aumento de la exposición a pamildomide (valor geométrico medio de AUCinf) en el 146% comparado con la monoterapia con pologidomide (ver p. "Interacción").

Inhibidores fuertes de CYP3A4 y P-gp. El uso del fenómeno concomitante de ketoconazole (un inhibidor fuerte de CYP3A4 y P-gp) en 16 voluntarios sanos (hombres) causó un aumento de la exposición de pamildomide (geométrico medio de AUCinf) en el 19% comparado con la monoterapia con pomidomide.

Las medicinas que inducen el metabolismo de pologidomide

Inductores fuertes CYP1A2. El uso del fenómeno concomitante de pologmidomide con medicinas que son inducers de CYP1A2 no ha sido estudiado, pero puede reducir la exposición de pologidomide.

Inductores fuertes CYP3A4. El uso del fenómeno concomitante de carbamazepine en 16 voluntarios de sexo masculino sanos llevó a una disminución en la exposición de pologidomide (quiera decir el valor geométrico de AUCinf) en el 21% comparado con la monoterapia con pologidomide.

Dexamethasone. El uso del fenómeno concomitante repetido de 4 mg. amidomide en 4 mg. y dexamethasone en dosis de 20 a 40 mg. (suavemente inducible CYP3A4 inducer) en pacientes con myeloma múltiple no afectaron los parámetros pharmacokinetic de pologidomide comparado con la monoterapia con pomadidomide.

En vitro, el pologidomide no inhibe o induce enzimas CYP450 implicadas en el metabolismo de la medicina y sus transportadores.

Aplicación de la sustancia Pomalidomide

Pomalidomide en la combinación con dexamethasone es indicado para el tratamiento de pacientes adultos con myeloma múltiple recurrente y refractario que recibieron al menos dos cursos anteriores del tratamiento, tanto incluso lenalidomide como incluso bortezomib, y quien tenía la progresión de la enfermedad en el fondo del último tratamiento.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad frente a pamelidomide, embarazo y el período de amamantamiento, niños menos de 18 años (debido a carencia de datos de eficacia y seguridad).

Para mujeres: el potencial reproductivo conservado, menos cuando todas las condiciones necesarias del Programa de Protección del Embarazo son encontradas (ver "Instrucciones especiales").

Para hombres: la imposibilidad o la inhabilidad de cumplir con las medidas anticonceptivas necesarias pusieron en una lista en la sección "Instrucciones especiales".

Restricciones

Pacientes con renal y / o insuficiencia hepatic, así como pacientes con trombosis de la vena profunda (incluso en la anamnesia); Pacientes con la presencia de factores de riesgo para thromboembolism (corazón o enfermedad del pulmón, hipertensión o colesterol elevado en la sangre, fumadores); la admisión conjunta con medicinas que aumentan el riesgo de trombosis, a saber con medicinas que tienen la actividad erythropoietic, y en la combinación con la terapia de reemplazo hormonal (también ver "Efectos secundarios" y "Interacción"); los Pacientes con la fase avanzada de la enfermedad y / o carga del tumor alta en relación al riesgo potencial de desarrollar el síndrome de la lisis del tumor (ver "Precauciones"); Pacientes con neuropathy (incluso en la anamnesia).

Embarazo y amamantamiento

La categoría de acción para el feto por FDA es X.

Pomalidomide puede tener efectos teratogenic en la gente. La medicina es contraindicada durante el embarazo y en mujeres con el potencial reproductivo conservado, excepto casos de la conformidad con todas las condiciones para la protección del embarazo (ver "Contraindicaciones", "Precauciones" y "Instrucciones especiales").

No es establecido si pomildomide es emitido en la leche materna humana. Pomalidomide fue encontrado en la leche de ratas que dieron esta medicina. Considerando el potencial para efectos indeseables de pamildomide en recién nacidos, es necesario parar el amamantamiento o tomando pologidomide, teniendo la importancia en cuenta de tomar esta medicina para la madre.

Fertilidad

En animales, poamidomide negativamente afecta la fertilidad y tiene un efecto teratogenic. Pomalidomide penetra la placenta y es encontrado en la sangre fetal (según datos obtenidos en conejos).

Efectos secundarios de Pomalidomide

Resumen del perfil de seguridad

Durante ensayos clínicos, las reacciones de la medicina adversas más frecuentes (NLR) eran violaciones de la sangre y sistema linfático: anemia (el 45.7%), neutropenia (el 45.3%) y thrombocytopenia (el 27%); Entre los desórdenes generales, la fatiga aumentada (el 28.3%), fiebre (el 21%) y edema periférico (el 13%) prevaleció; Entre infecciones y enfermedades parásitas - pulmonía (el 10.7%). Como un efecto secundario, neuropathy periférico fue registrado en el 12.3% de pacientes, y embolic venoso y desórdenes thrombotic (VETN) complicaciones - en el 3.3% de pacientes. HLR más frecuentes del 3er o 4to grado eran anormalidades de la sangre y sistema linfático, incluso el neutropenia (el 41.7%), anemia (el 27%) y thrombocytopenia (el 20.7%); Entre infecciones e invasiones - pulmonía (el 9%); Entre los desórdenes comunes y desórdenes en el área de la dirección de la medicina - aumentó la fatiga (el 4.7%), una subida de la temperatura (el 3%) y edema periférico (el 1.3%). El NLR serio más frecuente era la pulmonía (el 9.3%). De otros casos serios de NLR, el neutropenia febril (el 4%), neutropenia (el 2%), thrombocytopenia (el 1.7%) y el VETN (el 1.7%) fueron registrados.

Las reacciones indeseables a menudo ocurrían durante los dos primeros ciclos del tratamiento con pomidomide.

NLRs que ocurre en pacientes trató con una combinación de pamildomide y dexamethasone son presentados abajo de acuerdo con la clasificación de lesiones de órganos y los sistemas de los órganos de MedDRA, teniendo en cuenta la frecuencia de todo HLR y la frecuencia de HLR del 3er o 4to nivel de la seriedad.

La frecuencia del NLRs dado abajo fue determinada de acuerdo con la clasificación siguiente: muy a menudo (> 1/10); A menudo (> 1/100, <1/10); Con poca frecuencia (> 1/1000, <1/100).

NLR, registrado en investigaciones clínicas en pacientes con myeloma múltiple refractario en el fondo de terapia con pamamidomide y dexamethasone

NLR de todos los niveles de seriedad

Enfermedades infecciosas y parásitas: muy a menudo - pulmonía; A menudo - neutropenic sepsis, bronchopneumonia, bronquitis, infecciones respiratorias agudas, enfermedades infecciosas agudas de las vías respiratorias superiores, nasopharyngitis.

De parte de la sangre y sistema linfático: muy a menudo - neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anemia; A menudo - neutropenia febril.

