Instrucción para uso: Solifenacin (Solifenacinum)

nombre químico

1-Azabicyclo [2.2.2] oct-8-yl (1 S)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate

Grupo farmacológico

M de Cholinolytics

La clasificación (ICD-10) nosological

Disfunción N31 Neuromuscular de vejiga, no en otra parte clasificada

Síndrome de la vejiga hiperactivo, violación de Idiopathic de función de detrusor, detrusor disfunción, disfunción de la vejiga neurogenic Espasmódica

N39.3 micción Involuntaria

Incontinencia urinaria en las mujeres, Anishuriya, incontinencia Urinaria

R32 incontinencia Urinaria no especificado

día enuresis, inestabilidad de la vejiga de Idiopathic, incontinencia Urinaria, nocturia, El desorden de la función del esfínter de la vejiga, micción Espontánea, formas Variadas de incontinencia urinaria, desórdenes Funcionales de micción, desórdenes de la micción Funcionales, enuresis Funcional en los niños, Enuresis

Cifre CAS 242478-37-1

Antagonista del receptor de CharacteristicsM-cholinergic. Solifenacin succinate - cristales o polvo cristalino de blanco a color amarillo-blanco pálido. Fácilmente soluble en el agua en temperatura ambiente en ácido acético glaciar, dimethyl sulfoxide y metanol.

Farmacología

Modo de acción - antiespasmódico, holinoliticheskoe.

Baja el tono de músculos lisos del tracto urinario. Los estudios farmacológicos en vitro y en vivo mostraron que solifenacin es un inhibidor competitivo específico del m cholinergic receptores, sobre todo m3 subtipo. Tiene una afinidad baja o no se relaciona con otros receptores y canales del ión.

La eficacia de solifenacin cuando usado en dosis de 5 y 10 mg., estudiados en varios ensayos clínicos dos veces ciegos, aleatorizados, controlados de hombres y mujeres con el síndrome de la vejiga hiperactivo, se manifestó tan pronto como la primera semana del tratamiento y estabilizado durante las próximas 12 semanas del tratamiento. El efecto máximo se desarrolla 4 semanas después del tratamiento. La eficacia se mantiene durante el uso a largo plazo (no menos de 12 meses).

Carcinogenicidad, mutagenicity, efectos en fertilidad

No peligro mayor observado de cáncer cuando administrado solifenacin durante 104 semanas a ratones machos y hembras en dosis hasta 200 mg. / kilogramo / día (5 a 9 veces la exposición tomando MRDC), así como ratas hembras y machas en dosis hasta 20 y 15 mg. / kilogramo / día (<1 exposición tomando MRDCH).

Revelado ningunos efectos mutagenic solifenacin en unos en pruebas de vitro, incluso la prueba de Ames (Salmonela typhimurium tensiones que usan o Escherichia coli), la prueba de la aberración del cromosoma usando lymphocytes humano con / sin la activación metabólica y en el micronúcleo vivo prueba en ratas.

Ningún efecto en la función reproductiva, fertilidad y desarrollo embrionario temprano de fruta cuando administrado a ratones machos y hembras en dosis de 250 mg. / kilogramo / día (exposición 13 veces más alto que esa de gente en el MRDCH), ratas machas - 50 mg. / kilogramo / día (<1 exposición MRDCH) y ratas hembras - 100 mg. / kilogramo / día (exposición 1.7 veces más alto que esa de gente en el MRDCH).

Pharmacokinetics

Después de la ingestión niveles de plasma de Tmah conseguidos dentro de 3-8 horas y es independiente de la dosis. bioavailability absoluto - aproximadamente el 90%. Pharmacokinetics de solifenacin es lineal en la variedad de la dosis terapéutica. La dieta no afectó considerablemente el pharmacokinetics de solifenacin.

Después el en / en el volumen de distribución de solifenacin es aproximadamente 600 litros. La encuadernación a proteínas plasma, principalmente a 1 ácido alfa glycoprotein - aproximadamente el 98%.

Es extensivamente metabolizado por el hígado, implicando principalmente isoenzyme CYP3A4, sin embargo, hay caminos alternativos. Después del plasma de la ingestión solifenacin adición, estos metabolites se han identificado: un farmacológicamente activo - 4R-hydroxy solifenacin y tres inactivos - N-glucuronide, N-óxido y 4R hydroxy N óxido de solifenacin.

Solifenacin autorización sistémica de aproximadamente 9.5 l / h, T1 final / 2 por dosis múltiple-. 45-68 h después de una inyección sola de 10 mg. de 14 C-labeled solifenacin el 69.2% de la radiactividad se encontraron en la orina y heces en el 22.5% (durante 26 días). Menos del 15% de la radiactividad encontrada en la orina como sustancia sin alterar, aproximadamente el 18% - en la forma de N-óxido metabolite, el 9% - como 4R hydroxy N óxido de solifenacin y el 8% - como 4R-hydroxy metabolite (metabolite activo).

