Instrucción de usar: bromuro de Umeclidinium (Umeclidinii bromidum)

nombre químico

Diphenyl-[1-(2-phenyl-methoxyethyl) - 1-azabicyclo [2.2.2] octan-4-yl] bromuro del metanol

Grupo farmacológico

m Cholinolytics

La clasificación (ICD-10) nosological

J44 Otra enfermedad pulmonar obstruccionista crónica

Bronquitis alérgica, asma de la Bronquitis, bronquitis Asmática, bronquitis del resuello, la Bronquitis es una, enfermedad de bronquios obstruccionista, la Brevedad de esputo en enfermedades respiratorias agudas y crónicas, Tos en enfermedades inflamatorias del pulmón y bronquio, obstrucción del corriente de aire Reversible, enfermedad de la vía aérea obstruccionista Reversible, enfermedad de la bronquitis Obstruccionista, enfermedad del pulmón Obstruccionista, bronquitis Obstruccionista, bronquitis Espástica, enfermedad del pulmón Crónica, enfermedades del pulmón no específicas Crónicas, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, bronquitis obstruccionista Crónica, enfermedad de la vía aérea obstruccionista Crónica, enfermedad pulmonar obstruccionista Crónica, patología del pulmón Restrictiva

Cifre CAS 869113-09-7

Características

Bronchodilator, m de acción lenta anticholinergic.

El bromuro de Umeclidinium es un polvo blanco, ligeramente soluble en el agua. Peso molecular 508.5.

Farmacología

Acción farmacológica - bronchodilating, m holinoliticheskoe, m holinoliticheskoe.

Pharmacodynamics

Mecanismo de acción. Umeclidinium es un antagonista de receptores muscarinic de acción lenta (también llamó anticholinergics). Es un derivado quinuclidine, que es un antagonista de receptores muscarinic, que interpreta en muscarinic cholinergic receptores de varios subtipos. Umeklidinium tiene un efecto bronchodilator, con espíritu competidor inhibiendo la encuadernación de acetylcholine a muscarinic acetylcholine los receptores de los músculos lisos de las vías respiratorias. En preinvestigaciones clínicas de en modelos vitro, este compuesto demuestra una reversibilidad lenta de la acción en el subtipo m3 de receptores muscarinic humano, y en modelos vivo, la duración de exposición a medicinas después de que la dirección directamente a los pulmones se demostró.

Efectos de Pharmacodynamic. En un ensayo clínico de 24 semanas, controlado por el placebo de muclucidinia de 55 μg / dosis, un aumento del volumen expiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) después de que la primera dosis durante el día 1 se observó, con un aumento de 0.07 L después de 15 minutos comparado con el Placebo (p <0.001). La diferencia entre la línea de fondo y FEV1 máximo, determinado dentro de las 6 primeras horas después del uso de medicinas durante el día 1, era 0.23 litros usando 55 μg / dosis de meuklikidinia comparado con 0.11 litros usando el placebo. La diferencia entre la línea de fondo y FEV1 máximo, determinado dentro de las 6 primeras horas después del consumo de drogas en 24 semanas, era 0.23 litros usando 55 μg / dosis meuklikidiniya comparado con 0.1 litros usando el placebo.

El efecto de muclucidinium en una dosis de 500 mg. en la duración del intervalo QT se evaluó en un placebo - y el estudio moxifloxacin-controlado del intervalo QT en 103 voluntarios sanos. Después de aplicación múltiple de meuklikidiniya en una dosis de 500 mg. una vez al día durante 10 días, no había efecto clínicamente significativo en la duración del intervalo QT (corregido según el método de Frederik).

Pharmacokinetics

Succión. En voluntarios sanos, después de la inhalación de muclacidinia, el máximo C medio se alcanzó después de 5-15 minutos. bioavailability absoluto de muclipidinia con la administración inhalational hizo un promedio del 13% de la dosis, teniendo la absorción muy leve en cuenta de la sustancia en la cavidad bucal. Después de inhalaciones repetidas de meuklikidiniya en 7-10 días, un estado de equilibrio se consiguió con una 1.5-2 acumulación del pliegue. Después de la inhalación de muclipidinia, su exposición sistémica era proporcional a la dosis.