Del lado de metabolismo y nutrición: muy a menudo - una disminución en apetito; A menudo - hyperkalemia, hyponatremia.

Del sistema nervioso: a menudo - inhibición, neuropathy sensorial periférico, mareo, temblor.

Desórdenes de la psique: a menudo confusión.

Del lado del órgano de la audiencia y perturbaciones labyrinthine: a menudo - vértigo.

Del lado de los buques: a menudo - trombosis de la vena profunda.

Del sistema respiratorio, pecho y mediastinum: muy a menudo - falta de aliento, tos; A menudo - thromboembolism de la arteria pulmonar.

Del aparato digestivo: muy a menudo - diarrea, náusea, estreñimiento; A menudo - vómitos.

Del lado del hígado y conductos de la bilis: con poca frecuencia - hyperbilirubinemia.

De la piel y tejidos subcutáneos: a menudo - una piel imprudente, picante.

Del sistema musculoskeletal y tejido conjuntivo: muy a menudo - dolor en los huesos, espasmo del músculo.

Del lado de los riñones y tracto urinario: a menudo - fracaso de riñón, retención urinaria.

De los genitales y glándulas mamarias: a menudo - dolor en la región pélvica.

Desórdenes generales y desórdenes en el sitio de inyección: muy a menudo - fatiga aumentada, fiebre, edema periférico.

Cambios de indicadores de laboratorio: a menudo - neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, actividad ALT aumentada.

NLR 3-4 niveles de seriedad

Enfermedades infecciosas y parásitas: a menudo - neutropenic sepsis, pulmonía, bronchopneumonia, infecciones respiratorias agudas, enfermedades infecciosas agudas de las vías respiratorias superiores; Con poca frecuencia bronquitis.

De parte de la sangre y sistema linfático: muy a menudo - neutropenia, thrombocytopenia, anemia; A menudo - neutropenia febril, leukopenia.

Del lado de metabolismo y nutrición: a menudo - hyperkalemia, hyponatremia; Infrecuente - pérdida de apetito.

Desórdenes de la psique: a menudo confusión.

Del sistema nervioso: a menudo - retraso; Con poca frecuencia - neuropathy sensorial periférico, mareo, temblor.

Del lado del órgano de la audiencia y perturbaciones labyrinthine: a menudo - vértigo.

Del lado de los buques: con poca frecuencia - trombosis de la vena profunda.

Del sistema respiratorio, pecho y mediastinum: a menudo - falta de aliento; Con poca frecuencia - thromboembolism de la arteria pulmonar, tos.

Del aparato digestivo: a menudo - diarrea, vómitos, estreñimiento; Con poca frecuencia - náusea.

Del lado del hígado y extensión biliar: con poca frecuencia - hyperbilirubinemia.

De la piel y tejidos subcutáneos: a menudo - una erupción.

Del sistema musculoskeletal y tejido conjuntivo: a menudo - dolor en los huesos; Con poca frecuencia - espasmo del músculo.

Del lado de los riñones y tracto urinario: a menudo - fracaso de riñón.

De los genitales y glándulas mamarias: a menudo - dolor en la región pélvica.

Desórdenes generales y desórdenes en el sitio de inyección: a menudo - fatiga aumentada, fiebre, edema periférico.

Cambios de indicadores de laboratorio: a menudo - neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, actividad ALT aumentada.

Descripción de NLRs seleccionado

Teratogenicity. Pomalidomide es estructuralmente similar a la talidomida, teratogen conocido para una persona que causa defectos de nacimiento severos, que amenazan la vida. Había un efecto teratogenic de pologidomide durante organogenesis principal cuando fue usado en ratas y conejos. Presentándose pamildomide durante el embarazo, la gente probablemente tendrá un efecto teratogenic (ver "Contraindicaciones" y "Precauciones").

Neutropenia y thrombocytopenia. Neutropenia fue registrado en el 45.3% de pacientes que reciben pologidomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone. Neutropenia del 3er o 4to nivel de la seriedad ocurrió en el 41.7% de pacientes que toman pologidomide en la combinación con dexamethasone en una dosis baja, con neutropenia raramente serio (el 2% de pacientes), no llevó al cese del tratamiento, causó una ruptura en el Tratamiento en el 21% de pacientes y la causa de la reducción de la dosis del 7.7% de pacientes.

Neutropenia febril (FN) fue notado en el 6.7% de pacientes en un fondo de pologidomide combinado con dexamethasone en una dosis baja. Todas las manifestaciones eran del 3er y 4to nivel de la seriedad. FN fue reconocido como serio en el 4% de pacientes, causó una ruptura en el tratamiento en el 3.7% de pacientes, la causa de la reducción de la dosis del 1.3% de pacientes. Ninguno de los pacientes completamente curó el tratamiento.

Thrombocytopenia fue relatado en el 27% de pacientes que reciben pologidomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone. Thrombocytopenia del 3er o 4to nivel de la seriedad estaba en el 20.7% de pacientes, con thrombocytopenia considerado como serio en el 1.7% de pacientes, causó una reducción de la dosis del 6.3%, una ruptura en tratamiento en el 8% e interrupción del tratamiento En el 0.7% de pacientes.

Infecciones. Las infecciones eran la manifestación nonhematological más común de la toxicidad: fueron registrados en el 55% de pacientes con pomaladomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone. Aproximadamente la mitad de estas infecciones era del 3er o 4to nivel de la seriedad. Las complicaciones más frecuentes eran pulmonía e infecciones de vías respiratorias superiores (en 10.7 y el 9.3% de pacientes, respectivamente). En el 24.3% de casos, las infecciones eran severas, y el 2.7% de pacientes era fatal (grado 5). Las infecciones requirieron la interrupción de tratamiento en el 2% de pacientes, interrupción de tratamiento en el 14.3% y reducción de la dosis del 1.3% de pacientes.

Complicaciones de Thromboembolic. VETN fueron descubiertos en el 3.3% de pacientes que reciben pologidomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone. VETN del 3er o 4to nivel de la seriedad fue notado en el 1.3% de pacientes, en el 1.7% de pacientes con VETN fueron reconocidos como serio. VETN no fueron acompañados por un resultado fatal y no requirieron el cese de tratamiento.

El uso profiláctico de ácido acetylsalicylic (u otros agentes de la antiplaqueta en pacientes de riesgo elevado) era obligatorio. En ausencia de contraindicaciones, el tratamiento con anticoagulantes también fue recomendado.

neuropathy periférico. neuropathy periférico, generalmente del 1er o 2do nivel de la seriedad, fue notado en el 12.3% de pacientes con pomaladomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone. Las reacciones del 3er o 4to nivel de la seriedad fueron registradas en el 1% de pacientes.

neuropathies periférico serio no se desarrolló, y el tratamiento en este aspecto fue discontinuado en el 0.3% de pacientes.