Pharmacokinetics en situaciones clínicas especiales

Edad. Los estudios han mostrado que los valores de Cmax, AUC y T1 / 2 en los ancianos (65 a 80) eran 20-25% más altos que esa de la gente más joven (55 años). En la gente mayor el precio de absorción medio, expresado como Tmax, era ligeramente más bajo, y el final T1 / 2 aumentados en aproximadamente el 20%. Estas diferencias no eran clínicamente significativas, no hay necesidad de ajustar la dosis según la edad de pacientes.

Pediatría. Los pharmacokinetics de solifenacin no se han estudiado en niños y adolescentes.

Género, raza. Los pharmacokinetics de solifenacin no son bajo la influencia de género o raza del paciente.

Función renal perjudicada. En pacientes con la insuficiencia renal suave y Cmax moderado y AUC los solifenacin se diferencian ligeramente de aquellos en voluntarios sanos. En pacientes con el daño renal severo (Cl creatinine <30 ml / minuto) exponen considerablemente más alto solifenacin - el aumento de Cmax es aproximadamente el 30%, AUC - el 100% y más T1 / 2 - el 60%. Había una correlación según las estadísticas significativa entre autorización creatinine y autorización solifenacin. Pharmacokinetics en pacientes que se someten a la hemodiálisis, no se ha estudiado.

Función del hígado anormal. En pacientes con la insuficiencia hepatic moderada (Niño-Pugh, la clase B) AUC aumentó en el 35%, T1 / 2 aumentados antes de 2 veces. El pharmacokinetics en pacientes con la insuficiencia hepatic severa (Niño-Pugh, la Clase C) no se ha estudiado.

Indicaciones

Tratamiento de Impulso incontinencia (obligatoria), urinaria, micción frecuente y micción (obligatoria) urgente en pacientes con síndrome de la vejiga hiperactivo.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad, retención urinaria aguda y crónica, enfermedades gastrointestinales severas (incluso megacolon tóxico), myasthenia gravis, glaucoma de cierre del ángulo, fallo hepático severo, fracaso renal, daño hepatic severo o moderado, mientras el tratamiento de inhibidores de CYP3A4 (eg ketoconazole), hemodiálisis.

Restricciones se aplican

Obstrucción de salida de la vejiga clínicamente significativa, llevando al riesgo de desarrollar retención urinaria aguda; la enfermedad gastrointestinal obstruccionista, el riesgo de reducir al soldado motility, el fracaso renal, severo (creatinine autorización <30 mL / minuto) y daño hepatic moderado (la dosis para estos pacientes no debería exceder 5 mg.), uso del fenómeno concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (eg ketoconazole), hernia hiatal, gastroesophageal enfermedad del reflujo y uso del fenómeno concomitante de medicinas (como el bisphosphonates) que puede causar o exacerbar esophagitis desarrolla síntomas, neuropathy autonómico, edad de niños (seguridad y la eficacia en niños no se ha establecido). Los pacientes con desórdenes hereditarios raros de la tolerancia galactose, deficiencia lactase lapona (Sami), glucosa-galactose malabsorption no deberían tomar la medicina.

Embarazo y amamantamiento

Los estudios experimentales en animales (ratones, ratas, conejos) mostraron que solifenacin pasa por la barrera placental en ratones. Cuando administrado a ratones en dosis de 30 mg. solifenacin / kilogramo / día (1.2 exposición MRDCH) se observaron embryotoxicity y efectos teratogenic. Introducción a ratones embarazados con dosis de 100 mg. / kilogramo / el día y encima (3.6 veces más alto que la exposición MRDCH) durante agencias de desarrollo fetales y lactancia causó la pérdida de peso de frutas, redujo la supervivencia postnatal, retrasó el desarrollo físico (incluso. horario de apertura del ojo).; la medicación de 250 mg. / kilogramo / día y más alto (exposición más alta de 7.9 pliegues MRDC) llevó al frecuencia aumentado de la fisura palatina. No había embryotoxicity solifenacin en ratas en dosis hasta 50 / mg. / kilogramo / día (<1 exposición MRDC) y en conejos en dosis hasta 50 / mg. / kilogramo / día (exposición 1.8 veces más alta MRDC).

Se debería usar con la precaución durante el embarazo (los estudios adecuados y bien controlados se han conducido).

Efectos de la categoría en el feto por FDA - C.

No se recomienda durante el amamantamiento (la leche materna entra en ratones, los datos de la penetración de leche materna en la gente no están disponibles).

