Instrucción para uso: Tofacitinib

Nombre comercial de la medicina – Jakvinus

El nombre latino de la sustancia Tofacitinib

Tofacitinibum (género. Tofacitinibi)

Nombre químico

3 - [(3R, 4R)-4-methyl-3-[metilo (7mo-pyrrolo [2,3er] pyrimidin-4-yl) amino] piperidin-1-yl] - 3-oxopropanitrile (como citrato)

Fórmula gruesa

C16H20N6O

Grupo farmacológico:

Medicinas inmunosupresivas

La clasificación (ICD-10) nosological

M06.8 Otra artritis reumatoide especificada: artritis reumatoide activa

M06.9 artritis Reumatoide, no especificada: artritis reumatoide; síndrome de dolor en enfermedades reumáticas; Dolor en artritis reumatoide; Inflamación en artritis reumatoide; formas degenerativas de artritis reumatoide; artritis reumatoide de niños; Exacerbación de artritis reumatoide; reumatismo articular agudo; artritis reumática; poliartritis reumática; artritis reumatoide; poliartritis reumática; artritis reumatoide; artritis reumatoide; artritis reumatoide de curso activo; periarthritis reumatoide; poliartritis reumatoide; artritis reumatoide aguda; reumatismo agudo

Código de CAS

477600-75-2

Características de la sustancia Tofacitinib

Un inhibidor selectivo de Janus kinase familia (JAK), que también tiene una selectividad alta para otro kinases del genoma humano.

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El citrato de Tofacitinib es un blanco al polvo grisáceo con una solubilidad acuática de 2.9 mg. / ml. La masa molecular de citrato tofacitinib es 504.5 Da (base libre 312.4 Da).

Farmacología

Acción del modo - Inmunosupresivo.

Mecanismo de acción

Tofacitinib inhibe JAK1,-2,-3 y en menor grado tyrosine kinase 2. En aquellas células donde JAK es señalado en pares, tofacitinib preferentemente inhibe la señalización de receptores heterodimeric asociados con JAK3 y / o JAK1, con la selectividad funcional para receptores, Que transmiten señales a través de pares de JAK2. La inhibición de JAK1 y JAK3 bajo la influencia de tofacitinib bloquea la señalización a través de receptores comunes que contienen cadenas gamma para varios cytokines, incluso IL-2,-4,-7,-9,-15 y-21. Estos cytokines realizan un papel que se integra en los procesos de activación y la proliferación de lymphocytes, su funcionamiento e inhibición de la transmisión de la señal, que lleva a la modulación de varios aspectos de la respuesta inmune. Además, la inhibición de JAK1 causa la transmisión de la señal perjudicada bajo la acción de cytokines a favor de inflamatorio adicional, como IL-6 e interferón gamma. En la exposición más alta a tofacitinib, la inhibición de la señalización de JAK2 causa la inhibición de la señalización de erythropoietin.

Efectos de Pharmacodynamic

El tratamiento con tofacitinib es acompañado por una disminución dependiente de la dosis en la circulación de asesinos naturales CD16 / 56 +. La reducción máxima estimada es conseguida después aproximadamente 8-10 semanas después de la iniciación de la terapia. Los cambios descritos son por lo general resueltos después 2-6 semanas después del final de la terapia. El tratamiento con tofacitinib fue acompañado por un aumento dependiente de la dosis del número de células B. Los cambios del número de poner en circulación T-lymphocytes y sus subpoblaciones eran menores e inestables. El significado clínico de estos cambios es desconocido. El cambio de niveles del suero totales de IgG,-M y-A durante el período de tratamiento de 6 meses de pacientes con la artritis reumatoide era pequeño, dosis independiente y similar a ese del placebo.

Después del tratamiento con tofacitinib, los pacientes con la artritis reumatoide experimentaron una disminución rápida en el suero proteína de C-reactive (C-RB), que persistió a lo largo del período de tratamiento. Los cambios del nivel C-RB notado en el tratamiento con tofacitinib no ocurrieron dentro de 2 semanas después de la interrupción de la terapia, indicando una duración más larga de la actividad pharmacodynamic comparado con T1 / 2.

Pharmacokinetics

El perfil del pharmacokinetics de tofacitinib es caracterizado por la absorción rápida (Cmax conseguido dentro de 0.5-1 h), eliminación rápida (T1 / 2 aproximadamente 3 h) y un aumento de la dosis proporcional de la exposición sistémica. CSS es conseguido dentro de 24-48 horas con una acumulación leve después de tomar 2 veces por día.

Absorción y distribución. Tofacitinib es bien absorbido, su bioavailability es el 74%.

El uso de tofacitinib con la comida rica en grasas no es acompañado por cambios de AUC, mientras Cmax en el plasma sanguíneo es reducido en el 32%. En investigaciones clínicas, el tofacitinib fue usado sin tener en cuenta la dieta.

La encuadernación de tofacitinib con proteínas plasma es aproximadamente el 40%. Tofacitinib predominantemente liga a la albúmina y no liga al αl-acid glycoprotein. Tofacitinib es igualmente distribuido entre erythrocytes y plasma sanguíneo.

Metabolismo y excreción. La autorización de tofacitinib en aproximadamente el 70% es llevada a cabo por el metabolismo en el hígado y en el 30% por la excreción a través de los riñones en la forma de tofacitinib sin alterar. El metabolismo de tofacitinib es predominantemente mediado por isoenzyme CYP3A4 y, en menor grado, por isoenzyme CYP2C19. En el estudio de radiolabeled tofacitinib, más del 65% de la radiactividad circulante total fue explicado por tofacitinib sin alterar, y el 35% restante por 8 metabolites (cada uno menos del 8% de la radiactividad total). La actividad farmacológica tiene que ver con tofacitinib no metabolizado.

Pharmacokinetics en pacientes con artritis reumatoide. Se encontró que en pacientes con la artritis reumatoide AUC, tofacitinib con un peso corporal mínimo y máximo (40 y 140 kilogramos) eran similares a aquellos en pacientes con un peso corporal de 70 kilogramos.

En pacientes mayores a la edad de 80 años, el AUC era menos de 5% más alto que en pacientes de edad de 55 años.

En mujeres, el AUC de tofacitinib es 7% más bajo que ese de hombres.

Los datos obtenidos también no mostraron ningunas diferencias significativas (<el 5%) en el AUC de tofacitinib en pacientes de Caucasoid, razas Negroides y asiáticas.

Una relación casi lineal entre el peso corporal y Vd es notada, que lleva a Cmax más alto y Cmin inferior en el plasma sanguíneo en pacientes con un peso corporal inferior. Sin embargo, esta diferencia no se considera clínicamente significativa. La variabilidad interindividual (el coeficiente de la variabilidad) de AUC para tofacitinib es aproximadamente el 27%.