El tiempo mediano a la manifestación de neuropathy periférico era 2.1 semanas con fluctuaciones de 0.1 a 48.3 semanas.

El tiempo mediano antes de la resolución de esta complicación era 22.4 semanas.

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Hablan de los efectos secundarios siguientes más detalladamente en otras secciones de esta descripción:

- arriesgue al feto (ver "Precauciones" y "Instrucciones especiales");

- thromboembolism venoso y arterial (ver "Precauciones" y "Instrucciones especiales");

- la toxicidad de hematological (ver "Precauciones");

- el hepatotoxicity (ver "Precauciones");

- Las reacciones de hipersensibilidad (ver "Precauciones");

- el mareo y la confusión (ver "Precauciones");

- Neuropathy (ver "Precauciones");

- el riesgo de neoplasmas malévolos secundarios (ver "Precauciones");

- El síndrome de la lisis del tumor (ver "Precauciones").

Experiencia en ensayos clínicos

myeloma múltiple

Ya que las investigaciones clínicas han sido conducidas con un juego diferente de condiciones, la frecuencia de acontecimiento de reacciones adversas observadas en estos estudios no puede ser directamente comparado con la frecuencia en otros estudios y puede no reflejar el frecuencia de efectos secundarios en la práctica clínica.

Estudie 1 evaluó los datos de 219 pacientes (población de la evaluación de seguridad) quien recibió una combinación de pamildomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone (112 pacientes) o sólo pamamidomide (107 pacientes). El número medio de ciclos de tratamiento era 5. Debido a reacciones adversas, el 67% de pacientes en este estudio fue obligado a discontinuar el tratamiento con una de las dos medicinas. El 42% de pacientes en este estudio fue obligado a reducir la dosis de una de estas dos medicinas debido a reacciones adversas. El 11% de pacientes fue obligado a discontinuar el tratamiento debido a reacciones adversas.

Estudie 2 datos evaluados de 450 pacientes (población de la evaluación de seguridad) quienes fueron tratados con una combinación de pamildomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone (300 pacientes) o dosis alta dexamethasone (150 pacientes). El número medio de ciclos de tratamiento para una combinación de pamildomide en la combinación con dexamethasone en una dosis baja era 5. Usando una combinación de pamildomide en la combinación con dexamethasone en una dosis baja, el 67% de pacientes dejó de recibir pamildomide, el tiempo mediano antes de que la primera suspensión fuera 4.1 semanas. El 27% de pacientes fue obligado a reducir la dosis de pologidomide, el tiempo medio a la primera reducción de la dosis era 4.5 semanas. El 8% de pacientes discontinuó el uso de pamildomide debido a reacciones adversas.

Reacciones adversas observadas en Estudio 1 (sin tener en cuenta la mención de la conexión con el uso de pologidomide) (datos desde el 1 de marzo de 2013)

Los datos dados abajo (monomethacinamide contra una combinación de pamildomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone) son clasificados según sistemas y órganos en términos preferidos. El primer grupo de dígitos después de cada término (antes de la coma) es el número total de reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia del 10% en el Estudio 1 con sólo pamidomide (N = 107, 61 de 107 pacientes sólo aleatorizaron a pologidomide, Dexamethasone) y una combinación de pologidomide en la combinación con dexamethasone en una dosis baja (N = 112). El segundo grupo de dígitos (después de la coma decimal) - datos similares de reacciones adversas del 3er o 4to nivel de la seriedad, notada en el 5% de pacientes (el asterisco "*" marcó reacciones adversas, los casos severos de las cuales fueron observados en al menos 2 pacientes en cada Grupo de participantes que reciben pologidomide). Entre paréntesis - los datos en % del número de participantes en las pruebas.

El número de pacientes con al menos una reacción adversa era el 107 (el 100%) y el 112 (el 100%), el 98 (el 91.6%) y el 102 (el 91.1%).

De parte de la sangre y sistema linfático: neutropenia * el 57 (el 53.3%) y el 55 (el 49.1%), el 51 (el 47.7%) y el 46 (el 41.1%); Anemia * el 41 (el 38.3%) y el 47 (el 42%), el 25 (el 23.4%) y el 24 (el 21.4%); Thrombocytopenia * el 28 (el 26.2%) y el 26 (el 23.2%), el 24 (el 22.4%) y el 21 (el 18.8%); Leukopenia 14 (el 13.1%) y el 22 (el 19.6%), el 7 (el 6.5%) y el 11 (el 9.8%); neutropenia febril * <el 10% y <el 10%, el 6 (el 5.6%) y el 3 (el 2.7%); Lymphopenia 4 (el 3.7%) y el 17 (el 15.2%), el 2 (el 1.9%) y el 8 (el 7.1%).

Desórdenes generales y desórdenes en el área de dirección: fatiga aumentada y asthenia * el 62 (el 57.9%) y el 70 (el 62.5%), el 13 (el 12.1%) y el 19 (el 17%); edema periférico el 27 (el 25.2%) y el 19 (el 17%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%); Hyperthermia * el 25 (el 23.4%) y el 36 (el 32.1%), <el 5% y <el 5%; Fiebre el 11 (el 10.3%) y el 14 (el 12.5%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%).

Del aparato digestivo: estreñimiento * el 38 (el 35.5%) y el 41 (el 36.6%), <el 5% y <el 5%; Diarrea el 37 (el 34.6%) y el 40 (el 35.7%), <el 5% y <el 5%; los Vómitos * el 15 (el 14%) y el 16 (el 14.3%), <el 5% y el 0 (el 0%).

Del sistema musculoskeletal y tejido conjuntivo: dolor de espalda * el 37 (el 34.6%) y el 36 (el 32.1%), el 15 (el 14%) y el 11 (el 9.8%); dolor de Musculoskeletal en el pecho el 25 (el 23.4%) y el 22 (el 19.6%), <el 5% y el 0 (el 0%); el Músculo tiene espasmos el 23 (el 21.5%) y el 22 (el 19.6%), <el 5% y <el 5%; Arthralgia 18 (el 16.8%) y el 17 (el 15.2%), <el 5% y <el 5%; debilidad del músculo el 15 (el 14%) y el 15 (el 13.4%), el 6 (el 5.6%) y el 4 (el 3.6%); Dolor en los huesos del 13 (el 12.1%) y el 8 (el 7.1%), <el 5% y <el 5%; dolor de Musculoskeletal el 13 (el 12.1%) y el 19 (el 17%), <el 5% y <el 5%; Dolor en los extremos el 8 (el 7.5%) y el 16 (el 14.3%), el 0 (el 0%) y <el 5%.