Los pharmacokinetics de muclipidinia son lineales en la naturaleza.

Succión. Los niveles plasma de meuklikidiniya pueden no predecir un efecto terapéutico. Después de que la aplicación de la inhalación de meuklikidiniya en voluntarios sanos, C máximo se consiguió dentro de 5-15 minutos. Después de la inhalación, el muclucidinium se absorbe principalmente de los pulmones con una contribución mínima de la absorción en la cavidad bucal. Después de inhalaciones repetidas de meuklucidinium, el estado de equilibrio se alcanza dentro de 14 días con una acumulación de 1.8 veces.

Distribución. Después de la inyección intravenosa de voluntarios sanos, Vd medio era 86 litros. La encuadernación a proteínas plasma humanas en vitro hizo un promedio del 89%.

Metabolismo. En vitro los estudios han mostrado que muclucidinium se metaboliza principalmente bajo la acción de CYP2D6 isoenzyme del sistema cytochrome P450 y es un transportista del transportista P-glycoprotein (P-gp). El camino principal del metabolismo de meuklikidiniya es la oxidación (hydroxylation, O-dealkylation) seguido de la conjugación (glucuronation, etc.), llevando a la formación de varios metabolites que tienen la actividad farmacológica considerablemente inferior o la actividad farmacológica no identificada. La exposición sistémica de metabolites es baja.

Interacción farmacológica. Umeklidinium es un substrate del transportista P-gp e isoenzyme CYP2D6. En voluntarios sanos, el efecto del P-gp-inhibitor verapamil (240 mg. una vez diariamente) en el pharmacokinetics de idenklinidium en el estado de equilibrio se determinó. El efecto de verapamil en Cmax no se observó. Había un aumento aproximadamente de 1.4 pliegues de AUC medio de muclidinia. El efecto del metabolismo genotypically lento de CYP2D6 isoenzyme en el pharmacokinetics de muclacodynia en el estado de equilibrio se evaluó en voluntarios sanos (el metabolismo normal de isoenzyme CYP2D6 y metabolismo lento de isoenzyme CYP2D6). Una diferencia clínicamente significativa en la exposición sistémica de meuklikidinia (500 μg) después repetido inhalación diaria de dosis en individuos con el metabolismo normal y lento de CYP2D6 isoenzyme no se observó.

Umeklidinium e isoenzyme CYP2D6 cytochrome P450. El metabolismo de en - vitro fertilización es mediado principalmente por CYP2D6 isoenzyme. Sin embargo, no había diferencia clínicamente significativa en la exposición sistémica de meuklikidinia (500 μg) (8 veces la dosis de 62.5 μg aprobados en los Estados Unidos) después repetido inhalaciones diarias en individuos con el metabolismo normal para CYP2D6 (ultrarápido, rápido y metabolizers retrasado) y reduzca la marcha de metabolizers para CYP2D6.

Excreción. La autorización plasma de muclipidinia después iv inyección era 151 l / h. 192 horas después de la inyección intravenosa, aproximadamente el 58% de la dosis de una sustancia marcada por un isótopo radiactivo (o el 73% de la sustancia radiactiva aislada) fue emitido por el intestino. El 22% de la dosis de una sustancia marcada por un isótopo radiactivo (el 27% de la sustancia radiactiva soltada) fue emitido por los riñones, después de 168 horas. La excreción del intestino ligado a la medicina después iv introducción indica la excreción de ello con la bilis. 168 horas después de la inyección oral de la medicina en hombres sanos, el bulto de la sustancia radiactiva fue emitido principalmente por el intestino (el 92% de la dosis tomada por una sustancia marcada por un radioisótopo o el 99% de la sustancia radiactiva aislada). Con la administración oral de riñones, menos del 1% de la dosis de la sustancia (el 1% de la sustancia radiactiva soltada) se emite, indicando muy poca absorción en esta vía de administración. Después de inhalaciones repetidas de meuklikidinia durante 10 días, T1 / 2 del plasma hizo un promedio de 19 horas, mientras del 3 a 4% de la sustancia sin alterar fue emitido por los riñones en un estado de equilibrio.