Función renal perjudicada. En pacientes con el daño suave, moderado o severo de la función renal, AUC eran más altos por 37, 43 y el 123%, respectivamente, comparado con voluntarios sanos. En pacientes con la etapa terminal del fracaso renal, la contribución de diálisis a la autorización total de tofacitinib es relativamente pequeña.

Violación de la función del hígado. En pacientes con el daño suave y moderado de la función del hígado, los valores de AUC eran 3 y 65% más alto que aquellos de voluntarios sanos. Los pacientes con el daño hepatic severo o los pacientes con pruebas serological positivas de la hepatitis B o la hepatitis C no han sido estudiados.

Infancia. Los estudios del pharmacokinetics, seguridad y eficacia de tofacitinib en niños no han sido conducidos.

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Interacciones de la medicina

Efecto de tofacitinib en el pharmacokinetics de otras medicinas

En vitro los estudios muestran que tofacitinib en concentraciones que exceden 160 veces el CSS cuando tomado en una dosis de 5 mg. 2 veces por día no tiene un efecto significativo inhibitorio o que induce en isoenzymes básico de cytochrome P450 humano implicado en el metabolismo de medicinas (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4). Estos resultados son confirmados por el estudio de interacción farmacológica en la gente, no mostrando ningunos cambios del pharmacokinetics de midazolam, substrate CYP3A4 muy sensible, cuando es usado juntos con tofacitinib.

En pacientes con la artritis reumatoide, la autorización oral de tofacitinib no cambia con el tiempo, indicando que tofacitinib en estos pacientes no normaliza la actividad de cytochrome P450 isoenzymes. Por lo tanto, no se espera que la co-administración con tofacitinib cause un aumento clínicamente relevante del metabolismo de CYP substrates en pacientes con la artritis reumatoide.

En datos vitro indican una capacidad baja de tofacitinib en concentraciones terapéuticas para inhibir a transportistas como P-glycoprotein, anionic orgánico o vectores cationic.

Basado en los resultados del estudio del efecto de tofacitinib en el pharmacokinetics de otras medicinas (AUC, Cmax, intervalo de confianza del 90%), el ajuste de la dosis del siguiente conjuntamente se drogó no es recomendado: methotrexate, midazolam, levonorgestrel, ethinyl estradiol, metformin.

El efecto de otras medicinas en el pharmacokinetics de tofacitinib

Ya que el tofacitinib es metabolizado por CYP3A4, se puede relacionar con medicinas que inhiben o inducen este isoenzyme. Es improbable que los inhibidores de CYP2C19 o P-glycoprotein tenían un efecto significativo en el pharmacokinetics de tofacitinib. Basado en los resultados del estudio del efecto de otras medicinas en el pharmacokinetics de tofacitinib (AUC, Cmax, intervalo de confianza del 90%), se recomienda reducir la dosis de hasta 5 mg. tofacitinib una vez al día cuando combinado con ketoconazole y fluconazole. Cuando combinado con rifampicin, la eficacia de tofacitinib puede disminuir; no necesito un ajuste de la dosis en el uso combinado de methotrexate con tofacitinib. El uso simultáneo de tacrolimus y cyclosporine con tofacitinib puede realzar el efecto inmunosupresivo.

Aplicación de la sustancia Tofacitinib

Tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa moderada o severa con una respuesta inadecuada a una o varias medicinas antiinflamatorias básicas (DMAP).

Contraindicaciones

La sensibilidad aumentada frente a tofacitinib, disfunción del hígado severa, infección con la hepatitis B y / o virus C (la presencia de marcadores serological de HBV e infección HCV), Cl creatinine <40 ml / minuto, uso simultáneo de vacunas vivas, uso simultáneo con agentes biológicos (tal como inhibidores TNF, antagonistas de IL-1R, IL-6R, anticuerpos anti-CD20 monoclónicos, moduladores costimulatory selectivos), así como immunosuppressants fuerte (como el azathioprine, cyclosporin y tacrolimus), desde tales combinaciones es aumentada en La probabilidad de immunosuppression severo y el riesgo de la infección; infecciones severas, infecciones activas, incluso enfermedades infecciosas locales, severas; Embarazo (seguridad y eficacia no estudiada); El período de amamantamiento; Niños menos de 18 años de edad (seguridad y eficacia no estudiada).

Restricciones

Tofacitinib debería ser usado con la precaución en un peligro mayor de perforación de la extensión gastrointestinal (por ejemplo, en pacientes con una historia de diverticulitis), en los ancianos debido a un alto riesgo de desarrollar enfermedades infecciosas.

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No se recomienda usar tofacitinib en la combinación con BVP biológico o immunosuppressants fuerte, como el azathioprine y cyclosporine.

Embarazo y amamantamiento

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

No han sido conducidos los estudios adecuados, bien controlados del uso de tofacitinib en mujeres embarazadas. Tofacitinib no debería ser usado durante el embarazo.

La capacidad de tofacitinib de penetrar la leche materna en la gente no ha sido estudiada. Debería parar el amamantamiento durante la terapia con tofacitinib.

Efectos secundarios de Tofacitinib

Las reacciones indeseables serias más frecuentes, notadas en el contexto de la terapia con tofacitinib, eran infecciones graves.

Las reacciones adversas más frecuentes durante los 3 primeros meses de ensayos clínicos controlados (con el desarrollo en más del 2% de pacientes que reciben tofacitinib monoterapia o una combinación de ella con DMARD) incluyeron infecciones de vías respiratorias superiores, dolor de cabeza, nasopharyngitis, y diarrea.

La retirada de terapia durante los 3 primeros meses debido a cualquier reacción adversa durante el dos veces ciego, las pruebas controladas del placebo se requirieron en el 4.2% de casos para pacientes en el grupo tofacitinib y el 3.2% para pacientes en el grupo del placebo. Las reacciones indeseables más frecuentes que llevaron a la abolición de tofacitinib eran infecciones. Las infecciones más frecuentes que llevan a la abolición de terapia incluyeron el herpes zoster y la pulmonía.

La frecuencia de reacciones adversas puestas en una lista abajo es presentada por la clasificación siguiente: muy a menudo - el 10%; A menudo - ≥1 y <el 10%; Con poca frecuencia - ≥0.1 y <el 1%; Raramente - ≥0.01 y <el 0.1%; Muy raramente - <El 0.01%; Ninguna información - no puede ser determinada de los datos disponibles.

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas son presentadas por orden de la seriedad.

Enfermedades infecciosas y parásitas: muy a menudo - nasopharyngitis; A menudo - pulmonía, herpes zoster, bronquitis, gripe, sinusitis, infecciones del tracto urinario, faringitis; Con poca frecuencia - sepsis, pulmonía bacteriana, pneumococcal pulmonía, pyelonephritis, inflamación de gastroenteritis gorda, viral subcutánea, infección viral, herpes simple; Raro - la tuberculosis del sistema nervioso central, la encefalitis, necrotizing fasciitis, cryptococcal meningitis, diseminó la tuberculosis, urosepsis, la pulmonía causada por Pneumocystis jiroveci, staphylococcal bacteremia, tuberculosis, artritis bacteriana, infección atípica causada por la mycobacteria, infección causada por el complejo de Mycobacterium avium, infección de CMV, bacteremia. Entre pacientes que tomaron tofacitinib, el frecuencia de infecciones graves era más alto en la gente más vieja que 65 años que en personas más jóvenes que 65 años.