Infecciones e invasiones: infección de las vías respiratorias superiores el 40 (el 37.4%) y el 32 (el 28.6%), <el 5% y <el 5%; Pulmonía * el 30 (el 28%) y el 38 (el 33.9%), el 21 (el 19.6%) y el 32 (el 28.6%); infección del tracto urinario * el 11 (el 10.3%) y el 19 (el 17%), el 2 (el 1.9%) y el 10 (el 8.9%); Sepsis * <el 10% y <el 10%, el 6 (el 5.6%) y el 5 (el 4.5%).

Del lado de metabolismo y trastornos alimentarios: una disminución en apetito el 25 (el 23.4%) y el 21 (el 18.8%), <el 5% y el 0 (el 0%); Hypercalcemia * el 23 (el 21.5%) y el 13 (el 11.6%), el 11 (el 10.3%) y el 1 (el 0.9%); Hypokalemia 13 (el 12.1%) y el 13 (el 11.6%), <el 5% y <el 5%; Hiperglucemia el 12 (el 11.2%) y el 17 (el 15.2%), <el 5% y <el 5%; Hyponatremia 12 (el 11.2%) y el 14 (el 12.5%), <el 5% y <el 5%; Deshidratación * <el 10% y <el 10%, el 5 (el 4.7%) y el 6 (el 5.4%); Hypocalcemia 6 (el 5.6%) y el 13 (el 11.6%), el 0 (el 0%) y <el 5%.

De parte del sistema respiratorio, pecho y órganos mediastinal: disnea * el 38 (el 35.5%) y el 50 (el 44.6%), el 8 (el 7.5%) y el 14 (el 12.5%); Tos el 18 (el 16.8%) y el 25 (el 22.3%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%); sangría nasal el 18 (el 16.8%) y el 12 (el 10.7%), <el 5% y el 0 (el 0%); tos productiva el 10 (el 9.3%) y el 14 (el 12.5%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%); dolor de Oropharyngeal el 6 (el 5.6%) y el 12 (el 10.7%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%).

Del lado del sistema nervioso: mareo el 24 (el 22.4%) y el 20 (el 17.9%), <el 5% y <el 5%; neuropathy 23 periférico (el 21.5%) y el 20 (el 17.9%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%); Dolor de cabeza el 16 (el 15%) y el 15 (el 13.4%), el 0 (el 0%) y <el 5%; Temblor el 11 (el 10.3%) y el 15 (el 13.4%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%).

De la piel y tejidos subcutáneos: el 22 imprudentes (el 20.6%) y el 18 (el 16.1%), el 0 (el 0%) y <el 5%; Picando el 16 (el 15%) y el 10 (el 8.9%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%); piel seca el 10 (el 9.3%) y el 12 (el 10.7%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%); Hyperhidrosis 8 (el 7.5%) y el 18 (el 16.1%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%); la Noche suda el 5 (el 4.7%) y el 14 (el 12.5%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%).

Cambios de indicadores de laboratorio: un aumento del nivel de creatinine en la sangre * el 20 (el 18.7%) y el 11 (el 9.8%), el 6 (el 5.6%) y el 3 (el 2.7%); Disminución en peso corporal el 16 (el 15%) y el 10 (el 8.9%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%); Un aumento de peso corporal del 1 (el 0.9%) y el 12 (el 10.7%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%).

Trastornos mentales: ansiedad el 14 (el 13.1%) y el 8 (el 7.1%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%); Confusión de conocimiento * el 13 (el 12,1%) y el 15 (el 13,4%), el 6 (el 5,6%) y el 3 (el 2,7%); Insomnio el 7 (el 6.5%) y el 18 (el 16.1%), el 0 (el 0%) y el 0 (el 0%).

Del tracto urinario y de riñón: fracaso renal el 16 (el 15%) y el 11 (el 9.8%), el 9 (el 8.4%) y el 8 (el 7.1%).

Las reacciones adversas observadas en Estudio 2 (datos desde el 1 de marzo de 2013)

Los datos presentados abajo (una combinación de pamildomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone contra dexamethasone en una dosis alta) son clasificados según sistemas y órganos en términos preferidos. El primer grupo de dígitos después de cada término (antes de la coma) es el número total de reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia del 5% con una combinación de pamildomide combinado con la dosis baja dexamethasone (N = 300) y al menos 2% más a menudo que con el tratamiento Dexamethasone en una dosis alta (N = 150). El segundo grupo de dígitos (después de la coma decimal) - datos similares de reacciones adversas del 3er o 4to nivel de la seriedad, notada en el 1% de pacientes con una combinación de pamildomide se combinó con dexamethasone en una dosis baja y al menos 1% más a menudo que Cuando tratado con la dosis alta dexamethasone. Entre paréntesis - los datos en % del número de participantes en las pruebas. El asterisco "*" marcó reacciones adversas, los casos severos de las cuales fueron observados en al menos 3 pacientes en el grupo de participantes que recibieron pamidomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone, y ocurrió en una frecuencia de al menos 1% más alto que en el grupo que recibe dexamethasone En una dosis alta. El porcentaje marcado "**" no encontró los criterios que se deberían considerar un efecto secundario de pamildomide en esta categoría de casos (es decir todas las reacciones adversas o de tercer grado o el cuarto grado reacciones adversas).

El número de pacientes con al menos una reacción adversa era el 297 (el 99%) y el 149 (el 99.3%), el 259 (el 86.3%) y el 127 (el 84.7%).

De parte de la sangre y sistema linfático: neutropenia * el 154 (el 51.3%) y el 31 (el 20.7%), el 145 (el 48.3%) y el 24 (el 16%); Thrombocytopenia 89 (el 29.7%) ** y el 44 (el 29.3%) **, el 66 (el 22%) ** y el 39 (el 26%) **; Leukopenia 38 (el 12.7%) y el 8 (el 5.3%), el 27 (el 9%) y el 5 (el 3.3%); neutropenia febril * el 28 (el 9.3%) y el 0 (el 0%), el 28 (el 9.3%) y el 0 (el 0%).

Desórdenes generales y desórdenes en el área de dirección: fatiga aumentada y asthenia 140 (el 46.7%) y el 64 (el 42.7%), el 26 (el 8.7%) ** y el 18 (el 12%) **; Hyperthermia * el 80 (el 26.7%) y el 35 (el 23.3%), el 9 (el 3%) ** y el 7 (el 4.7%) **; edema periférico el 52 (el 17.3%) y el 17 (el 11.3%), el 4 (el 1.3%) ** y el 3 (el 2%) **; Dolor el 11 (el 3.7%) ** y el 3 (el 2%) **, el 5 (el 1.7%) y el 1 (el 0.7%).