Excreción. Después iv introducción de radiolabeled muclidinium, el equilibrio de masas mostró que el 58% de la radiactividad se determina en las heces y el 22% en la orina. La excreción del intestino asociado con la inoculación de la radiactividad después de la inyección intravenosa indica su excreción con la bilis. Después de la ingestión oral por hombres sanos, la mayor parte de la radiactividad se descubrió en heces (el 92% de la dosis total) y menos del 1% de la dosis total en la orina, que implica una absorción oral leve. T1 eficaz / 2 después de la aplicación una vez al día es 11 horas.

Grupos pacientes especiales

Edad mayor. La población pharmacokinetic análisis mostró las semejanzas del pharmacokinetics de muclidinia, definido en pacientes con COPD en la categoría de edad de 65 años y más viejo y en la categoría de edad hasta 65 años.

Función renal perjudicada. En el estudio de pacientes con la función renal perjudicada del grado severo (Cl creatinine <30 ml / minuto), ningunos datos que indican un aumento de la exposición del sistema de muclocidinia (Cmax y AUC) se obtuvieron. No hay signos de un cambio de la encuadernación a proteínas en pacientes con la función renal perjudicada de un grado serio comparado con voluntarios sanos.

Violación de la función del hígado. En un estudio de pacientes con un nivel moderado del desorden de función del hígado (La clase B del Niño-Pugh), ningunos datos se obtuvieron indicando un aumento de la exposición sistémica de meuklikidinia (Cmax y AUC). No hay signos de un cambio de la encuadernación de la proteína en pacientes con el daño de función del hígado moderado comparado con voluntarios sanos. Los estudios de muclipidinia en pacientes con la función de hepatic perjudicada no se realizaron.

Otros grupos de pacientes. Los datos del análisis demográfico de pharmacokinetics mostraron que la corrección de la dosis de meuklepidinia según edad, raza y sexo, el uso de GCS inhalado o peso corporal no se requiere. En el estudio de pacientes con una actividad metabólica débil de CYP2D6 isoenzyme, ningunos datos se obtuvieron indicando el efecto clínicamente significativo del polimorfismo genético de CYP2D6 isoenzyme en la exposición sistémica de meuklikidinia.

Grupos especiales de la población. La población pharmacokinetic análisis no reveló un efecto clínicamente significativo de la edad (a partir de 40 a 93 años), género (el 69% de hombres), uso del GCS (el 48%), peso corporal (34 a 161 kilogramos) en la exposición sistémica de meuklikidinia. Además, no había pruebas de un efecto clínicamente significativo de la raza.

Indicaciones

Terapia bronchodilator soportante apuntada a alivio de los síntomas de enfermedad pulmonar obstruccionista crónica.

Contraindicaciones

La hipersensibilidad, reacciones alérgicas severas chupar la proteína (ver «Precauciones»), la edad a 18 años.

Restricciones del uso

Las reacciones cardiovasculares, como arrhythmias cardíaco (eg, atrial fibrillation y tachycardia), se puede observar después de la aplicación de antagonistas del receptor muscarinic, incl. Meuklikidiniya. Por lo tanto, se debería usar con la precaución en pacientes con el daño severo del CAS, sobre todo con arrhythmias cardíaco.

Teniendo la actividad antimuscarinic en cuenta de ukonuclidinia, se debería con cautela prescribir a pacientes con glaucoma oclusivo o retención urinaria (ver «Precauciones»).

embarazo y lactancia

Fertilidad. Los datos del efecto de meuklikidiniya en la fertilidad humana son ausentes. En preinvestigaciones clínicas, el efecto de muclipidinia en la fertilidad no se descubrió.

Embarazo. Los datos del uso de muclipidinia en mujeres embarazadas se limitan. En preinvestigaciones clínicas, ningunos efectos adversos directos o indirectos relacionados con la toxicidad reproductiva se han identificado.

El uso de muclipidinia en mujeres embarazadas sólo es permisible si la ventaja potencial para la madre excede el riesgo posible para el feto.

Período de amamantamiento. Los datos del aislamiento de muclipidinia en la leche materna son ausentes. El riesgo para niños que se amamantan no se puede excluir.

La decisión de abolir o parar el amamantamiento se debería tomar según la proporción de las ventajas de terapia a madre y amamantamiento para el bebé.

La categoría de acción para el feto por FDA es C.