Del CVS: a menudo - un aumento de tensión arterial.

Del sistema digestivo: a menudo - dolor abdominal, vómitos, gastritis, diarrea, náusea, dispepsia.

Del lado de metabolismo: a menudo - hyperlipidemia, dyslipidemia; Con poca frecuencia - deshidratación.

Del sistema nervioso: a menudo - dolor de cabeza; Con poca frecuencia paresthesia.

Trastornos mentales: a menudo - insomnio.

Del sistema musculoskeletal y tejido conjuntivo: a menudo - dolor en músculos y huesos, arthralgia; Con poca frecuencia - tendonitis, hinchazón de las uniones, tensión del músculo.

De parte de la sangre y sistema linfático: a menudo - leukopenia, anemia; Con poca frecuencia - un neutropenia, un lymphopenia.

Los casos confirmados de una disminución en el número de lymphocytes a menos de 500 células / mm3 fueron acompañados por un aumento del frecuencia de tratamiento e infecciones graves.

No había correlación clara entre neutropenia y el acontecimiento de infecciones graves.

Del sistema respiratorio: a menudo - falta de aliento, tos; Con poca frecuencia, estancamiento en los senos paranasales.

De la piel: a menudo - una erupción; Con poca frecuencia - erythema, piel picante.

Del hígado y extensión biliar; Con poca frecuencia - hepatosis graso.

Neoplasmas benignos, malévolos y no especificados (incluso quistes y pólipos): con poca frecuencia cáncer de piel no asociado con melanoma.

Las violaciones revelaron en estudios clínicos y de laboratorio: a menudo - la actividad aumentada de enzimas del hígado, CK, aumentó concentraciones de LDL, colesterol en la sangre (en ensayos clínicos primero observados después del primer mes de la terapia y permaneció estable en el futuro), el aumento de peso; Con poca frecuencia - un aumento de la actividad de transaminases, un aumento de la concentración de creatinine en el plasma sanguíneo, un aumento de la concentración de GGT, una violación de pruebas del hígado funcionales. Con un aumento de la actividad de enzimas hepatic, una reducción de la dosis de fenómeno concomitante DMARD, la cancelación o la reducción de la dosis de tofacitinib llevaron a una disminución o la normalización de este parámetro.

Desórdenes generales y reacciones en el sitio de inyección: a menudo - fiebre, fatiga, edema periférico.

Trauma, intoxicación y complicaciones de manipulación: a menudo - esguince; Infrecuente - estiramiento de los músculos.

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Ya que las investigaciones clínicas han sido conducidas con un juego diferente de condiciones, la frecuencia de acontecimiento de reacciones adversas observadas en estos estudios no puede ser directamente comparado con la frecuencia en otros estudios y no puede predecir el acontecimiento de efectos secundarios en una población más grande de pacientes en la práctica clínica.

Los datos de 7 protocolos de ensayos clínicos del multicentro controlados por el placebo dos veces ciegos son resumidos: dos, realizado en la segunda fase de ensayos clínicos, y cinco - en el tercer. En estos juicios, los pacientes fueron aleatorizados en grupos: dos grupos recibieron tofacitinib en la forma de la monoterapia en una dosis de 5 o 10 mg. dos veces al día (292 y 306 pacientes respectivamente), dos grupos - tofacitinib en una dosis de 5 o 10 mg. dos veces al día en la combinación Con DMARD (incluso methotrexate) (1044 y 1043 pacientes, respectivamente) y un grupo - placebo (809 pacientes).

Las reacciones adversas más frecuentes eran infecciones severas (ver "Precauciones").

A consecuencia de reacciones adversas serias de cualquier perfil durante los 3 primeros meses del uso en ensayos clínicos dos veces ciegos, controlados por el placebo, el 4% de pacientes que toman tofacitinib y el 3% de los que toman el placebo discontinuaron el tratamiento.

Infecciones en general. En siete pruebas controladas, durante los 3 primeros meses del uso, el frecuencia total de infecciones era 20 y el 22% para grupos de pacientes que reciben 5 o 10 mg. de tofacitinib por día, respectivamente, y el 18% para el grupo del placebo. El más a menudo, tomando tofacitinib, las infecciones de vías respiratorias superiores, nasopharyngitis y las infecciones del tracto urinario (4, 3, y el 2%, respectivamente) fueron observadas.

Infecciones severas. En siete juicios, durante los 3 primeros meses de uso, una infección severa en un paciente del grupo del placebo (mortalidad 0.5 casos por 100 años pacientes de continuación) y 11 pacientes que reciben tofacitinib en una dosis de 5 o 10 mg. dos veces al día (mortalidad 1.7 casos por 100 años pacientes de continuación). La diferencia (correspondiente al intervalo de confianza del 95%) entre el grupo combinado de pacientes que reciben 5 y 10 mg. de tofacitinib 2 veces por día y el grupo del placebo era 1.1 (-0.4, 2.5) casos por 100 años pacientes.

En pacientes que habían sido vigilados durante 12 meses, las infecciones severas fueron notadas en 34 pacientes (mortalidad 2.7 casos por 100 años pacientes de la continuación) recibiendo tofacitinib 5 mg. dos veces al día y en 33 pacientes (mortalidad 2.7 casos Durante 100 años pacientes de la observación) quien recibió 10 mg. de tofacitinib dos veces al día. La diferencia (correspondiente al intervalo de confianza del 95%) entre los grupos de pacientes que reciben 10 mg. de tofacitinib 2 veces por día y 5 mg. tofacitinib 2 veces por día era-0.1 (-1.3, 1.2) casos por 100 años pacientes.

Las más comunes de las infecciones graves eran pulmonía, celulitis, ripias e infección del tracto urinario (ver "Precauciones").

Tuberculosis. En siete pruebas controladas, durante los 3 primeros meses del uso, ningunos casos de la tuberculosis fueron vistos en pacientes que toman el placebo y 5 o 10 mg. de tofacitinib dos veces al día. En pacientes que toman tofacitinib durante 12 meses, no había casos de la tuberculosis en el grupo que recibe 5 mg. dos veces al día, y 6 casos fueron notados en pacientes que reciben 10 mg. dos veces al día (mortalidad 0.5 casos por 100 años pacientes de la continuación) desarrollo de la tuberculosis. La diferencia (correspondiente al intervalo de confianza del 95%) entre grupos de pacientes que reciben 10 mg. de tofacitinib 2 veces por día y 5 mg. tofacitinib dos veces al día era 0.5 (0.1; 0.9) por 100 años pacientes.