Infecciones e invasiones: infección de vías respiratorias superior * el 93 (el 31%) y el 19 (el 12.7%), el 9 (el 3%) y el 1 (el 0.7%); Pulmonía * el 58 (el 19.3%) y el 20 (el 13.3%), el 47 (el 15.7%) y el 15 (el 10%); sepsis de Neutropenic * el 3 (el 1%) ** y el 0 (el 0%) **, el 3 (el 1%) y el 0 (el 0%).

De parte del aparato digestivo: diarrea el 66 (el 22%) y el 28 (el 18.7%), el 3 (el 1%) ** y el 2 (el 1.3%) **; Estreñimiento el 65 (el 21.7%) y el 22 (el 14.7%), 7 (2.3) y el 0 (el 0%); Náusea el 45 (el 15%) y el 17 (el 11.3%), el 3 (el 1%) ** y el 2 (el 1.3%) **; los Vómitos el 23 (el 7.7%) y el 6 (el 4%), el 3 (el 1%) y el 0 (el 0%).

Del sistema musculoskeletal y tejido conjuntivo: dolor de espalda * el 59 (el 19.7%) y el 24 (el 16%), el 15 (el 5%) y el 6 (el 4%); dolor del hueso * el 54 (el 18%) y el 21 (el 14%), el 22 (el 7.3%) y el 7 (el 4.7%); el Músculo tiene espasmos el 46 (el 15.3%) y el 11 (el 7.3%), el 1 (el 0.3%) ** y el 1 (el 0.7%) **; Arthralgia 26 (el 8.7%) y el 7 (el 4.7%), el 2 (el 0.7%) ** y el 1 (el 0.7%) **; Dolor en los extremos el 20 (el 6.7%) ** y el 9 (el 6%) **, el 6 (el 2%) y el 0 (el 0%).

De parte del sistema respiratorio, pecho y órganos mediastinal: disnea * el 76 (el 25.3%) y el 25 (el 16.7%), el 17 (el 5.7%) y el 7 (el 4.7%); Tos el 60 (el 20%) y el 15 (el 10%), el 2 (el 0.7%) ** y el 1 (el 0.7%) **; COPD * el 5 (el 1.7%) ** y el 0 (el 0%) **, el 4 (el 1.3%) y el 0 (el 0%).

Del lado del sistema nervioso: neuropathy 52 periférico (el 17.3%) y el 18 (el 12%), el 5 (el 1.7%) ** y el 2 (el 1.3%) **; Mareo el 37 (el 12.3%) y el 14 (el 9.3%), el 4 (el 1.3%) ** y el 2 (el 1.3%) **; Dolor de cabeza el 23 (el 7.7%) y el 8 (el 5.3%), el 1 (el 0.3%) ** y el 0 (el 0%) **; Temblor el 17 (el 5.7%) y el 2 (el 1.3%), el 2 (el 0.7%) ** y el 0 (el 0%) **; nivel depresivo de conocimiento el 5 (el 1.7%) ** y el 0 (el 0%) **, el 3 (el 1%) y el 0 (el 0%).

Del lado de metabolismo y trastornos alimentarios: una disminución en apetito el 38 (el 12.7%) y el 12 (el 8%), el 3 (el 1%) ** y el 2 (el 1.3%) **; Hypokalemia 28 (el 9.3%) ** y el 12 (el 8%) **, el 12 (el 4%) y el 4 (el 2.7%); Hypocalcemia 12 (el 4%) ** y el 9 (el 6%) **, el 5 (el 1.7%) y el 1 (el 0.7%).

De la piel y tejidos subcutáneos: el 23 imprudentes (el 7.7%) y el 2 (el 1.3%), el 3 (el 1%) y el 0 (el 0%); Picando el 22 (el 7.3%) y el 5 (el 3.3%), el 0 (el 0%) ** y el 0 (el 0%) **; Hyperhidrosis 15 (el 5%) y el 1 (el 0.7%), el 0 (el 0%) ** y el 0 (el 0%) **.

Cambios de indicadores de laboratorio: una disminución en el número de neutrophils 15 (el 5%) y el 1 (el 0.7%), el 14 (el 4.7%) y el 1 (el 0.7%); Una disminución en el número de plaquetas el 10 (el 3.3%) ** y el 3 (el 2%) **, el 8 (el 2.7%) y el 2 (el 1.3%); Una disminución en el número de leucocitos el 8 (el 2.7%) ** y el 1 (el 0.7%) **, el 8 (el 2.7%) y el 0 (el 0%); Aumento de ALT 7 (el 2.3%) ** y el 2 (el 1.3%) **, el 5 (el 1.7%) y el 0 (el 0%); Aumento del nivel de AST el 4 (el 1.3%) ** y el 2 (el 1.3%) **, el 3 (el 1%) y el 0 (el 0%); Una disminución en el número de lymphocytes 3 (el 1%) ** y el 1 (el 0.7%) **, el 3 (el 1%) y el 0 (el 0%).

Del tracto urinario y de riñón: fracaso renal el 31 (el 10.3%) ** y el 18 (el 12%) **, el 19 (el 6.3%) y el 8 (el 5.3%).

Heridas, intoxicaciones y complicaciones que resultan del procedimiento: fractura de la cadera * el 5 (el 1.7%) ** y el 1 (el 0.7%) **, el 5 (el 1.7%) y el 1 (el 0.7%).

De parte del sistema reproductivo y enfermedad de pecho: dolor en la pelvis el 6 (el 2%) ** y el 3 (el 2%) **, el 4 (el 1.3%) y el 0 (el 0%).

Otras reacciones adversas

Lo siguiente no es las reacciones adversas arriba mencionadas en pacientes con myeloma múltiple que recibe pologidomide, que se debería considerar debido a su importancia.

Del corazón: infarto de miocardio, atrial fibrillation, stenocardia, paro cardíaco congestivo.

Del lado del órgano de la audiencia y perturbaciones labyrinthine: vértigo.

De la extensión gastrointestinal: dolor de estómago.

Desórdenes generales y desórdenes en el área de dirección: empeoramiento del estado físico general, dolor no cardíaco en el tórax, desórdenes del poliorganismo.

Del sistema hepatobiliary: hyperbilirubinemia.

Infecciones e invasiones: pulmonía causada por Pneumocystis jiroveci, infección del virus syncytial respiratoria, neutropenic sepsis, bacteremia, pulmonía causada por virus syncytial respiratorio, celulitis, urosepsis, choque séptico, la colitis se asoció con Clostridium difficile, pulmonía streptococcal, pulmonía focal, Infección viral, infección de los pulmones.

Cambios de indicadores de laboratorio: nivel ALT aumentado, bajada de nivel de la hemoglobina.

Heridas, intoxicaciones y complicaciones que resultan del procedimiento: caída, fractura de compresión, fractura de compresión de la espina.

Del lado de metabolismo y trastornos alimentarios: hyperkalemia, retraso del desarrollo.

Del sistema nervioso: un nivel depresivo de conocimiento, disminuyendo.