Efectos secundarios

Los efectos secundarios más probables se asociaron con anticholinergic solifenacin - sequedad de boca, estreñimiento, visión borrosa (la perturbación del alojamiento), retención urinaria, ojos secos. Los efectos adversos son la seriedad suave o moderada más probable, la frecuencia del dependiente de la dosis. En los cuatro ensayos clínicos de 12 semanas, dos veces ciegos, se observó 3 casos de efectos secundarios intestinales severos en pacientes que reciben la medicina en una dosis de 10 mg.: ileus, obstrucción intestinal (bloqueo del intestino), coprostasia. El frecuencia total de acontecimientos adversos serios era el 2% en juicios dos veces ciegos. Angioedema se relató en un paciente en el fondo de 5 mg. La frecuencia y la seriedad de efectos secundarios eran similares en pacientes que recibieron 12 semanas de la terapia y en pacientes que se trataron hasta 12 meses. La razón más frecuente de la interrupción de solifenacin era la sequedad de boca (el 1.5%).

La mesa muestra que los efectos secundarios, sin tener en cuenta sus causas, registradas en los ensayos clínicos controlados por el placebo aleatorios de pacientes trataron con solifenacin la dosis diaria de 5 mg. o 10 mg. durante 12 semanas (dado los efectos de tener una frecuencia el 1% y mayor que el placebo de frecuencia).

Mesa

Los efectos secundarios observados en ensayos clínicos de solifenacin

En estudios de postmercadotecnia, los efectos secundarios siguientes asociados con la toma solifenacin se han relatado:

Información general: Reacciones de hipersensibilidad, incluso angioedema, erupción, prurito, urticaria.

CNS: confusión, alucinaciones.

Interacción

Con medicinas de tratamiento del fenómeno concomitante con propiedades anticholinergic puede aumentar efecto terapéutico y acontecimientos adversos (después de que la interrupción de solifenacin deba descansar un rato 1 semana antes del tratamiento otras medicinas anticholinergic). El efecto terapéutico puede ser reducido por la administración simultánea de receptor cholinergic agonists. Solifenacin puede reducir el efecto de medicinas que estimulan el motility de la extensión gastrointestinal, como el metoclopramide y cisapride. Los estudios en vitro indicaron que solifenacin en las concentraciones terapéuticas no inhibió isozymes del hígado humano CYP1A1 / 2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4. Cuando aplicado simultáneamente con ketoconazole en una dosis de 200 mg. / el día (un inhibidor de CYP3A4) era un aumento de AUC de solifenacin 2 veces en una dosis de 400 mg. / reducción - 3 veces; la dosis máxima de solifenacin no debería exceder 5 mg. si el paciente simultáneamente recibe ketoconazole o las dosis terapéuticas de los otros inhibidores CYP3A4 (como el ritonavir, nelfinavir, itraconazole). La co-administración de solifenacin e inhibidor CYP3A4 es contraindicada en pacientes con daño renal severo o daño hepatic moderado. Desde solifenacin metabolizado por CYP3A4, pharmacokinetic interacciones son posibles con otro CYP3A4 substrates con la afinidad más alta (verapamil, diltiazem) y CYP3A4 inducers (rifampicin, phenytoin, carbamazepine). No había interacción pharmacokinetic de solifenacin y combinó anticonceptivos orales (ethinyl estradiol / levonorgestrel). El tratamiento simultáneo de solifenacin no causó cambios del pharmacokinetics de R-warfarin y S-warfarin o su efecto en el PUNTO. El tratamiento simultáneo de solifenacin no tenía efecto en el pharmacokinetics de digoxin.

Sobredosis

Los síntomas (tomando solifenacin se ofrece en una dosis de la dosis sola de 100 mg.): dolor de cabeza, sequedad de boca, mareo, somnolencia, visión borrosa. Ningunos casos de la sobredosis aguda se han relatado.

Tratamiento: asignar lavage de carbón, gástrico activado, pero no inducir vómitos. Si es necesario gaste la terapia sintomática: en efectos anticholinergic centrales severos (alucinaciones, irritabilidad) - physostigmine o carbachol; en convulsiones o expresión excitada - benzodiazepines; fracaso respiratorio - ventilación; tachycardia - beta-blockers; en retención urinaria aguda - vejiga catheterization; con mydriasis - instilación de pilocarpine en el ojo y / o el cuarto del paciente en un cuarto oscuro.

Como con otra sobredosis de medicinas anticholinergic, la atención especial se debería prestar a pacientes con un riesgo de prolongación del intervalo QT (es decir, hypokalemia, bradycardia, y drogándose esa causa prolongación de QT) y en pacientes con enfermedades del sistema cardiovascular (ischemia infarto, arrhythmia, paro cardíaco congestivo).

Vías de administración

Dentro.

Precauciones

Antes de que el tratamiento debería excluir otros desórdenes de la micción de causas. En caso del tracto urinario las infecciones deberían comenzar la terapia antibiótica apropiada.

Solifenacin, como otro anticholinergics, puede causar la visión borrosa y la somnolencia y la fatiga, por lo tanto el cuidado se debería tener conduciendo y maquinaria de operaciones.