También hay los casos del desarrollo de la tuberculosis diseminada. La exposición de la medicación de tofacitinib antes del diagnóstico de "tuberculosis" era 10 meses (fluctuación a partir de 152 a 960 días) (ver "Precauciones").

Infecciones oportunistas (excluyendo tuberculosis). Las infecciones oportunistas no fueron observadas en pacientes que recibieron el placebo y 5 o 10 mg. de tofacitinib dos veces al día durante los 3 primeros meses de pruebas. En pacientes que toman tofacitinib durante 12 meses, las infecciones oportunistas fueron registradas en 4 pacientes que recibieron 5 mg. dos veces al día (mortalidad 0.3 casos por 100 años pacientes de la continuación) y 4 pacientes que recibieron 10 mg. dos veces al día Día (mortalidad 0.3 casos por 100 años pacientes de la continuación). La diferencia (correspondiente al intervalo de confianza del 95%) entre grupos de pacientes que reciben 10 mg. de tofacitinib 2 veces por día y 5 mg. tofacitinib 2 veces por día era 0 (-0.5, 0.5) casos por 100 años pacientes.

La medicación de la exposición tofacitinib antes del diagnóstico de "la infección oportunista" era 8 meses (fluctuación a partir de 41 a 698 días).

Influencia en el desarrollo de enfermedades malévolas. Las enfermedades malévolas (a excepción del cáncer de piel del no melanoma) en estudios controlados no fueron observadas durante los 3 primeros meses de pacientes tratados por el placebo y fueron registradas en 2 pacientes (mortalidad 0.3 casos por 100 años pacientes de la continuación) Tofacitinib como en una dosis de 5 mg. 2 veces por día, y en una dosis de 10 mg. 2 veces por día. La diferencia (correspondiente al intervalo de confianza del 95%) entre el grupo combinado de pacientes que reciben 5 y 10 mg. de tofacitinib 2 veces por día y el grupo del placebo era 0.3 (-0.1, 0.7) casos por 100 años pacientes.

Durante el período de observación de 12 meses, las enfermedades malévolas (a excepción del cáncer de piel que no tuvo que ver con el melanoma) fueron registradas en 5 pacientes que toman tofacitinib 5 mg. dos veces al día (mortalidad 0.4 casos por 100 años pacientes de la continuación) y 7 Pacientes que recibieron 10 mg. dos veces al día (mortalidad 0.6 casos por 100 años pacientes de la continuación). La diferencia (correspondiente al intervalo de confianza del 95%) entre grupos de pacientes que reciben 10 mg. de tofacitinib 2 veces por día y 5 mg. tofacitinib dos veces al día era 0.2 (-0.4, 0.7) casos por 100 años pacientes. Uno de los casos de malignidad era el desarrollo del linfoma, que ocurrió tomando tofacitinib en una dosis de 10 mg. 2 veces por día durante los 12 primeros meses.

Las manifestaciones más frecuentes de malignidad, observada en t.ch. Con uso a largo plazo, pulmón incluido y cáncer de mama, estómago, colorectal y carcinoma de la célula renal, cáncer de próstata, linfoma y melanoma malévolo (ver "Precauciones").

Desviaciones de indicadores de laboratorio

Lymphopenia. En los ensayos clínicos controlados, los casos confirmados de una disminución en el número absoluto de lymphocytes <500 células / mm3 fueron observadas en total en el 0.04% de pacientes que reciben tofacitinib en una dosis de 5 o 10 mg. dos veces al día en los 3 primeros meses del tratamiento. Estos casos tuvieron que ver con un aumento del frecuencia de infecciones tratadas y severas (ver "Precauciones").

Neutropenia. En los ensayos clínicos controlados, los casos confirmados de la disminución de cuenta de neutrophil absoluta absoluta de <1000 células / mm3 fueron observadas en el 0.07% de pacientes que reciben tofacitinib en una dosis de 5 o 10 mg. dos veces al día en los 3 primeros meses del tratamiento. No había casos confirmados de una disminución en el número absoluto de neutrophils <500 células / mm3 en ninguno de los grupos que reciben el tratamiento. No hay relación exacta entre neutropenia y el frecuencia de infecciones severas. En la población de evaluación de seguridad a largo plazo, la naturaleza y la frecuencia de casos confirmados de la reducción neutrophil absoluta absoluta eran consecuentes con datos obtenidos durante ensayos clínicos controlados (ver "Precauciones").

Nivel aumentado de enzimas hepatic. En pacientes tratados con tofacitinib, se observó que los casos de la elevación confirmada del nivel de enzimas hepatic eran más altos que de 3 pliegues en comparación con la hipertensión vaginal (> 3 x VGN). En tales pacientes, una modificación del régimen de tratamiento, como una reducción de la dosis de HDL co-administrado, una ruptura en el uso de tofacitinib o una disminución en su dosis, llevó a una disminución o la normalización del nivel de enzimas hepatic.

En estudios controlados usando la monoterapia con tofacitinib en los 3 primeros meses, no había diferencia en el frecuencia de ALT elevado o AST entre los grupos del placebo y los que reciben 5 o 10 mg. dos veces al día. En estudios con el uso combinado de DMARD en los 3 primeros meses, el nivel ALT era> 3 × VGN observado en 1; 1.3 y el 1.2% de pacientes que reciben placebo, 5 o 10 mg. de tofacitinib, respectivamente, y un aumento del nivel de AST encima> 3 x VGN - en 0.6; 0.5 y el 0.4% de pacientes en los mismos grupos.

Un caso del daño al hígado tofacitinib-inducido fue observado en un paciente que recibió 10 mg. de tofacitinib dos veces al día durante aproximadamente 2.5 meses. Este paciente desarrolló un aumento sintomático del nivel de AST y ALT más alto que 3 x VGN y nivel bilirubin más alto que 2 x HNG, que requirió la biopsia del hígado y la hospitalización.

Aumento de niveles del lípido. En ensayos clínicos controlados, un aumento relacionado con la dosis de niveles del lípido (colesterol total, colesterol de LDL, colesterol de HDL, triglycerides) fue observado en el primer mes del tratamiento y permaneció estable a partir de entonces. Los cambios del contenido del lípido durante los 3 primeros meses del tratamiento en estos estudios son resumidos abajo:

- el nivel medio de colesterol LDL aumentado en 15 y el 19%, respectivamente, en pacientes que toman 5 y 10 mg. de tofacitinib 2 veces por día;

- el nivel medio de colesterol HDL aumentado en 10 y el 12%, respectivamente, en pacientes que toman 5 y 10 mg. de tofacitinib 2 veces por día;

- LDL medio / proporción de HDL no cambió considerablemente de pacientes tratados con tofacitinib.

El nivel de colesterol LDL y apolipoprotein B fue reducido al nivel observado antes del principio de tratamiento, en respuesta a la declaración de la terapia.