No se han conducido los estudios adecuados y estrictamente controlados del uso de muclacodynia en mujeres embarazadas. Uso en el embarazo sólo es posible si el efecto esperado de la terapia excede el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si meclucidinium se emite en la leche de mujeres. Considerando que muchas medicinas entran en la leche, el cuidado se debería tener usando meuklikidiniya en mujeres lactating. Ya que no hay pruebas de ensayos clínicos controlados en el uso de muclucidinia en mujeres lactating, una decisión se debería tomar para parar el amamantamiento o rechazar el tratamiento con muclipidinia, teniendo la importancia en cuenta de medicinas para la madre.

La introducción de muclipidinia a ratas durante la lactancia en dosis aproximadamente 25 veces más que el de MPD llevó a un nivel cuantitativamente decidido de muclacodynia en 2 jóvenes, que pueden indicar la penetración en la leche.

Efectos secundarios

El perfil de seguridad de Muclucidinia está basado en datos de estudios que implican a aproximadamente 1700 pacientes con COPD que recibieron dosis de 55 mcg o más para el periodo de hasta un año. De éstos, aproximadamente 600 pacientes recibieron la dosis recomendada de 55 μg una vez al día.

Las reacciones adversas identificadas en los cuatro estudios de eficacia y el estudio de seguridad a largo plazo (implicando a aproximadamente 1,400 pacientes que reciben muclucidinium) se presentan abajo.

Las reacciones indeseables se ponen en una lista de acuerdo con el daño a órganos y sistemas del órgano y frecuencia del acontecimiento. La frecuencia del acontecimiento se define así: muy a menudo (≥1 / 10); A menudo (≥1 / 100 y <1/10); Con poca frecuencia (≥1 / 1000 y <1/100); Raramente (≥1 / 10000 y <1/1000); Muy raramente (<1/10000, incluso casos individuales).

Frecuencia de acontecimiento de reacciones indeseables

Enfermedades infecciosas y parásitas: a menudo - infecciones del tracto urinario, sinusitis, nasopharyngitis, infecciones de vías respiratorias superiores.

Del sistema nervioso: a menudo - un dolor de cabeza.

Del corazón: a menudo - tachycardia; Con poca frecuencia - atrial fibrillation, supraventricular tachycardia.

Del sistema respiratorio, pecho y mediastinum: a menudo - tos.

Del aparato digestivo: infrecuente - estreñimiento, sequedad de boca.

De la piel y tejidos subcutáneos: infrecuente - erupción.

Experiencia en ensayos clínicos

Como los ensayos clínicos se conducen en condiciones diferentes, el frecuencia de reacciones adversas observadas en una investigación clínica de medicinas no puede ser directamente comparado con el frecuencia de efectos secundarios en otros ensayos clínicos y puede no reflejar la frecuencia de estos efectos en la práctica clínica.

En 8 ensayos clínicos, un total de 1,663 pacientes con COPD (edad media 62.7 años, el 89% de la raza de Caucasoid, el 65% de hombres) recibió al menos 1 dosis de la inhalación suavemente 62.5 o 125 μg. En 4 ensayos clínicos aleatorios, dos veces ciegos, controlados por el placebo o controlados del modo activo de la eficacia, 1185 personas recibieron muclidinium durante hasta 24 semanas, 487 de los que recibieron una dosis recomendada de 62.5 μg en los Estados Unidos. En un estudio de seguridad de 12 meses, aleatorizado, dos veces ciego, controlado por el placebo, a largo plazo, 227 personas recibieron muclucidinium en una dosis de 125 μg durante 52 semanas.

Lo siguiente es dos juicios de eficacia controlados por el placebo (un de 12 semanas y un juicio de 24 semanas) en pacientes con COPD. Los efectos secundarios se relataron en pacientes que usaron meuklikidiniy (n = 487) o placebo (n = 348), notado en más del 1% de pacientes y exceder la frecuencia del placebo. Al lado del nombre, el frecuencia de este efecto secundario se indica, en paréntesis - datos similares en el grupo del placebo.

Enfermedades infecciosas y parásitas: nasopharyngitis - el 8% (el 7%), infección de vías respiratorias superior - el 5% (el 4%), faringitis - el 1% (<el 1%), infección de vías respiratorias superior el 1% (<el 1%).