Trastornos mentales: un cambio de estado mental.

Del lado de los riñones y tracto urinario: retención urinaria, hyponatremia.

De parte del sistema reproductivo y enfermedad de pecho: dolor en la región pélvica.

De parte del sistema respiratorio, pecho y órganos mediastinal: enfermedad del pulmón intersticial, embolia pulmonar, desórdenes respiratorios, bronchospasm.

Desórdenes vasculares: hypotension.

Postestudio del mercado

En estudios de postmercadotecnia de pamidomide, conducido alrededor del mundo, las reacciones adversas siguientes fueron identificadas: pancytopenia, síndrome de la lisis del tumor (SLO), reacciones alérgicas (eg angioedema, urticaria), hepatic elevación de la enzima, hepatic insuficiencia (incluso muerte). Ya que estas reacciones son descubiertas espontáneamente en una población de una talla no identificada, no siempre es posible estimar inequívocamente su frecuencia o inequívocamente asociar su acontecimiento con el uso de medicinas.

Interacción

Efecto de pologidomide en otras medicinas

Se cree que pologidomide no causa interacciones de la medicina pharmacokinetic clínicamente significativas asociadas con inhibición o inducción de cytochrome P450 isoenzymes o activación o inhibición de sistemas de transporte, cuando combinado con el substrates de estas enzimas o transportes. La posibilidad de tales interacciones de la medicina, incluso el efecto de pologidomide en el pharmacokinetics de COCs, no fue clínicamente evaluada (ver "Efectos secundarios" y "Precauciones").

Influencia de otras medicinas en pologidomide

Pomalidomide es parcialmente metabolizado por isoenzymes CYP1A2 y CYP3A4 / 5 y es un substrate de P-gp. El uso combinado de pamildomide con el inhibidor activo CYP3A4 / 5 y P-gp ketoconazole o con inducer CYP3A4 potente / 5 carbamazepine clínicamente considerablemente no afectó la acción de pologidomide. El uso combinado del inhibidor activo de CYP1A2 fluvoxamine en la presencia de ketoconazole aumentó el efecto de pamildomide en el 104% en un intervalo de confianza del 90% (el 88-122%) comparado con la combinación de pologidomide + ketoconazole. Si un inhibidor activo de CYP1A2 (eg ciprofloxacin, enoxacin y fluvoxamine) es usado junto con pamildomide, entonces tales pacientes deberían supervisar con cuidado la PNL.

Dexamethasone

La terapia combinada con pamalidomide en dosis repetidas hasta 4 mg. y dexamethasone en dosis de 20-40 mg. (suavemente inducible inducer de algún CYP isoenzymes, incluso CYP3A) en pacientes con myeloma múltiple no fue acompañada por una violación del pharmacokinetics de pologidomide comparado con la monoterapia con pologidomide.

El efecto de dexamethasone en warfarin no ha sido estudiado, por lo tanto se recomienda que la concentración de warfarin sea estrechamente supervisada contra el fondo de la terapia de la combinación.

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Pomalidomide es metabolizado principalmente por CYP1A2 y CYP3A, además es un substrate de P-gp.

Las medicinas que pueden aumentar la concentración de pomeledomide en el plasma sanguíneo

Inhibidores de CYP1A2. La exposición de pamildomide aumenta cuando combinado con un inhibidor fuerte de CYP1A2 (fluvoxamine) en la presencia de un inhibidor fuerte de CYP3A4 / 5 y P-gp (ketoconazole). Ketoconazole en ausencia de un inhibidor de CYP1A2 no aumenta la exposición de pologidomide. El uso combinado de inhibidores fuertes de CYP1A2 (eg ciprofloxacin y fluvoxamine) debería ser evitado. Si el uso simultáneo de inhibidores fuertes de CYP1A2 en la presencia de inhibidores fuertes de CYP3A4 y P-gp se requiere, la dosis de pologidomide debería ser reducida en el 50%.

El efecto del inhibidor CYP1A2 en ausencia de inhibidores de CYP3A4 y P-gp no ha sido estudiado. Los efectos tóxicos deberían ser supervisados si los inhibidores CYP1A2 son añadidos al tratamiento sin el uso combinado de un inhibidor de CYP3A4 y P-gp, y si es necesario, reducen la dosis.

Las medicinas que pueden reducir la concentración de pomeledomide en el plasma sanguíneo

Fumar. El humo del tabaco puede reducir la exposición de pamildomide debido a la inducción de CYP1A2. Los pacientes deberían ser advertidos sobre una disminución posible en la eficacia de pologidomide en fumar.

Inductores CYP1A2. El uso combinado de pamildomide con inducers de CYP1A2 no ha sido estudiado, pero puede reducir la exposición de pologidomide.

Sobredosis

Pomalidomide en dosis solas altas hasta 50 mg. en voluntarios sanos y en dosis de 10 mg. con la medicación diaria repetida en pacientes con myeloma múltiple no causó efectos indeseables serios debido a la sobredosis.

Las recomendaciones específicas para el tratamiento de una sobredosis de pologidomide son ausentes. No se sabe si pomildomide y su metabolites están siendo sacados por la diálisis. En caso de una sobredosis, la terapia soportante es recomendada.

Vías de administración

Dentro.

Medidas precautorias

El tratamiento con pomeledomide debería ser comenzado y realizado bajo la supervisión de hematologist con experiencia o chemotherapist.

Complicaciones de Hematologic. En pacientes con el recurrente / resistente myeloma múltiple, neutropenia es el más comúnmente relatado en el 3er o el 4to grado grupo de NLR; lo siguiente en frecuencia - anemia y thrombocytopenia. Los pacientes tienen que supervisar reacciones hematologic no deseadas, sobre todo neutropenia. Los pacientes deberían ser informados sobre la necesidad de relatar aumentos de temperaturas de una manera oportuna. Los doctores deberían supervisar a pacientes para síntomas de la sangría aumentada, incluso la sangría nasal, sobre todo con la terapia del fenómeno concomitante con medicinas que aumentan el riesgo de sangrar. Un análisis de sangre completo debería ser realizado antes del tratamiento, luego cada semana durante las 8 primeras semanas, entonces 1 vez por mes. Tendría que cambiar la dosis de pamildomide, el uso de sustitutos de la sangre y / o preparaciones del factor de crecimiento.