A largo plazo población de la evaluación de seguridad, el aumento de niveles del lípido permaneció al nivel observado en ensayos clínicos controlados.

Suero aumentado creatinine. En ensayos clínicos controlados, había un aumento relacionado con la dosis del suero creatinine con tofacitinib. En el período complementario de 12 meses, el aumento medio del suero creatinine era <0.1 mg. / dL, mientras con el uso a largo plazo de tofacitinib, hasta el 2% de pacientes discontinuó el tratamiento debido a un aumento de niveles creatinine de más del 50% de la línea de fondo. El significado clínico de este fenómeno es desconocido.

Otras reacciones adversas.

Las reacciones adversas que ocurrieron en el 2% de pacientes que tomaron 5 mg. (n = 1336) o 10 mg. (n = 1349) de tofacitinib dos veces al día en la monoterapia o en la combinación con DMARD en los 3 primeros meses de la terapia y ocurrieron en una frecuencia encima del 1%, Que en el grupo del placebo (n = 809), incluido (datos en el porcentaje, la primera cifra - pacientes que toman 5 mg. tofacitinib dos veces al día, el segundo - 10 mg. tofacitinib 2 veces por día y el tercer - placebo): diarrea - el 4%; el 2.9% y el 2.3%; Nasopharyngitis - el 3.8%; el 2.8% y el 2.8%; infección de vías respiratorias superior - el 4.5%; el 3.8% y el 3.3%; Dolor de cabeza - el 4,3%; el 3.4% y el 2.1%; Hipertensión - el 1.6%; el 2.3% y el 1.1%.

Dan otras reacciones adversas que han ocurrido durante juicios controlados y abiertos prolongados abajo.

De parte de la sangre y sistema linfático: anemia.

Del lado de metabolismo y trastornos alimentarios: deshidratación.

Perturbaciones mentales: insomnio.

Del lado del sistema nervioso: paresthesia.

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinal: falta de aliento, tos, congestión de los senos paranasales.

De la extensión gastrointestinal: dolor abdominal, dispepsia, vómitos, gastritis, náusea.

Del sistema hepatobiliary: hepatosteatosis.

De la piel y tejido subcutáneo: erupción, erythema, picando.

Del sistema musculoskeletal y tejidos conjuntivos: dolor de musculoskeletal, arthralgia, tendonitis, hinchazón de las uniones.

Neoplasmas benignos, malévolos y no especificados (incluso quistes y pólipos): cáncer de piel, no relacionado con melanoma.

Desórdenes generales y reacciones en el área de dirección: fiebre, fatiga, edema periférico.

Interacción

Las interacciones que afectan el uso de tofacitinib

Ya que el tofacitinib es metabolizado por CYP3A4 isoenzyme, es muy probable que están implicadas las interacciones con medicinas que inhiben o inducen este isoenzyme. Cuando usado simultáneamente con inhibidores potentes de isoenzyme CYP3A4 (eg ketoconazole), y también cuando usado con uno o varios inhibidores moderados de isoenzyme CYP3A4 e inhibidores potentes de isoenzyme CYP2C19 (eg, fluconazole), la exposición a aumentos de tofacitinib. El uso simultáneo de ketoconazole (un inhibidor potente de isoenzyme CYP3A4) y una dosis sola de tofacitinib aumenta AUC y Cmax de tofacitinib en 103 y el 16%, respectivamente. La aplicación simultánea de fluconazole (un inhibidor moderado de isoenzyme CYP3A4, así como un inhibidor potente de isoenzyme CYP2C19) aumenta AUC y Cmax de tofacitinib en 79 y el 27%, respectivamente.

Con el uso simultáneo de CYP3A4 isoenzyme (eg rifampicin) con inducers potente, la exposición a disminuciones de tofacitinib. El uso simultáneo de rifampicin (un inductor potente de isoenzyme CYP3A4) reduce AUC y Cmax de tofacitinib en el 84% y el 74%, respectivamente.

La probabilidad de inhibidores de isoenzyme CYP2C19 o P-glycoprotein en el pharmacokinetics de tofacitinib es pequeña.

El uso simultáneo de tacrolimus (un inhibidor débil de isoenzyme CYP3A4) aumenta el AUC de tofacitinib en el 21% y reduce Cmax en el 9%. El uso simultáneo de cyclosporine (un inhibidor moderado de isoenzyme CYP3A4) aumenta el AUC de tofacitinib en el 73% y reduce Cmax en el 17%. Aplicación múltiple simultánea de tofacitinib e immunosuppressants potente en pacientes con la artritis reumatoide no ha sido estudiada.

El uso concurrente con methotrexate (15-25 mg. methotrexate una vez por semana) no afecta el pharmacokinetics de tofacitinib.

Las interacciones en las cuales tofacitinib afecta el pharmacokinetics de otras medicinas

En vitro los estudios han mostrado que tofacitinib en concentraciones que son hasta más de 150 veces más altas que Cmax, establecido con las dosis terapéuticas recomendadas, no inhibe considerablemente o induce la actividad de las medicinas principales metabolizadas por CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4. Estos resultados fueron confirmados por en estudios vitro de la interacción farmacológica, que no mostró ningunos cambios del pharmacokinetics de midazolam, substrate muy selectivo de CYP3A4 isoenzyme, cuando usado simultáneamente con tofacitinib. En datos vitro han mostrado que la capacidad de tofacitinib en concentraciones terapéuticas para inhibir a transportistas como el P-glycoprotein, anionic orgánico o transportistas cationic, es muy baja.

El uso simultáneo con tofacitinib no afectó el pharmacokinetics de anticonceptivos orales, levonorgestrel y ethinyl estradiol en mujeres sanas. El uso simultáneo de tofacitinib con methotrexate en una dosis de 15-25 mg. una vez por semana redujo el AUC y los valores de Cmax del methotrexate en 10 y el 13%, respectivamente. Estos cambios del pharmacokinetics de methotrexate no requirieron el ajuste de la dosis o la selección de dosis individuales de methotrexate.

En pacientes con la artritis reumatoide, la autorización de tofacitinib no cambió con el tiempo. Esto indica que tofacitinib no afecta la actividad de CYP isoenzymes en pacientes con la artritis reumatoide. Así, es improbable que la aplicación simultánea de substrates de CYP isoenzymes con tofacitinib lleva a un aumento clínicamente significativo de su metabolismo en pacientes con la artritis reumatoide. La recepción del fenómeno concomitante de tofacitinib no afectó el pharmacokinetics de metformin, indicando que tofacitinib no afecta al transportista de cations orgánico (OCT2) en voluntarios sanos.

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Inhibidores fuertes de CYP3A4

La exposición tofacitinib aumenta con su uso combinado con inhibidores fuertes de CYP3A4 (eg ketonazole).

Inhibidores moderados de CYP3A4 e inhibidores fuertes de CYP2C19

La exposición tofacitinib aumenta con su uso del fenómeno concomitante con medicinas que son tanto inhibidores moderados de CYP3A4 como inhibidores fuertes de CYP2C19 (eg, fluconazole).