Precauciones

Umeklidinium se quiere para el uso como una terapia de mantenimiento para COPD. No use esta medicina para parar síntomas agudos, es decir Como una ayuda de emergencia para un episodio agudo de bronchospasm. Para parar síntomas agudos, use una interpretación corta bronchodilator. Un aumento de la frecuencia de usar la interpretación corta bronchodilators para aliviar síntomas indica un empeoramiento de control de la enfermedad, en cuyo caso el paciente necesita la consulta de un doctor.

Como con otros tipos de la terapia de la inhalación, el uso de muclucidinia puede causar bronchospasm paradójico, que puede ser amenazas de la vida. Con el desarrollo de bronchospasm paradójico es necesario parar el uso de meuklikidiniya, y si es necesario, la terapia alternativa se puede prescribir.

Hipersensibilidad. Después del uso de desarrollo posible meuklikidiniya de reacciones de hipersensibilidad. Hay informes de reacciones anafilácticas en pacientes con reacciones alérgicas severas después de la inhalación de otros productos pulverizados que contienen la lactosa; Por tanto los pacientes con alergias severas a la proteína de leche no deberían usar meuklikidiniy (ver «Contraindicaciones»).

Empeoramiento del curso de glaucoma del ángulo cerrado. Umeklidinia se debería usar con la precaución en pacientes con el glaucoma del ángulo cerrado. Es necesario ser atento al aspecto de signos y síntomas del glaucoma del ángulo cerrado agudo (por ejemplo, dolor o incomodidad de los ojos, visión borrosa, halos visual o imágenes en color asociadas con el enrojecimiento de los ojos, conjunctival estasis y edema córneo). Los pacientes se deberían instruir de buscar inmediatamente la asistencia médica si alguno de estos signos o síntomas se desarrolla.

Retención urinaria (empeoramiento). Umeklidinium se debería usar con la precaución en pacientes con una tardanza de la orina. Es necesario ser atento al aspecto de signos y los síntomas de la retención urinaria (por ejemplo, dificultad micción que orina, dolorosa), sobre todo en pacientes con hyperplasia proestático u obstrucción infravesical. Los pacientes se deberían instruir de buscar inmediatamente la asistencia médica si alguno de estos signos o síntomas se desarrolla.

Umeklidinium se quiere para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con COPD. Debido a que los pacientes en la población en general de COPD son considerablemente más viejos que 40, la prescripción de medicinas para pacientes menos de 40 años de la edad requieren la confirmación spirometric del diagnóstico de COPD.

Grupos pacientes especiales

Infancia. Umeklidiniy no se presenta al tratamiento de pacientes menor de edad de 18, teniendo las indicaciones en cuenta para su cita.

Edad mayor. Los pacientes más de 65 años de la edad no necesitan el ajuste de la dosis (ver la Farmacología).

Edad mayor. Basado en los datos disponibles, ajustando la dosis de meiklucidinia en la práctica geriátrica no es necesario, pero uno no puede excluir la mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

Las pruebas clínicas de mucyclidinia incluyeron a 810 personas de edad de 65 años y más viejo, 183 de ellos eran 75 años de la edad o más viejo. No había diferencia en la seguridad y la eficacia de muclipidinia en estos pacientes comparado con pacientes más jóvenes; Otros informes clínicos también no revelaron diferencias en respuesta al tratamiento de jóvenes adultos y mayores.

Función renal perjudicada. No se requiere que los pacientes con la función renal perjudicada ajusten la dosis (ver la Farmacología).

Violación de la función del hígado. No se requiere que los pacientes con un nivel suave o moderado de la disfunción del hígado ajusten la dosis. Los estudios del uso de muclipidinia en pacientes con la disfunción del hígado severa no se realizaron (ver la Farmacología).

Influencia en capacidad de conducir vehículos, mecanismos. Los estudios del estudio de la influencia de meuklikidiniya en la capacidad de conducir vehículos y trabajo con mecanismos no se condujeron. No había reacciones indeseables asociadas con la toma idiotics, que podría afectar la capacidad de realizar tareas que requieren la toma de decisiones, habilidades de motor o cognoscitivas.