Complicaciones de Thromboembolic. Las complicaciones thromboembolic venosas (trombosis de la vena principalmente profunda y embolia pulmonar) y desórdenes thrombotic arteriales se desarrollaron en pacientes con pologidomide en la combinación con dexamethasone. Los pacientes con factores de riesgo para thromboembolism, incluso la trombosis anterior, deberían ser con cuidado supervisados. Es necesario tomar todas las medidas posibles para minimizar factores de riesgo (por ejemplo, fumar, hipertensión, hyperlipidemia). Los pacientes y los doctores deberían supervisar los signos y los síntomas del thromboembolism. Los pacientes deberían ser advertidos que deberían buscar la ayuda médica para síntomas como falta de aliento, dolor en el pecho, hinchazón de las manos y pies. En ausencia de contraindicaciones, el tratamiento con anticoagulantes (como el ácido de acetylsalicylic, warfarin, heparin o clopidogrel) es recomendado, sobre todo en pacientes con factores de riesgo adicionales para la trombosis.

La decisión de conducir medidas preventivas es tomada después de una evaluación cuidadosa de los factores de riesgo para cada paciente. En ensayos clínicos, los pacientes recibieron el ácido acetylsalicylic profiláctico u otra terapia antithrombotic. El uso de medicinas erythropoietic es acompañado por un riesgo de complicaciones thrombotic, incluso thromboembolism. Por lo tanto, el erythropoietic medicinas, así como otras medicinas que pueden aumentar el riesgo de thromboembolism, debería ser usado con la precaución.

neuropathy periférico. Los pacientes con neuropathy periférico> el 2do nivel de la seriedad no fueron incluidos en las investigaciones clínicas de pologidomide. Decidiendo la cita de tratamiento con pamildomide, tales pacientes tienen que ser cautelosos.

Disfunción severa del corazón. Los pacientes con la disfunción cardíaca severa (paro cardíaco congestivo (la clase III o IV de NYHA), infarto de miocardio dentro de 12 meses antes del estudio, angina de pecho inestable o mal controlada) no fueron incluidos en las investigaciones clínicas de pologidomide. Decidiendo la cita de tratamiento con pamildomide, tales pacientes tienen que ser cautelosos.

Síndrome de la lisis del tumor (SLO). El mayor riesgo de OA está presente en pacientes con una carga del tumor grande en el momento de la iniciación de tratamiento. Estos pacientes deberían ser con cuidado supervisados con medidas preventivas apropiadas.

Tumores primarios de otra localización. La formación de tumores malévolos primarios de otra localización fue registrada en pacientes que reciben pologidomide. El médico debería examinar con cuidado a pacientes antes y durante el tratamiento con métodos estándares de proteger neoplasmas para identificar el tumor primario de otra ubicación y, si es necesario, prescribir el tratamiento adecuado.

Reacciones alérgicas. Los pacientes con reacciones alérgicas severas a la talidomida o lenalidomide en la anamnesia no fueron incluidos en las investigaciones clínicas de pamildomide. Tales pacientes pueden tener un peligro mayor de reacciones de hipersensibilidad en vías de desarrollo y no deberían recibir pamildomide.

Mareo y confusión. Hay informes de mareo y confusión en el fondo de pologidomide. Los pacientes deberían evitar situaciones donde el mareo y la confusión pueden presentar un problema y no toman otras medicinas que pueden causar los mismos desórdenes sin el consejo médico previo.

Precauciones para disposición y manejo. Las cápsulas de pologidomide no pueden ser abiertas o rotas. Cuando el polvo de pologidomide sube a la piel, debe ser lavado inmediatamente con jabón y agua. Cuando contacto con pimildomide con membranas mucosas, deberían ser a fondo aclarados con el agua.

El polisacárido no usado y los materiales contaminados deberían ser eliminados de acuerdo con requisitos establecidos. A la terminación del tratamiento, las medicinas no usadas son recomendadas ser devueltas a una institución médica.

Impacto a la capacidad de conducir y trabajar con maquinaria. Pomalidomide tiene poco o influencia moderada en la capacidad de conducir o hacer funcionar la maquinaria. Algunos efectos secundarios de pamelidomide, como la fatiga, confusión, confusión y mareo, pueden afectar negativamente la capacidad de conducir y realizar actividades potencialmente peligrosas que requieren la mayor atención y la velocidad de reacciones psicomotores. Cuando tales fenómenos indeseables aparecen, se habría que abstener de estas actividades.

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Embrión y fetotoxicity

Pomalidomide es un análogo de talidomida y es contraindicado para el uso en el embarazo. La talidomida es teratogen conocido para una persona que causa defectos de nacimiento severos o muerte de un embrión y feto. El uso de pamildomide sólo es permitido a través de la participación en el Programa de Protección del Embarazo (ver "Instrucciones especiales").

Las mujeres con el potencial reproductivo conservado deberían evitar el embarazo tomando pamildomide y durante al menos 4 semanas después de la finalización de la terapia.

Las mujeres deberían decidir abstenerse de relaciones sexuales o usar 2 métodos confiables de la anticoncepción 4 semanas antes del tratamiento inicial con pamidomide, durante la terapia, durante interrupciones de tratamiento y durante 4 semanas después de la abolición de la terapia con pamildomide.

Antes del principio de terapia, dos pruebas del embarazo negativas deberían ser obtenidas. La primera prueba no debería ser realizada más tarde que 10-14 días y el segundo no más tarde que 24 horas antes de la cita de la terapia pomaladomide, luego cada semana para el primer mes y luego cada mes para mujeres con un ciclo menstrual regular o cada 2 semanas para mujeres con ciclos menstruales irregulares.

Los hombres. Pomalidomide es definido en el fluido seminal de pacientes que recibieron esta medicina. Por lo tanto, los hombres siempre deberían usar látex o condones sintéticos durante relaciones sexuales con mujeres con el potencial de la maternidad conservado durante la toma pologidomide y hasta 28 días después de la finalización de la terapia, aun si fueran sujetados a una vasectomía. Los hombres que toman pologidomide no deberían ser donantes de la esperma.

Donación de sangre. Los pacientes no deberían ser donantes de sangre durante el período de tratamiento con pomidomide y más 1 mes después de que finalización de esta medicina, pueden dar a Blood a una paciente embarazada cuyo feto no debería ser expuesto a la acción de pamildomide.

VTE y thromboembolism arterial

En pacientes que reciben pologidomide, los casos de VTE (trombosis de la vena profunda y embolia pulmonar) y thromboembolism arterial (infarto de miocardio y golpe) fueron observados. En el Estudio 2, en que la terapia del anticoagulante fue prescribida, el thromboembolism ocurrió en el 8% de pacientes que recibieron una combinación de pamildomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone y el 3.3% de pacientes que reciben la dosis alta dexamethasone. VTE ocurrió en el 4.7% de pacientes que reciben pologidomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone y el 1.3% que recibe la dosis alta dexamethasone. Los casos de thromboembolism arterial incluyen la definición de thromboembolism arterial, ischemic condiciones cerebrovasculares e IHD. Tales casos ocurrieron en el 3% de pacientes que reciben pologidomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone, y en el 1.3% de pacientes que reciben la dosis alta dexamethasone.