Inductores fuertes CYP3A4

La exposición tofacitinib disminuye cuando es usada juntos con inducers CYP3A4 fuerte (eg rifampicin).

Medicinas inmunosupresivas

Hay un riesgo de aditivo immunodepression en el uso combinado de tofacitinib e immunosuppressants fuerte (eg azathioprine, tacrolimus, cyclosporine). El uso combinado de dosis múltiples de tofacitinib e immunosuppressants fuerte en pacientes con la artritis reumatoide no ha sido estudiado. No se recomienda usar tofacitinib en la combinación con BVP biológico o immunosuppressants fuerte, como el azathioprine y cyclosporine.

Sobredosis

La experiencia de una sobredosis con el uso de tofacitinib es ausente.

El tratamiento es sintomático y soportante. En caso de una sobredosis, se recomienda que el paciente sea supervisado para signos y síntomas de reacciones no deseadas. Si las reacciones no deseadas desarrollan, asignan la terapia debería ser prescribido. No hay antídoto específico.

Los datos del pharmacokinetics en voluntarios sanos que recibieron dosis solas hasta 100 mg. indican que aproximadamente el 95% de la dosis administrada es emitido dentro de 24 horas.

Vías de administración

Dentro.

Medidas precautorias

Infecciones graves

En pacientes con la artritis reumatoide que recibe immunomodulators, incluso agentes biológicos y tofacitinib, serio y, en algunos casos, infecciones fatales causadas por el bacteriano, mycobacterial, los patógenos oportunistas fungosos, virales u otros han sido notados. Las infecciones graves más frecuentes notadas con el uso de tofacitinib incluyen la pulmonía, la inflamación del tejido subcutáneo, el herpes zoster y la infección del tracto urinario. De las infecciones oportunistas con el uso de tofacitinib, los casos de la tuberculosis y otras infecciones mycobacterial, cryptococcosis, esophageal candidiasis, ripias con varia dermatitis, infección de CMV y poliomavirus (virus de BK) infección fueron notados. Algunos pacientes relataron enfermedades diseminadas, el más a menudo con el uso simultáneo de immunosuppressants (methotrexate o GCS), que en sí y además de la enfermedad subyacente - la artritis reumatoide - puede predisponer al desarrollo de infecciones. También es posible desarrollar otras infecciones graves que no han sido documentadas en investigaciones clínicas (eg, histoplasmosis, coccidiomycosis y listeriosis).

Tofacitinib no debería ser usado en pacientes con la infección activa, incluso la infección local. Antes tofacitinib, el riesgo / la proporción de la ventaja de pacientes con una infección crónica o recurrente debería ser tasada, después del contacto con un paciente de la tuberculosis con una historia de la infección severa u oportunista, en pacientes que han vivido o recientemente han visitado áreas endémicas para la tuberculosis o mycoses, y En pacientes con una predisposición de la infección. Los pacientes deberían ser estrechamente supervisados para signos y síntomas de la infección durante y después de la terapia con tofacitinib.

Tofacitinib debería ser temporalmente discontinuado si el paciente desarrolla una infección grave, una infección oportunista o sepsis, hasta que la condición del paciente sea establecida. Cuando una nueva infección se desarrolla con el uso de tofacitinib, el paciente es sujeto a un examen diagnóstico rápido y completo similar a un paciente que sufre de la inmunodeficiencia. La cita de la terapia antibiótica apropiada, así como observación dinámica cuidadosa, es mostrada.

Ya que los pacientes mayores por lo general tienen un frecuencia más alto de la infección, la precaución también es necesaria en tales casos.

Tuberculosis

Antes de aplicarse tofacitinib, un control debería ser realizado para signos de la infección de la tuberculosis latente o activa.

Antes de la terapia que comienza con tofacitinib en pacientes con la tuberculosis latente o activa en la historia, en ausencia de la confirmación de un curso adecuado de la terapia antituberculosa, así como en pacientes con un resultado negativo del estudio para la tuberculosis latente, pero la presencia de factores de riesgo para la infección de la tuberculosis, la terapia de la antituberculosis apropiada debería ser conducida. Cuando la decisión si conducir la terapia de la antituberculosis en cada paciente individual es recomendada consultar con un especialista TB.

Los pacientes deberían ser estrechamente supervisados para el desarrollo de signos de la tuberculosis, incluso pacientes con la tuberculosis de la latencia negativa antes de iniciar la terapia.

El frecuencia de tuberculosis en la aplicación de tofacitinib dentro del programa de desarrollo clínico mundial era el 0.1-0.2%. Los pacientes con la tuberculosis latente antes de la terapia con tofacitinib son sujetos al estándar antimycobacterial la terapia.

Reactivación de infecciones virales

La reactivación de infecciones virales es descrita en la aplicación de la terapia con BPD. Los casos de la reactivación del virus del herpes (eg herpes zoster) también son descritos en investigaciones clínicas de tofacitinib. El efecto de tofacitinib en la reactivación de la hepatitis viral crónica es desconocido. Los pacientes con un resultado de pruebas positivo para la hepatitis B y C fueron excluidos de investigaciones clínicas. Antes de que la terapia inicial con tofacitinib, que protege de la presencia de la hepatitis viral debería ser realizada.

Enfermedades malévolas y lymphoproliferative (a excepción de cáncer de piel del no melanoma (FCNM)

Hay una posibilidad que tofacitinib afecte la protección del cuerpo de neoplasmas malévolos. El efecto de terapia con tofacitinib en el desarrollo y el curso de neoplasmas malévolos es desconocido, sin embargo, en ensayos clínicos, los casos del desarrollo de tumores malévolos han sido registrados.

En pacientes tratados con tofacitinib, los casos del linfoma han sido relatados. Aunque los pacientes con la artritis reumatoide, sobre todo aquellos con una forma muy activa de la enfermedad, tengan un riesgo más alto (varias veces más alto) del linfoma que la población en general, el papel de la inhibición de JAK, si alguno, en el desarrollo del linfoma es desconocido.

PKNM. Los casos del desarrollo de FCNM en pacientes que reciben la terapia con tofacitinib han sido relatados. Se recomienda conducir el examen de piel periódico en pacientes con un peligro mayor del cáncer de piel en vías de desarrollo.

Casos de perforación del aparato digestivo

En investigaciones clínicas de pacientes con la artritis reumatoide, los casos de la perforación de la extensión gastrointestinal han sido descritos, aunque el papel de la inhibición de JAK en estos fenómenos sea desconocido. Tales casos han sido principalmente descritos como diverticulum perforación, peritonitis, absceso abdominal y apendicitis. Todos los pacientes que desarrollaron la perforación de la extensión gastrointestinal recibieron la terapia del fenómeno concomitante con NSAIDs y / o SCS. La contribución relativa de la terapia del fenómeno concomitante y el uso de tofacitinib en el desarrollo de la perforación de la extensión gastrointestinal son desconocidos.