Los pacientes con factores de riesgo existentes, incluso la trombosis anterior, pueden estar más en peligro para desarrollar VTE y thromboembolism arterial, y las medidas deberían ser tomadas para minimizar estos factores (por ejemplo, hyperlipidemia, hipertensión, fumando). Se recomienda prevenir la trombosis y elegir un estilo de vida basado en los factores de riesgo disponibles para el paciente individual.

Toxicidad de Hematologic

En estudios 1 y 2, el neutropenia era la reacción adversa más común del 3er al 4to título de pacientes que reciben pologidomide en la combinación con dexamethasone en una dosis baja, seguida de la anemia y thrombocytopenia. Neutropenia de cualquier seriedad fue notado en el 51% de pacientes en ambos estudios. La proporción de neutropenia del grado 3-4 era el 46%, y la proporción de neutropenia febril era el 8%.

La toxicidad de Hematological, sobre todo neutropenia, debería ser supervisada. Un análisis de sangre completo debería ser hecho cada semana durante las 8 primeras semanas y luego cada mes. Puede descansar un rato en ajuste de la dosis o tratamiento.

Hepatotoxicity

En pacientes que reciben pologidomide, había casos de la insuficiencia hepatic, incluso letal. También había un aumento del nivel de ALT y bilirubin. La función del hígado debería ser supervisada cada mes. Si el nivel de aumentos de enzimas hepatic, el tratamiento debería ser parado y la evaluación clínica realizada. Después de restaurar los índices a los valores iniciales, la terapia en una dosis reducida se puede considerar.

Reacciones de hipersensibilidad

Hubo informes de angioedema y reacciones dermatológicas severas. En casos de angioedema, exfoliación de la piel, bloating o cualquier otra reacción dermatológica severa, es necesario parar el uso de pamildomide y no tratamiento del curriculum vitae.

Mareo y confusión

En estudios 1 y 2, el 14% y el 7% de pacientes, respectivamente, experimentaron el mareo y la confusión en pacientes que recibieron pamildomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone; casos similares del 3er o 4to nivel de seriedad - en 1 y el 3% de pacientes, respectivamente. Los pacientes deberían ser instruidos de evitar situaciones en las cuales el mareo o la confusión pueden presentar un problema y no tomar otras medicinas que pueden causar el mareo o la confusión sin la asistencia médica apropiada.

Neuropathy

En estudios 1 y 2, entre pacientes que reciben pologidomide en la combinación con la dosis baja dexamethasone, el neuropathy fue notado en el 18% de pacientes, aproximadamente el 12% de pacientes experimentó neuropathy periférico. En el Estudio 2, el grado 3 neuropathy fue notado en el 2% de pacientes. No había casos de reacciones adversas neuropathic del 4to nivel de la seriedad en ambos estudios.

El riesgo de desarrollar un tumor primario de otra ubicación

Estudiando polymidomide como una medicina, sometiéndose a ensayos clínicos que no están relacionados con myeloma múltiple, los casos de la leucemia myelogenous aguda son notados.

Síndrome de la lisis del tumor (SLO)

En pacientes que reciben pologidomide, puede haber un OA; Este riesgo existe para pacientes con una carga del tumor alta antes de la cita de pologidomide. Tales pacientes deberían estar bajo la escucha constante y las precauciones apropiadas deberían ser tomadas.

Instrucciones especiales

Programa de protección del embarazo

La adhesión estricta a todas las estipulaciones del Programa de Protección del Embarazo se debería aplicar a todos los pacientes si la carencia del potencial genital no es de fuentes fidedignas probada.

Para mujeres sin potencial de la maternidad

Las mujeres que están siendo tratadas o quienes son el compañero sexual del paciente no se consideran fértiles en la presencia de al menos un de los factores puestos en una lista:

- la edad ≥50 años y duración de amenorrhea natural ≥1 años (amenorrhea debido a la terapia del antitumor o durante el amamantamiento no excluye la presencia del potencial genital);

- fracaso temprano de los ovarios, confirmados por un ginecólogo;

- salpingo-oophorectomy bilateral o histerectomía en la anamnesia;

- genotipo XY, el síndrome del Tornero, defecto anatómico del útero.

Orientación

El uso de pamildomide en mujeres con el potencial reproductivo conservado es contraindicado en caso de que una de las condiciones siguientes no sea factible.

Una mujer debería:

- Entienda la posibilidad del efecto teratogenic de pamildomide en el feto;

- Entienda la necesidad del uso continuo de métodos eficaces de la anticoncepción durante 4 semanas antes del principio del tratamiento, durante el tratamiento y 4 semanas después del final del tratamiento con pamildomide;

- hasta en caso de amenorrhea, cumpla con todas las reglas de la anticoncepción eficaz;

- esté capaz de cumplir con todas las reglas de la anticoncepción eficaz;

- Saber y entender las consecuencias posibles en caso de embarazo en el fondo de recibir pamildomide, así como la necesidad de tratamiento urgente por consejo en caso de embarazo sospechado;

- Entienda la necesidad de cumplir con todas las reglas de la anticoncepción eficaz contra el fondo de pologidomide, la recepción de que puede ser comenzada inmediatamente después de recibir resultados negativos de la prueba del embarazo

- esté consciente de la necesidad de un embarazo lo prueban y realizan cada 4 semanas;

- confirmar que entiende el riesgo y precauciones necesarias asociadas con el uso de pamildomide.

El doctor se debería asegurar que una mujer con un potencial de la maternidad conservado:

- encuentra todas las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo, incluso un nivel adecuado del entendimiento de sus requisitos;

- está de acuerdo con las susodichas condiciones.

Use en hombres

Los datos de estudios del pharmacokinetics de pologmidomide en voluntarios (hombres) indican que pologiadomide puede estar contenido en el semen del paciente. Como medida preventiva, todos los hombres que toman pomidomid deberían cumplir con las condiciones siguientes.

Un hombre debe:

- entienda el riesgo posible de efectos teratogenic de pamildomide en el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer con un potencial de la maternidad conservado;

- Entienda la necesidad de usar condones para el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer con un potencial de la maternidad conservado que no usa métodos anticonceptivos confiables durante el período de tratamiento y dentro de 7 días después de la suspensión y / o finalización del tratamiento. Incluso después de una vasectomía, un hombre debería usar un condón con el contacto sexual con una mujer embarazada, ya que en ausencia del espermatozoo, su semen puede contener pamildomide;

- Entienda que si un compañero se hace embarazado durante su tratamiento con pamildomide o dentro de 7 días después de discontinuar la terapia con pamildomide, debería informar inmediatamente su / su doctor que trata sobre ello, y al compañero le recomiendan consultar un teratologist para examen y consulta.

Reglas anticonceptivas

Las mujeres con el potencial reproductivo