Tofacitinib debería ser usado con la precaución en pacientes con un peligro mayor de perforación de la extensión gastrointestinal (por ejemplo, en pacientes con una historia de diverticulitis). Los pacientes con nuevos síntomas de parte de la extensión gastrointestinal son sujetos al examen inmediato del descubrimiento temprano de la perforación de la extensión gastrointestinal.

Indicadores de laboratorio

Lymphocytes: los casos de una disminución en el número de lymphocytes a <500 células / mm3 tuvieron que ver con un aumento de la frecuencia de infecciones graves que requirieron la terapia. No se recomienda comenzar la terapia con tofacitinib en pacientes con un número bajo de lymphocytes (es decir <500 células / mm3). Si el paciente ha confirmado una disminución en el número absoluto de lymphocytes a un nivel de <500 células / mm3, el tratamiento con la medicina tofacitinib no es recomendado. El número de lymphocytes debe ser supervisado en la línea de fondo y luego cada 3 meses.

Neutrophils: el tratamiento con tofacitinib fue acompañado por un aumento del frecuencia de neutropenia (<2000 células / mm3) comparado con el placebo. El tratamiento con tofacitinib de pacientes con una concentración neutrophil baja (el número absoluto de neutrophils (ACHP) <1000 células / mm3) no es recomendado. En pacientes con una disminución sostenida en AFN a 500-1000 células / mm3, una dosis de tofacitinib debería ser reducida o el tratamiento discontinuado hasta la concentración de ACH> 1000 células / mm3. En pacientes con ACHN confirmado <500 células / mm3 tratamiento no es recomendado. El nivel de neutrophils debería ser supervisado en la línea de fondo y después de 4-8 semanas de la terapia, y luego cada 3 meses.

Hemoglobina: no se recomienda comenzar la terapia con tofacitinib en pacientes con la hemoglobina baja (<9 g / dl). El tratamiento con tofacitinib debería ser discontinuado en pacientes con un nivel de la hemoglobina <8 g / dL, o con una disminución en el nivel de la hemoglobina por 2 g / dL o más en el fondo del tratamiento. La hemoglobina debería ser supervisada en la etapa inicial de terapia, después de 4-8 semanas de la terapia, y luego cada 3 meses.

Lípidos: el tratamiento con tofacitinib es acompañado por un aumento del nivel de lípidos de la sangre - colesterol total, colesterol de LDL y colesterol HDL. El efecto máximo era por lo general observado dentro de 6 semanas. La evaluación de parámetros del lípido debería ser realizada después aproximadamente 4-8 semanas después de la iniciación de la terapia. El uso de statins en pacientes con una concentración aumentada de colesterol total y colesterol LDL en el contexto de la terapia con tofacitinib permite conseguir la línea de fondo.

Vacunación

La información sobre la respuesta a vacunación o transmisión secundaria de la infección administrando vacunas vivas a pacientes que reciben tofacitinib no está disponible hasta ahora. No administre vacunas vivas al mismo tiempo como tofacitinib. Se recomienda que antes del principio de tofacitinib, todos los pacientes se sometan a la inmunización necesaria de acuerdo con recomendaciones de la vacunación corrientes.

Pacientes con función renal perjudicada

En investigaciones clínicas, el tofacitinib no fue estudiado en pacientes con la línea de fondo Cl creatinine <40 mL / minuto (utilización calculada de la fórmula de Cockcroft-Gault) (ver "Contraindicaciones").

Influencia en capacidad de conducir un coche y otros mecanismos complejos. Los estudios de los efectos de tofacitinib en la capacidad de conducir y trabajar con la maquinaria no han sido realizados.

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Infecciones severas

Hay informes del severo y, en algunos casos, infecciones fatales causadas por bacteriano, mycobacterial, patógenos oportunistas fungosos, virales u otros invasivos, en pacientes con la artritis reumatoide que recibe tofacitinib. Las más comunes de las infecciones graves eran pulmonía, celulitis, ripias e infección del tracto urinario (ver "Efectos secundarios"). De las infecciones oportunistas asociadas con el uso de tofacitinib, hubo casos de tuberculosis y otras infecciones mycobacterial, cryptococcosis, esophageal candidiasis, pneumocystosis, multidermatitis zoster, infección de CMV e infección del virus BK. En algunos pacientes, la enfermedad era más probable en el diseminado que la forma local, y a menudo con el uso del fenómeno concomitante de immunosuppressants, como el methotrexate o GCS. Otras infecciones graves que no han sido relatadas en ensayos clínicos (eg, histoplasmosis, coccidioidomycosis, y listeriosis) también pueden ocurrir.

Debería ser excluido el uso de tofacitinib en pacientes con la infección severa activa, incluso formas localizadas. El riesgo / proporción de la ventaja debería ser tasado antes de comenzar el uso de tofacitinib en pacientes en las condiciones siguientes:

- presencia de infección crónica o recurrente;

- el riesgo de contratar tuberculosis;

- una historia de infección severa u oportunista;

- vida o viajes en una región endémica para tuberculosis o mycoses;

- una predisposición de las susodichas infecciones.

Durante y después del tratamiento con tofacitinib, los pacientes deberían ser con cuidado supervisados para signos y síntomas de la infección. El tratamiento con tofacitinib debería ser discontinuado con el desarrollo de infección severa, infección oportunista o sepsis. Si una nueva infección se desarrolla durante el tratamiento con tofacitinib, un examen diagnóstico urgente y completo debería ser realizado, la terapia antimicrobiana apropiada debería ser prescribida y el paciente con cuidado supervisado.

Tuberculosis

Antes de la cita de tofacitinib, los pacientes deberían ser examinados y probados de la tuberculosis latente o activa.

La terapia de la antituberculosis debería ser prescribida antes de la cita de tofacitinib en pacientes con una forma latente o activa de la tuberculosis en la historia que no han recibido un curso adecuado apropiado del tratamiento, así como en pacientes con una reacción negativa a la tuberculosis latente, pero quienes tienen factores de riesgo para la infección de la tuberculosis. Para decidir la cita de la terapia de la antituberculosis en un paciente particular, se recomienda consultar a un especialista con la experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.

Es necesario supervisar estrechamente el aspecto de signos y síntomas de la tuberculosis en pacientes, incluso aquellos que antes del principio de tratamiento tenían pruebas negativas de la forma latente de la infección de la tuberculosis. Los pacientes con una forma latente de la tuberculosis antes de la cita de tofacitinib se deberían someter a un curso de estándar antimycobacterial terapia.

Reactivación viral

En investigaciones clínicas usando tofacitinib, los casos de la reactivación viral han sido observados, incluso la reactivación del virus del herpes (eg, herpes zoster). El efecto de tofacitinib en la reactivación de la hepatitis viral crónica es desconocido. Los pacientes con una muestra positiva para la hepatitis B o C fueron excluidos de ensayos clínicos. Antes de que la terapia inicial con tofacitinib, según pautas clínicas, que protegen de la presencia de la hepatitis viral debería ser realizada. En pacientes que reciben tofacitinib, el riesgo de desarrollo del herpes zoster es aumentado, y este riesgo parece ser más alto en pacientes que reciben tofacitinib en Japón.

Enfermedades malévolas y lymphoproliferative

El riesgo / la proporción de la ventaja de tofacitinib se debería considerar antes de iniciar la terapia en pacientes con un neoplasma malévolo conocido (a excepción del cáncer de piel con éxito tratado que no tiene que ver con el melanoma) o la terapia persistente con tofacitinib en pacientes con la malignidad avanzada. En investigaciones clínicas de tofacitinib, hubo casos del desarrollo de neoplasmas malévolos (ver "Efectos secundarios").

En siete ensayos clínicos controlados que implican a pacientes con la artritis reumatoide, 11 casos de tumores sólidos y 1 caso del linfoma fueron diagnosticados en 3328 pacientes que recibieron tofacitinib en la combinación con o sin o con o sin DMARD durante los 12 primeros meses de la observación, comparado con 0 casos de tumores sólidos y 0 Linfoma de casos en 809 pacientes que recibieron un placebo en la combinación con o sin BPD. Los casos de linfoma y tumores sólidos también han sido observados en juicios ampliados prolongados que implican a pacientes con la artritis reumatoide que recibe tofacitinib.

En las pruebas controladas de la fase 2B con dos o más dosis en pacientes con un consumo de la medicina constante después del trasplante de riñón, cada terapia de la inducción de recepción con basiliximab, dosis altas de GCS y preparaciones ácidas mycophenolic, se posttrasplanta la enfermedad lymphoproliferative asociada con el virus de Epstein-Barr fue observada. Tales casos fueron observados en 5 de 218 pacientes que reciben tofacitinib (el 2.3%), comparado con 0 de 111 pacientes que reciben cyclosporine.

En pacientes que reciben tofacitinib, los casos del cáncer de piel que no tienen que ver con el melanoma son notados. Para pacientes con un peligro mayor del cáncer de piel en vías de desarrollo, el examen periódico de la piel es recomendado.

Perforación de la extensión gastrointestinal

En investigaciones clínicas usando tofacitinib en pacientes con la artritis reumatoide, hubo casos de la perforación de la extensión gastrointestinal, pero el papel de la inhibición de JAK kinases en estos casos es desconocido.

El cuidado debería ser tenido usando tofacitinib en pacientes en el peligro mayor de la perforación gastrointestinal (eg, pacientes con una historia de diverticulitis). Los pacientes con síntomas abdominales recién identificados deberían ser urgentemente examinados de la identificación temprana de la perforación gastrointestinal (también ver "Efectos secundarios").

Desviaciones de indicadores de laboratorio

Lymphopenia. El tratamiento con tofacitinib tuvo que ver con lymphocytosis, que comienza en el primer mes del uso, y fue acompañado por una disminución consecuente en el número absoluto de lymphocytes debajo de la norma en aproximadamente el 10% 12 meses después de la terapia. El número de lymphocytes menos de 500 células / mm3 tuvo que ver con un frecuencia más alto de infecciones tratadas y severas.

Debería ser excluido el uso de tofacitinib en pacientes con un número bajo de lymphocytes (es decir <500 células / mm3). No es recomendado tratamiento con tofacitinib en pacientes con un número absoluto confirmado de lymphocytes <500 células / mm3.

El control del número de lymphocytes debería ser realizado a principios del tratamiento y cada 3 meses de la terapia.

Neutropenia. El tratamiento con tofacitinib tuvo que ver con un aumento en el número de casos del desarrollo de neutropenia (<2000 células / mm3) comparado con el placebo.

Debería ser excluido el uso de tofacitinib en pacientes con un número bajo de neutrophils (es decir, con un número absoluto de neutrophils <1000 células / mm3). Los pacientes que desarrollaron neutropenia persistente con un número neutrophil absoluto de 500-1000 células / mm3 deberían discontinuar el uso de tofacitinib hasta que el número absoluto de neutrophils sea devuelto a> 1,000 células / mm3. No es recomendado el tratamiento con tofacitinib en pacientes con una cuenta neutrophil absoluta de <500 células / mm3.

El control del número de neutrophils debería ser realizado a principios del tratamiento, después de 4-8 semanas y cada 3 meses desde el principio de la terapia.

Anemia. Tofacitinib debería ser evitado en pacientes con niveles de la hemoglobina bajos (es decir <9 g / dl). El tratamiento con tofacitinib debería ser parado en pacientes cuyos niveles de la hemoglobina se cayeron a <8 g / dL o se cayeron en más de 2 g / dL durante el tratamiento.

Es necesario determinar el nivel de hemoglobina antes del tratamiento, 4-8 semanas después del principio del tratamiento y cada 3 meses en el futuro.

Nivel aumentado de enzimas hepatic

El tratamiento con tofacitinib tuvo que ver con un aumento del frecuencia de niveles de la enzima hepatic elevados comparado con el placebo. La mayor parte de estas anormalidades se levantaron en estudios usando la terapia de fondo para BPH (principalmente methotrexate).

Para identificar el daño de la medicina potencial al hígado, la escucha regular de parámetros del hígado y el estudio urgente de casos de la elevación de niveles de la enzima hepatic son recomendados. Si se supone que el daño al hígado ha ocurrido a consecuencia del uso de medicinas, la cita de tofacitinib debería ser suspendida hasta la eliminación de este diagnóstico.

Aumento de niveles del lípido

El tratamiento con tofacitinib tuvo que ver con un aumento de parámetros del lípido, como colesterol total, colesterol de LDL y colesterol HDL. Los efectos máximos eran por lo general observados dentro de 6 semanas. El efecto de parámetros del lípido crecientes en morbosidad cardiovascular y mortalidad no es establecido.

La evaluación de parámetros del lípido debería ser realizada aproximadamente 4-8 semanas después de la iniciación de la terapia con tofacitinib.

Para controlar hyperlipidemia, el paciente debería ser conducido según pautas clínicas (eg Programa de educación Nacional para el Colesterol, NCEP).

Vacunación

No hay datos de la respuesta a vacunación o transmisión secundaria de la infección al usar vacunas vivas en pacientes que reciben tofacitinib. El uso simultáneo de vacunas vivas y tofacitinib debería ser evitado. Antes de la iniciación de la terapia con tofacitinib, las vacunaciones necesarias deberían ser realizadas de acuerdo con las instrucciones de la inmunización corrientes.

Instrucciones especiales

Ya que las tabletas revestidas de la película contienen la lactosa, son contraindicados en individuos con deficiencia lactase, intolerancia de lactosa, glucosa-galactose malabsorption.